他汀类药物引起的横纹肌溶解症
作者：周晖 寇文镕
单位：100037 北京，中国医学科学院、中国协和医科大学心血管病研究所阜外心血管病医院内科
关键词：
中华内科杂志990831 3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶是胆固醇生物合成中的限速酶，它可将HMG-CoA转变成甲基二羟戊酸。他汀类(statins)药物(HMG-CoA还原酶抑制剂,HCRI)通过对HMG-CoA还原酶抑制而起作用。此类药物可使血清总胆固醇(TC)下降20%～40%，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降25%～60%，甘油三酯(TG)下降10%～20%，高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)上升5%～10%，而且该类药物易于耐受，副作用较少。自从洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)先后于1987年及1989 年上市以来，倍受关注。
, http://www.100md.com 1994年以来先后发表的西苏格兰冠心病一级预防研究(WOS)、北欧辛伐他汀生存研究(4S)、胆固醇与冠心病复发事件研究(CARE)和普伐他汀(pravastatin)对冠心病长期干预研究(LIPID)等冠心病二级预防研究的结果表明，降低血清TC及LDL-C水平可明显降低冠心病发病率及病死率[1-3]。此类药物成为高胆固醇血症的患者，特别是伴有冠心病患者的首选用药,美国胆固醇教育专家委员会(NCEP ATPII)将其列为治疗高胆固醇血症的一线药物之一。随着此类药物的临床广泛应用，一些严重副作用也表现出来，例如横纹肌溶解症(rhabdomyolysis), 尽管发病率低于0.1%～0.2% (有报道为0.5%或1%不等)，但病例报告越来越多，仅辛伐他汀就已超过17例(截至1998年3月25日)，所以仍应引起临床医师的高度重视。我们就他汀类药物所引起横纹肌溶解症的临床症状、发生机制、诱发因素，治疗及预后作一简要概述。
一、症状与诊断
, 百拇医药
他汀类药物副作用主要有肾功能衰竭,视力异常，肝功能损害，精神症状等，但最重要的为横纹肌溶解症[4]。本组综合国外文献报道37 例及本院报道1例共38例[5-23]，其中男22例，女16例，平均年龄为53.2(36～68)岁。38例中15例因患高脂血症而接受他汀类药物降脂治疗，余23例为心脏移植术后应用他汀类药物预防发生动脉粥样硬化。29例服用洛伐他汀(20～80 mg/d), 5例服用辛伐他汀(10～40 mg/d), 4例服用普伐他汀(10 mg/d)。患者因有肌无力(36/38占94.7%)、肌痛(33/38占86.8%)、胸部不适(9/38占23.6%)、无尿(7/38占18.4%)及腹痛、踝关节水肿等症状而来医院就诊。实验室检查发现肌酸激酶(CK)升高( 1 400～233 000 IU/L)，门冬氨酸氨基酰转移酶(AST)升高(380～2 316 IU/L ) 及肌球蛋白尿，38例中有4例作肌电图均示肌病表现，5例作肌肉活检示非特异性炎症性改变。出现上述情况距开始服药时间为36小时至24个月不等，大部分在3个月以上(表1)。目前对横纹肌溶解症的诊断依据：①症状为肌无力、肌痛、跛行；②血清CK升高至正常值10倍以上；③肌肉活检为非特异性炎症性改变；④肌电图示肌病表现；⑤肌球蛋白尿。最主要诊断依据为其中的①②。
, http://www.100md.com
表1 38例他汀类药物致横纹肌溶解症概况 作者
例数
用药及剂量
发病距
服药时间
临床症状
酶学检查(IU/L)
病理检查
处理及预后
合用药
L
P
S
, 百拇医药
ALT
AST
CK
LDH
Ayanian等[20]
3
40～80
mg/d
6个月
肌无力、肌痛
35200
停药，存活
ERY
, http://www.100md.com
Corpier等[7]
2
80mg/d
9-14个月
血肌酐升
高、胸部
不适
351-470
469-765
8920～
13380
停药1周，存活1例，死亡1例
, http://www.100md.com
CYC，ERY，KET
East等[8]
4
40～80
mg/d
6周-16
个月
肌无力、肌痛
8920～
29920
非特异
性炎症
, http://www.100md.com 停药3～5天
CYC，GEM
LovastatinⅢ[11]
1
40mg/d
肌无力
460
380
10000
停药，存活
Norman等[13]
1
, http://www.100md.com
40～80
mg/d
肌无力、肌痛
2316
178000
3936
停药2周
存活
CYC，NA
Reaven等[17]
1
80mg/d
, 百拇医药 肌无力、肌痛
1070
233000
停药，存活
NA
Tobert[12]
17
80mg/d
数周-
2年
肌无力、肌痛、胸部不适
8000～
, 百拇医药 223000
停药，存活14
例，死亡3例
CYC，GEM，NA
注：L：洛伐他汀；P：普伐他汀；S：辛伐他汀；GEM：吉非贝齐；CYC：环孢菌素A；NA：烟酸；ERY：红霉素；KET：酮康唑；COR：糖皮质激素；MIB：米贝地尔；ASA：乙酰水杨酸；CK：肌酸激酶；LDH：乳酸脱氢酶
二、发病机制
目前由于各家所研究的着眼点不同而提出不同的论点：
1.辅酶(Co)Q10缺乏所引起的线粒体功能紊乱：CoQ10是线粒体呼吸链中的重要组成部分，甲-羟戊酸盐为合成胆固醇及CoQ10的必需物，而HMG-CoA还原酶抑制剂使甲-羟戊酸盐( mevalonate)缺乏，因而细胞合成CoQ10发生障碍，产生能量受到抑制，导致细胞能量耗竭而最终死亡。临床及实验数据显示补充CoQ10可使肌病症状得以改善[5，24]。
, 百拇医药
2.法呢醇(farnesol)及geranylgeraniol合成减少：法呢醇及geranylgeraniol 是胆固醇合成的中间代谢产物，非甾醇类异戊二烯控制DNA合成的起始机制和细胞生长，其中法呢醇及geranylgeraniol与某些蛋白质，如：核纤层蛋白、G蛋白和ras超家族的小三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白等的C末端附近的半胱氨酸残基共价结合，使之异戊二烯化(isoprenylation)，是这些蛋白质翻译后成熟所必需的。P21ras是由ras家族原癌基因所编码的分子量为21 000的蛋白质，它与GTP结合后被活化，在介导细胞信号转导及促进细胞增殖中发挥作用。P21ras翻译后的异戊二烯化是其与浆膜结合并具备生物学活性所必需的，因此HMG-CoA还原酶抑制剂的肌毒性与此两种物质合成减少影响到某些重要蛋白的合成有关[25-27]。
3.他汀类药物引起细胞内钙离子(Ca2+)浓度的变化：他汀类药物在早期引起细胞内Ca2+储池释放Ca2+至胞浆中，在晚期增加细胞外Ca2+内流，两者共同引起细胞内Ca2+浓度增加，以致细胞内钙超载，导致细胞死亡[28]。
, 百拇医药
4.不同剂量辛伐他汀对其生长与分化的影响：用体外培养的原代鼠骨骼肌细胞实验研究结果表明1 μmol辛伐他汀可使一些蛋白的浓度、CK活性、CK-MM占总CK百分比(这些是骨骼肌细胞成熟的指标)下降而不影响细胞膜上胆固醇及磷脂成分的改变，大于10 μmol时可引起细胞内Ca2+的暂时升高，大于25 μmol时则细胞死亡，所以较大量的辛伐他汀直接对细胞的生长、分化有毒性作用而影响肌再生[29]。
5.他汀类药物影响细胞膜通透性及稳定性：胆固醇是细胞膜必不可少的组成成分，除可调节膜的流动性外，还能提高脂质双层的力学稳定性，同时胆固醇与非甾醇类异戊二烯又是细胞增殖所必须的两种甲-羟戊酸的衍生物。他汀类药物使胆固醇合成减少，则胆固醇池供给细胞膜的胆固醇减少，致细胞膜的通透性及不稳定性增加。
6.他汀类药物影响P450酶系对药物的代谢：如果与环孢菌素A合用，HMG-CoA还原酶抑制剂通过与肝细胞内微粒体细胞色素P450酶系中的同功酶(CYP3A4)相互作用(洛伐他汀、辛伐他汀与P450中的CYP3A4相互作用)，影响酶的活性，使肝细胞对环孢菌素A清除率下降，则血浆中环孢菌素A浓度升高，增加其副作用[6，30-31]。
, 百拇医药
三、诱发因素
1.与某些药物合用易导致横纹肌溶解症。有报道他汀类药物与酮康唑[7]、环孢菌素A[8]、烟酸[17]、左旋甲状腺素[18]、吉非贝齐[19]、红霉素[20]、米贝地尔[22]等药物合用时均易引起横纹肌溶解症，因此凡与影响细胞色素P450酶系的药物合用均应慎重。
2.心脏移植病人中冠状动脉粥样硬化及排斥反应是移植失败的主要原因，加服他汀类药物及环孢菌素A可减少冠状动脉粥样硬化及排斥反应的发生，但二药合用会增加横纹肌溶解症的发病率[8]。
3.原有其他肌病、肌炎的患者，服用此类药物时有加重肌病症状的可能性。
, 百拇医药
四、治疗与预后
确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后，应立即停药，停药后CK一般在短期内降至正常，肌痛等症状一般在3 天至3个月后可消失，肌无力症状消失较慢，也有在1年后才消失[9]。文献报道给患者口服CoQ10 250 mg/d，3个月后症状完全缓解[19]。有人在停药后，再服他汀类药物，并未再引起上述症状，说明可能有其他诱因存在，才引发横纹肌溶解症。本综述38例中4例因肾功能衰竭等其他原因死亡，33例停药后未予任何特殊治疗，症状均完全消失，1例给予CoQ10 250 mg/d口服，3月后症状完全缓解[32]。
本组因口服他汀类药物引发的横纹肌溶解症多为与其他药物合用，其中23例(62.2%)为心脏移植患者同时服用环孢菌素A。目前广泛使用的3种他汀类药物中洛伐他汀引起横纹肌溶解症的报道最多，可能与其上市较早，服用例数较多，且使用剂量较大有关。影响细胞存活的潜在毒性的实验研究表明同等剂量的他汀类药物中洛伐他汀肌毒性较大，辛伐他汀次之，普伐他汀最小[33]。当临床上应用此类药时，应嘱患者随时注意其肌痛、肌无力、乏力等症状，对长期服用他汀类药物的患者应定期监测血清CK。同时医生还要注意药物相互作用及患者是否患有其他肌病。一经发现有横纹肌溶解症状或血清CK明显升高应及时停用他汀类药物并可给予CoQ10即可治愈，且预后好。
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参考文献
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(收稿：1998-12-30 修回:1999-04-10), 百拇医药
单位：100037 北京，中国医学科学院、中国协和医科大学心血管病研究所阜外心血管病医院内科
关键词：
中华内科杂志990831 3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶是胆固醇生物合成中的限速酶，它可将HMG-CoA转变成甲基二羟戊酸。他汀类(statins)药物(HMG-CoA还原酶抑制剂,HCRI)通过对HMG-CoA还原酶抑制而起作用。此类药物可使血清总胆固醇(TC)下降20%～40%，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)下降25%～60%，甘油三酯(TG)下降10%～20%，高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)上升5%～10%，而且该类药物易于耐受，副作用较少。自从洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)先后于1987年及1989 年上市以来，倍受关注。
, http://www.100md.com 1994年以来先后发表的西苏格兰冠心病一级预防研究(WOS)、北欧辛伐他汀生存研究(4S)、胆固醇与冠心病复发事件研究(CARE)和普伐他汀(pravastatin)对冠心病长期干预研究(LIPID)等冠心病二级预防研究的结果表明，降低血清TC及LDL-C水平可明显降低冠心病发病率及病死率[1-3]。此类药物成为高胆固醇血症的患者，特别是伴有冠心病患者的首选用药,美国胆固醇教育专家委员会(NCEP ATPII)将其列为治疗高胆固醇血症的一线药物之一。随着此类药物的临床广泛应用，一些严重副作用也表现出来，例如横纹肌溶解症(rhabdomyolysis), 尽管发病率低于0.1%～0.2% (有报道为0.5%或1%不等)，但病例报告越来越多，仅辛伐他汀就已超过17例(截至1998年3月25日)，所以仍应引起临床医师的高度重视。我们就他汀类药物所引起横纹肌溶解症的临床症状、发生机制、诱发因素，治疗及预后作一简要概述。
一、症状与诊断
, 百拇医药
他汀类药物副作用主要有肾功能衰竭,视力异常，肝功能损害，精神症状等，但最重要的为横纹肌溶解症[4]。本组综合国外文献报道37 例及本院报道1例共38例[5-23]，其中男22例，女16例，平均年龄为53.2(36～68)岁。38例中15例因患高脂血症而接受他汀类药物降脂治疗，余23例为心脏移植术后应用他汀类药物预防发生动脉粥样硬化。29例服用洛伐他汀(20～80 mg/d), 5例服用辛伐他汀(10～40 mg/d), 4例服用普伐他汀(10 mg/d)。患者因有肌无力(36/38占94.7%)、肌痛(33/38占86.8%)、胸部不适(9/38占23.6%)、无尿(7/38占18.4%)及腹痛、踝关节水肿等症状而来医院就诊。实验室检查发现肌酸激酶(CK)升高( 1 400～233 000 IU/L)，门冬氨酸氨基酰转移酶(AST)升高(380～2 316 IU/L ) 及肌球蛋白尿，38例中有4例作肌电图均示肌病表现，5例作肌肉活检示非特异性炎症性改变。出现上述情况距开始服药时间为36小时至24个月不等，大部分在3个月以上(表1)。目前对横纹肌溶解症的诊断依据：①症状为肌无力、肌痛、跛行；②血清CK升高至正常值10倍以上；③肌肉活检为非特异性炎症性改变；④肌电图示肌病表现；⑤肌球蛋白尿。最主要诊断依据为其中的①②。
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表1 38例他汀类药物致横纹肌溶解症概况 作者
例数
用药及剂量
发病距
服药时间
临床症状
酶学检查(IU/L)
病理检查
处理及预后
合用药
L
P
S
, 百拇医药
ALT
AST
CK
LDH
Ayanian等[20]
3
40～80
mg/d
6个月
肌无力、肌痛
35200
停药，存活
ERY
, http://www.100md.com
Corpier等[7]
2
80mg/d
9-14个月
血肌酐升
高、胸部
不适
351-470
469-765
8920～
13380
停药1周，存活1例，死亡1例
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CYC，ERY，KET
East等[8]
4
40～80
mg/d
6周-16
个月
肌无力、肌痛
8920～
29920
非特异
性炎症
, http://www.100md.com 停药3～5天
CYC，GEM
LovastatinⅢ[11]
1
40mg/d
肌无力
460
380
10000
停药，存活
Norman等[13]
1
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40～80
mg/d
肌无力、肌痛
2316
178000
3936
停药2周
存活
CYC，NA
Reaven等[17]
1
80mg/d
, 百拇医药 肌无力、肌痛
1070
233000
停药，存活
NA
Tobert[12]
17
80mg/d
数周-
2年
肌无力、肌痛、胸部不适
8000～
, 百拇医药 223000
停药，存活14
例，死亡3例
CYC，GEM，NA
注：L：洛伐他汀；P：普伐他汀；S：辛伐他汀；GEM：吉非贝齐；CYC：环孢菌素A；NA：烟酸；ERY：红霉素；KET：酮康唑；COR：糖皮质激素；MIB：米贝地尔；ASA：乙酰水杨酸；CK：肌酸激酶；LDH：乳酸脱氢酶
二、发病机制
目前由于各家所研究的着眼点不同而提出不同的论点：
1.辅酶(Co)Q10缺乏所引起的线粒体功能紊乱：CoQ10是线粒体呼吸链中的重要组成部分，甲-羟戊酸盐为合成胆固醇及CoQ10的必需物，而HMG-CoA还原酶抑制剂使甲-羟戊酸盐( mevalonate)缺乏，因而细胞合成CoQ10发生障碍，产生能量受到抑制，导致细胞能量耗竭而最终死亡。临床及实验数据显示补充CoQ10可使肌病症状得以改善[5，24]。
, 百拇医药
2.法呢醇(farnesol)及geranylgeraniol合成减少：法呢醇及geranylgeraniol 是胆固醇合成的中间代谢产物，非甾醇类异戊二烯控制DNA合成的起始机制和细胞生长，其中法呢醇及geranylgeraniol与某些蛋白质，如：核纤层蛋白、G蛋白和ras超家族的小三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白等的C末端附近的半胱氨酸残基共价结合，使之异戊二烯化(isoprenylation)，是这些蛋白质翻译后成熟所必需的。P21ras是由ras家族原癌基因所编码的分子量为21 000的蛋白质，它与GTP结合后被活化，在介导细胞信号转导及促进细胞增殖中发挥作用。P21ras翻译后的异戊二烯化是其与浆膜结合并具备生物学活性所必需的，因此HMG-CoA还原酶抑制剂的肌毒性与此两种物质合成减少影响到某些重要蛋白的合成有关[25-27]。
3.他汀类药物引起细胞内钙离子(Ca2+)浓度的变化：他汀类药物在早期引起细胞内Ca2+储池释放Ca2+至胞浆中，在晚期增加细胞外Ca2+内流，两者共同引起细胞内Ca2+浓度增加，以致细胞内钙超载，导致细胞死亡[28]。
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4.不同剂量辛伐他汀对其生长与分化的影响：用体外培养的原代鼠骨骼肌细胞实验研究结果表明1 μmol辛伐他汀可使一些蛋白的浓度、CK活性、CK-MM占总CK百分比(这些是骨骼肌细胞成熟的指标)下降而不影响细胞膜上胆固醇及磷脂成分的改变，大于10 μmol时可引起细胞内Ca2+的暂时升高，大于25 μmol时则细胞死亡，所以较大量的辛伐他汀直接对细胞的生长、分化有毒性作用而影响肌再生[29]。
5.他汀类药物影响细胞膜通透性及稳定性：胆固醇是细胞膜必不可少的组成成分，除可调节膜的流动性外，还能提高脂质双层的力学稳定性，同时胆固醇与非甾醇类异戊二烯又是细胞增殖所必须的两种甲-羟戊酸的衍生物。他汀类药物使胆固醇合成减少，则胆固醇池供给细胞膜的胆固醇减少，致细胞膜的通透性及不稳定性增加。
6.他汀类药物影响P450酶系对药物的代谢：如果与环孢菌素A合用，HMG-CoA还原酶抑制剂通过与肝细胞内微粒体细胞色素P450酶系中的同功酶(CYP3A4)相互作用(洛伐他汀、辛伐他汀与P450中的CYP3A4相互作用)，影响酶的活性，使肝细胞对环孢菌素A清除率下降，则血浆中环孢菌素A浓度升高，增加其副作用[6，30-31]。
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三、诱发因素
1.与某些药物合用易导致横纹肌溶解症。有报道他汀类药物与酮康唑[7]、环孢菌素A[8]、烟酸[17]、左旋甲状腺素[18]、吉非贝齐[19]、红霉素[20]、米贝地尔[22]等药物合用时均易引起横纹肌溶解症，因此凡与影响细胞色素P450酶系的药物合用均应慎重。
2.心脏移植病人中冠状动脉粥样硬化及排斥反应是移植失败的主要原因，加服他汀类药物及环孢菌素A可减少冠状动脉粥样硬化及排斥反应的发生，但二药合用会增加横纹肌溶解症的发病率[8]。
3.原有其他肌病、肌炎的患者，服用此类药物时有加重肌病症状的可能性。
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四、治疗与预后
确诊为由他汀类药物引起的横纹肌溶解症后，应立即停药，停药后CK一般在短期内降至正常，肌痛等症状一般在3 天至3个月后可消失，肌无力症状消失较慢，也有在1年后才消失[9]。文献报道给患者口服CoQ10 250 mg/d，3个月后症状完全缓解[19]。有人在停药后，再服他汀类药物，并未再引起上述症状，说明可能有其他诱因存在，才引发横纹肌溶解症。本综述38例中4例因肾功能衰竭等其他原因死亡，33例停药后未予任何特殊治疗，症状均完全消失，1例给予CoQ10 250 mg/d口服，3月后症状完全缓解[32]。
本组因口服他汀类药物引发的横纹肌溶解症多为与其他药物合用，其中23例(62.2%)为心脏移植患者同时服用环孢菌素A。目前广泛使用的3种他汀类药物中洛伐他汀引起横纹肌溶解症的报道最多，可能与其上市较早，服用例数较多，且使用剂量较大有关。影响细胞存活的潜在毒性的实验研究表明同等剂量的他汀类药物中洛伐他汀肌毒性较大，辛伐他汀次之，普伐他汀最小[33]。当临床上应用此类药时，应嘱患者随时注意其肌痛、肌无力、乏力等症状，对长期服用他汀类药物的患者应定期监测血清CK。同时医生还要注意药物相互作用及患者是否患有其他肌病。一经发现有横纹肌溶解症状或血清CK明显升高应及时停用他汀类药物并可给予CoQ10即可治愈，且预后好。
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(收稿：1998-12-30 修回:1999-04-10), 百拇医药