自体造血干细胞移植造血功能重建后不明原因低热13例临床分析
作者：楼方定 欧阳桂芳 张伯龙 王全顺 王小沛 姚善谦 刘海川
单位：100853 北京，解放军总医院血液科(第二作者系进修医师，现在宁波市第一医院血液科，315010)
关键词：造血干细胞移植；移植，自体；发热，原因不明
中华内科杂志990913 【摘要】 目的 探讨自体造血干细胞移植患者在造血功能重建后低热原因。方法 对13例自体造血干细胞移植患者在造血功能重建后低热原因作了综合分析研究。结果 通过症状、体征、实验室有关检查、影像学和病原学等综合分析，未找到任何发热原因，抗生素治疗无效, 短期内应用小剂量泼尼松5～10 mg/d或氟美松1～4 mg/d，使所有患者低热完全消退。结论 低热原因不明，可能系由大剂量放、化疗等综合因素引起的非特异性低热。
Low fever of unknown reason in patients undergoing autologous stem cell transplantation after hematopoietic reconstitution: a clinical analysis of 13 cases
, 百拇医药
LOU Fangding, OUYANG Guifang, ZHANG Bolong, et al.
Department of Hematology, General Hospital of PLA, Beijing 100853
【Abstract】 Objective To investigate the reason of low fever in patients undergoing autologous stem cell transplantation after hematopoietic reconstitution. Methods The reasons for low fever in 13 patients undergoing autologous stem cell transplantation after hematopoietic reconstitution were comprehensively analyzed. Results After analysis of clinical features, laboratory tests, imaging and microbiological data, no reason was found for the low fever. There was no effect on the fever with anti-microbial therapy. However the low fever was controlled by low dose prednisone 5～10 mg/d or dexamethasone 2～4 mg. Conclusion The reason for the low fever is not clear; it is probably nonspecific low fever induced by high-dose radiotherapy or high-dose chemotherapy.
, 百拇医药
【Key words】 Hematopoietic stem cell transplantation Transplantation, autologous Fever of unknown origin
近20多年来，尽管急性白血病的治疗取得了很大进展，完全缓解率(CR)明显提高，但极大多数取得CR1的急性髓细胞白血病(AML)患者，虽经不断巩固和强化治疗，最终将在12～24个月内复发，只有7%～34%患者可望取得5年无病存活[1]，而自体造血干细胞移植由于不受供者来源的限制，因此，已成为急性白血病治疗的又一重要手段。我们从1983年以来就开始行各类造血干细胞移植治疗白血病等血液恶性肿瘤，其中在1991年至1996年底期间，共行各类自体造血干细胞移植，包括自体骨髓移植(ABMT)和自体外周血干细胞移植(APBSCT)治疗血液恶性肿瘤96例，该96例中有13例在造血功能重建后出现原因不明的低热。
资料和方法
, 百拇医药
1.病例：13例均为我院住院行自体造血干细胞移植的患者，男6例，女7例，中位年龄27岁(13～39)，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)4例，急性非淋巴细胞白血病(ANLL)7例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)1例，骨髓增生异常综合征-转化中的原始细胞增多性难治性贫血(MDS-RAEB-T)1例，从首次缓解到移植的中位时间为8个月(2.5～15)。
2.方法：(1)自体骨髓采集和自体外周血干细胞动员、采集、分离及冻存参照有关文献[2，3]。(2)预处理方案：全部患者用环磷酰胺(CTX)60 mg.kg-1.d-1,2天；全身照射(TBI)6.5～7.5 GY为基础预处理方案，其中有9例在此基础上加用阿糖胞苷2.0～3.0 g，分1～2次静脉滴注，另有3例加用足叶乙甙(VP16)300～600 mg。(3)移植患者置空气层流洁净室，移植后各种支持治疗和各类并发症防治见文献[2，3]。
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结果
1.输入各类细胞数，见表1。
表1 输入各类细胞数 各类细胞
中位数(范围)
有核细胞数(×108/kg)
2.00(0.90～ 5.40)
单个核细胞数(×108/kg)
1.66(0.70～ 5.18)
CD+34细胞数(×106/kg)
1.06(0.83～ 1.35)
, 百拇医药
粒巨噬造血祖细胞数(×104/kg)
1.36(0.87～13.21)
2.移植后造血功能恢复情况：白细胞>1.0×109/L，中数时间为18天(12～36)；中性粒细胞绝对值计数>0.5×109/L，中数时间为22天(18～40)；血小板>20×109/L，中数时间为20天(15～36),>50×109/L，中数时间为29天(14～58)。
3.出现低热时间：发生在移植后中数47天(25～73)时，体温波动在37.5～38℃之间，发热持续时间10～17天，中位数12天，所有患者已停止输成分血2周以上。发热开始时血象，见表2。
表2 移植后发热开始时血象 血象
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中位数(范围)
白细胞(×109/L)
2.7(1.5～9.4)
中性粒细胞(×109/L)
1.40(0.95～6.49)
血小板(×109/L)
35(20～91)
血红蛋白(g/L)
88(65～146)
4.发热期间临床表现，有关实验室检查，影像学及病原学检查：发热期间除4例有乏力和周身不适外，其他病人无任何不适，也未发现有任何阳性体征。C-反应蛋白1 000～2 000 μg/L (0.1～2.0 mg/dl)，中数2 000 μg/L (0.2 mg/dl)，均在正常范围。肝，肾功能正常，血气分析正常，血、尿、便细菌、霉菌培养均阴性，部分病例作了巨细胞病毒(CMV)抗体测定，结果也均正常。胸片、腹部B超也均无阳性发现。
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5.治疗经过：所有患者均试验性使用过各种抗生素3～7天，其中包括亚胺硫霉素-西拉司丁(泰能)、头孢他啶、头孢三嗪钠、头孢哌酮-舒巴坦、去甲氧万古霉素、红霉素、氧哌嗪青霉素、环丙氟哌酸和丁胺卡那霉素等(并非每例患者均用过上述所有抗生素，只是选择性的应用其中几种)，部分病例(3例)还加用过无环鸟苷和二性霉素B治疗，但低热始终不退，为排除药物热，均停用各种抗生素或有关药物3～5天，而后加用小剂量糖皮质激素，其中泼尼松10 mg/d 6例，5 mg/d 2例，氟美松4 mg/d 1例，2 mg/d 2例，1 mg/d 2例。用后体温24小时内降到正常10例，48小时内降到正常者3例，最短1例在服泼尼松5 mg后3小时内降到正常，应用激素时间1～4天4例，8～10天4例，12～15天4例，20天1例。上述患者在停用糖皮质激素后无1例有体温反跳现象，并相继出院。讨论
自体造血干细胞移植由于不受供者来源限制，移植年龄可适当放宽，移植相关病死率比异基因骨髓移植低，因此，近年来世界各国移植病例数迅速增加，目前已成为急性白血病和对化、放疗敏感的恶性实体瘤的一种主要治疗手段，但自体造血干细胞移植后，在造血功能重建前，感染仍然是主要致命并发症之一。其原因是由于移植前患者要接受大剂量化、放疗预处理，致使骨髓造血功能明显受抑制，中性粒细胞严重缺乏和T、B细胞功能严重低下，加上预处理期间易并发口腔黏膜溃疡及其他部位皮肤黏膜损伤，如大静脉插管处医源性皮肤损伤，这些均容易导致病原菌进入体内造成感染，出现发热[4-6]。然而，对自体造血干细胞移植患者来说，由于不会发生移植物抗宿主病(GVHD)，一般在移植后1个月，造血功能就可重建，这时感染发生率便会明显降低。本组13例患者在白细胞和血小板中位数分别已升至>0.5×109和>50×109/L，达到造血功能重建水平，可是在中位数47天(25～73)时出现了37.5～38℃左右低热，对此，我们仍首先考虑感染，并积极寻找感染灶和病原菌，但通过大量临床资料研究分析，相应实验室和影像学检查以及各种分泌物和排泄物细菌、霉菌等培养，未能明确发热原因，通过经验性应用各种抗生素，有的还合用抗病毒药无环鸟苷和抗真菌药二性霉素B均无效，而且患者多无明显自觉症状。为排除药物热，又停用一切抗生素及可能引起药物热的相应药物3～5天，低热仍不退，最后该13例患者在病情严密观察下，慎重试用小剂量糖皮质激素，结果产生了令人意想不到的效果，低热短期内消退，且停药后无1例体温有反跳，不久患者相继出院。对这种自体造血干细胞移植，在造血功能重建后出现的不明原因发热，通过检索国内外许多文献，未能找到答案，是否与大剂量化、放疗预处理有关，我们将继续深入观察和研究，以期能找到满意的发热原因解释，减少盲目使用各种抗生素。
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参考文献
[1] Rees J K. Aspects of treatment of acute myeloid leukemia in adults.Curr Opin Oncol,1993,5:53-70.
[2] 刘海川，姚善谦，彭云，等.自体造血干细胞移植治疗白血病六例疗效分析.中华内科杂志，1990,29:733-735.
[3] 姚善谦，刘海川，彭云，等.自体骨髓移植治疗急性白血病6例.中华血液学杂志，1990,11:649-650.
[4] 楼方定，刘海川.骨髓移植后的近期并发症及其防治.中华内科杂志，1993,32:479-482.
[5] Mossad SB,Longworth DL,Goormastic M, et al. Early infectious complication in autologous bone marrow transplantation: a review of 219 patients. Bone Marrow Transplant, 1996,18:265-271.
[6] Kolbe K, Domkin D, Derigs HG, et al. Infectious complications during neutropenia subsequent to peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 1997,19:143-147.
(收稿：1998-07-27 修回：1998-11-30), 百拇医药
单位：100853 北京，解放军总医院血液科(第二作者系进修医师，现在宁波市第一医院血液科，315010)
关键词：造血干细胞移植；移植，自体；发热，原因不明
中华内科杂志990913 【摘要】 目的 探讨自体造血干细胞移植患者在造血功能重建后低热原因。方法 对13例自体造血干细胞移植患者在造血功能重建后低热原因作了综合分析研究。结果 通过症状、体征、实验室有关检查、影像学和病原学等综合分析，未找到任何发热原因，抗生素治疗无效, 短期内应用小剂量泼尼松5～10 mg/d或氟美松1～4 mg/d，使所有患者低热完全消退。结论 低热原因不明，可能系由大剂量放、化疗等综合因素引起的非特异性低热。
Low fever of unknown reason in patients undergoing autologous stem cell transplantation after hematopoietic reconstitution: a clinical analysis of 13 cases
, 百拇医药
LOU Fangding, OUYANG Guifang, ZHANG Bolong, et al.
Department of Hematology, General Hospital of PLA, Beijing 100853
【Abstract】 Objective To investigate the reason of low fever in patients undergoing autologous stem cell transplantation after hematopoietic reconstitution. Methods The reasons for low fever in 13 patients undergoing autologous stem cell transplantation after hematopoietic reconstitution were comprehensively analyzed. Results After analysis of clinical features, laboratory tests, imaging and microbiological data, no reason was found for the low fever. There was no effect on the fever with anti-microbial therapy. However the low fever was controlled by low dose prednisone 5～10 mg/d or dexamethasone 2～4 mg. Conclusion The reason for the low fever is not clear; it is probably nonspecific low fever induced by high-dose radiotherapy or high-dose chemotherapy.
, 百拇医药
【Key words】 Hematopoietic stem cell transplantation Transplantation, autologous Fever of unknown origin
近20多年来，尽管急性白血病的治疗取得了很大进展，完全缓解率(CR)明显提高，但极大多数取得CR1的急性髓细胞白血病(AML)患者，虽经不断巩固和强化治疗，最终将在12～24个月内复发，只有7%～34%患者可望取得5年无病存活[1]，而自体造血干细胞移植由于不受供者来源的限制，因此，已成为急性白血病治疗的又一重要手段。我们从1983年以来就开始行各类造血干细胞移植治疗白血病等血液恶性肿瘤，其中在1991年至1996年底期间，共行各类自体造血干细胞移植，包括自体骨髓移植(ABMT)和自体外周血干细胞移植(APBSCT)治疗血液恶性肿瘤96例，该96例中有13例在造血功能重建后出现原因不明的低热。
资料和方法
, 百拇医药
1.病例：13例均为我院住院行自体造血干细胞移植的患者，男6例，女7例，中位年龄27岁(13～39)，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)4例，急性非淋巴细胞白血病(ANLL)7例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)1例，骨髓增生异常综合征-转化中的原始细胞增多性难治性贫血(MDS-RAEB-T)1例，从首次缓解到移植的中位时间为8个月(2.5～15)。
2.方法：(1)自体骨髓采集和自体外周血干细胞动员、采集、分离及冻存参照有关文献[2，3]。(2)预处理方案：全部患者用环磷酰胺(CTX)60 mg.kg-1.d-1,2天；全身照射(TBI)6.5～7.5 GY为基础预处理方案，其中有9例在此基础上加用阿糖胞苷2.0～3.0 g，分1～2次静脉滴注，另有3例加用足叶乙甙(VP16)300～600 mg。(3)移植患者置空气层流洁净室，移植后各种支持治疗和各类并发症防治见文献[2，3]。
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结果
1.输入各类细胞数，见表1。
表1 输入各类细胞数 各类细胞
中位数(范围)
有核细胞数(×108/kg)
2.00(0.90～ 5.40)
单个核细胞数(×108/kg)
1.66(0.70～ 5.18)
CD+34细胞数(×106/kg)
1.06(0.83～ 1.35)
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粒巨噬造血祖细胞数(×104/kg)
1.36(0.87～13.21)
2.移植后造血功能恢复情况：白细胞>1.0×109/L，中数时间为18天(12～36)；中性粒细胞绝对值计数>0.5×109/L，中数时间为22天(18～40)；血小板>20×109/L，中数时间为20天(15～36),>50×109/L，中数时间为29天(14～58)。
3.出现低热时间：发生在移植后中数47天(25～73)时，体温波动在37.5～38℃之间，发热持续时间10～17天，中位数12天，所有患者已停止输成分血2周以上。发热开始时血象，见表2。
表2 移植后发热开始时血象 血象
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中位数(范围)
白细胞(×109/L)
2.7(1.5～9.4)
中性粒细胞(×109/L)
1.40(0.95～6.49)
血小板(×109/L)
35(20～91)
血红蛋白(g/L)
88(65～146)
4.发热期间临床表现，有关实验室检查，影像学及病原学检查：发热期间除4例有乏力和周身不适外，其他病人无任何不适，也未发现有任何阳性体征。C-反应蛋白1 000～2 000 μg/L (0.1～2.0 mg/dl)，中数2 000 μg/L (0.2 mg/dl)，均在正常范围。肝，肾功能正常，血气分析正常，血、尿、便细菌、霉菌培养均阴性，部分病例作了巨细胞病毒(CMV)抗体测定，结果也均正常。胸片、腹部B超也均无阳性发现。
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5.治疗经过：所有患者均试验性使用过各种抗生素3～7天，其中包括亚胺硫霉素-西拉司丁(泰能)、头孢他啶、头孢三嗪钠、头孢哌酮-舒巴坦、去甲氧万古霉素、红霉素、氧哌嗪青霉素、环丙氟哌酸和丁胺卡那霉素等(并非每例患者均用过上述所有抗生素，只是选择性的应用其中几种)，部分病例(3例)还加用过无环鸟苷和二性霉素B治疗，但低热始终不退，为排除药物热，均停用各种抗生素或有关药物3～5天，而后加用小剂量糖皮质激素，其中泼尼松10 mg/d 6例，5 mg/d 2例，氟美松4 mg/d 1例，2 mg/d 2例，1 mg/d 2例。用后体温24小时内降到正常10例，48小时内降到正常者3例，最短1例在服泼尼松5 mg后3小时内降到正常，应用激素时间1～4天4例，8～10天4例，12～15天4例，20天1例。上述患者在停用糖皮质激素后无1例有体温反跳现象，并相继出院。讨论
自体造血干细胞移植由于不受供者来源限制，移植年龄可适当放宽，移植相关病死率比异基因骨髓移植低，因此，近年来世界各国移植病例数迅速增加，目前已成为急性白血病和对化、放疗敏感的恶性实体瘤的一种主要治疗手段，但自体造血干细胞移植后，在造血功能重建前，感染仍然是主要致命并发症之一。其原因是由于移植前患者要接受大剂量化、放疗预处理，致使骨髓造血功能明显受抑制，中性粒细胞严重缺乏和T、B细胞功能严重低下，加上预处理期间易并发口腔黏膜溃疡及其他部位皮肤黏膜损伤，如大静脉插管处医源性皮肤损伤，这些均容易导致病原菌进入体内造成感染，出现发热[4-6]。然而，对自体造血干细胞移植患者来说，由于不会发生移植物抗宿主病(GVHD)，一般在移植后1个月，造血功能就可重建，这时感染发生率便会明显降低。本组13例患者在白细胞和血小板中位数分别已升至>0.5×109和>50×109/L，达到造血功能重建水平，可是在中位数47天(25～73)时出现了37.5～38℃左右低热，对此，我们仍首先考虑感染，并积极寻找感染灶和病原菌，但通过大量临床资料研究分析，相应实验室和影像学检查以及各种分泌物和排泄物细菌、霉菌等培养，未能明确发热原因，通过经验性应用各种抗生素，有的还合用抗病毒药无环鸟苷和抗真菌药二性霉素B均无效，而且患者多无明显自觉症状。为排除药物热，又停用一切抗生素及可能引起药物热的相应药物3～5天，低热仍不退，最后该13例患者在病情严密观察下，慎重试用小剂量糖皮质激素，结果产生了令人意想不到的效果，低热短期内消退，且停药后无1例体温有反跳，不久患者相继出院。对这种自体造血干细胞移植，在造血功能重建后出现的不明原因发热，通过检索国内外许多文献，未能找到答案，是否与大剂量化、放疗预处理有关，我们将继续深入观察和研究，以期能找到满意的发热原因解释，减少盲目使用各种抗生素。
, http://www.100md.com
参考文献
[1] Rees J K. Aspects of treatment of acute myeloid leukemia in adults.Curr Opin Oncol,1993,5:53-70.
[2] 刘海川，姚善谦，彭云，等.自体造血干细胞移植治疗白血病六例疗效分析.中华内科杂志，1990,29:733-735.
[3] 姚善谦，刘海川，彭云，等.自体骨髓移植治疗急性白血病6例.中华血液学杂志，1990,11:649-650.
[4] 楼方定，刘海川.骨髓移植后的近期并发症及其防治.中华内科杂志，1993,32:479-482.
[5] Mossad SB,Longworth DL,Goormastic M, et al. Early infectious complication in autologous bone marrow transplantation: a review of 219 patients. Bone Marrow Transplant, 1996,18:265-271.
[6] Kolbe K, Domkin D, Derigs HG, et al. Infectious complications during neutropenia subsequent to peripheral blood stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 1997,19:143-147.
(收稿：1998-07-27 修回：1998-11-30), 百拇医药