冠心病二级预防用激素替代治疗应取慎重态度
作者：徐成斌
单位：北京大学人民医院 1000440
关键词：
中华内科杂志000701 流行病学调查发现妇女绝经期前冠心病患病率很低，极显著低于同龄男性，而绝经期后则急剧上升接近于男性，提示女性激素的减少或缺乏与冠心病的发生发展密切相关，而且患冠心病后女性的预后及治疗效果不如男性。如急性心肌梗死(AMI)后病死率高于男性，溶栓治疗后亦存在性别差异，冠状动脉搭桥术后病死率亦高于男性约一倍。因此，设想应用女性激素包括雌激素及孕激素来补充或替代妇女性激素的不足以防治冠心病。多年来女性激素替代疗法(hormone replacement treatment，HRT)对女性冠心病的防治已进行大量观察性研究，绝经后或双侧卵巢切除术后冠心病的危险增高近2倍，而应用HRT可明显降低危险。绝经期妇女冠心病做经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)后的回顾性分析显示，用雌激素患者其死亡与致死性心肌梗死(MI)的联合终点较不用雌激素者明显下降，还有报告应用HRT者可减少PTCA 后的再狭窄。另外，女性激素替代疗法对更年期综合征患者的症状如烦躁、潮热、出汗等有明显减轻作用，且能防治更年期后骨质疏松，也提高生活质量。但长期应用雌激素可增加2～3倍的静脉血栓、胆道疾病以及患子宫癌的危险。而HRT的另一成分孕激素，虽减弱雌激素对脂蛋白代谢的有利作用，但对抗雌激素致子宫内膜异常增生及子宫癌的机率增加。因此，应用HRT必须权衡利弊、风险与效益。
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用HRT防治冠心病的临床与基础研究报道不少，以观察性资料为基础的荟萃分析发现，HRT 可使妇女冠心病危险降低35%～50%，已有冠心病患者更多。但是，根据1999年最新分析，这些观察性研究资料认为其中在病例选择、病人顺应性等方面存在偏倚，夸大了HRT对女性冠心病 的防治效果。所以，女性激素缺乏与用HRT防治冠心病之间的阳性相关性不等于一定有因果关系。
雌激素对防治冠心病的生物学机制来自实验研究与一些临床观察，主要有几个方面：(1)对血浆脂质和脂蛋白(Lp)效应，雌激素能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Lp(a)，并抑制LDL-C氧化并有改善动脉内皮功能，增加内皮衍生舒张因子一氧化氮的生成，降低血管壁对脂质的摄取，减轻动脉粥样硬化。(2)对凝血及纤溶系统有一定影响，绝经期后妇女血中纤维蛋白原及纤溶酶原抑制物(PAI)-1升高易促进凝血，而应用雌激素可使之降低。但同时也观察到雌激素可使凝血因子Ⅶ、Ⅹ及蛋白C升高及抗凝血酶Ⅲ降低，具有促进凝血功能，但抗凝与促凝的平衡结果因人而异。不过，在弗明汉后代研究中发现，用雌激素妇女后代的PAI-1水平较低，组织纤溶酶原激活剂(tPA)升高，有利于减轻LDL-C氧化及增加纤溶能力。应用雌二醇及醋酸甲羟孕酮(MPA)对健康绝经后妇女可增加纤溶活性(升高tPA，降低PAI-1)，并降低凝血活性(即降低纤维蛋白原及Ⅶ因子)，同时血浆内皮素-1下降及血小板聚集性减弱。显然，这些指标有利于减少血栓栓塞及心血管事件。(3)雌激素还有降低空腹血糖及胰岛素水平、改善脂质分布、改变胶原、弹性蛋白组成，降低同源半胱氨酸水平。雌二醇并有抑制肿瘤坏死因子α，对内皮细胞的凋亡、保持血管内皮完整等报道。但是，除了改善脂蛋白代谢和内皮功能外，研究报告结果并非一致。上述雌激素防治冠心病在生物学上的合理机制能否成为临床实践的依据，不能单从有一些偏倚的观察性资料来判断，而需要大规模对照的临床试验作出较科学的结论。
, 百拇医药
心脏雌激素/孕酮替代研究(heart and estrogen /progestin replacement study， HERS )于1998年公布，这是首次最大一项HRT 对妇女冠心病二级预防随机双盲对照的前瞻性研究。将2 763例绝经后冠心病患者(平均66.7岁)随机分为激素替代组和安慰剂组，分别服马雌激素(CEE)/MPA或安慰剂，平均随访4.1年。结果发现，尽管CEE/MPA组血浆LDL-C下降11%，HDL-C上升10%(P值均<0.001)，但未能减少冠心病患者反复的心血管事件及死亡，所有冠心病死亡及非致死性MI一级终点或其他心血管终点与安慰剂组没有差异。而且实际数据显示最初1年，激素替代组发生心血管事件的危险增加50%，到4～5年时才降低。激素替代组并发症较高，血栓栓塞(34比121，RR 2.89)， 胆石症(84比62，RR 1.38)都升高，对癌症/骨折及总病死率都无影响。因此，研究者郑重建议，冠心病患者为心脏保护切勿启动激素替代治疗，而已经治疗的妇女因后来可能得益尚可继续应用。尽管HERS 结果使人们惊讶，也许有质疑和猜测，但毕竟是循证医学的又一客观事实，不能不引起心血管病医生及病人的重视。
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单从HERS一项大规模临床试验虽还不足以处决激素替代治疗对冠心病的防治，但已动摇了对冠心病患者二级预防的基础。对激素替代治疗冠心病防治中的地位其最终判决还有待另外三项大规模临床试验：一项是妇女健康首创研究(the women′s health initiative)， 27 500 例绝经后妇女随机服用CEE与切除子宫妇女服安慰剂相比，或者服用CEE/MPA与有子宫妇女服安慰剂相比，1998年入组完毕，观察结果为心血管病、骨质疏松及乳腺癌的发生，将于2005年完成。第二项为妇女绝经后雌激素长期应用的国际研究(women′s international study of long duration oestrogen after menopause)，为补充妇女健康首创研究，确切提供雌激素及激素替代治疗 关于心血管保护效应及其他长期益处和危险。另外，对绝经后也有寄希望于选择性雌激素受体调节剂(SERM)，临床前及随机临床试验的中期结果提示SERM 对健康妇女绝经后使用可以降低TC及(LDL-C)， 并不增加甘油三酯(TG)及总HDL，但增加有保护血管的HDL-2。还有一项目前正在用 raloxifene 进行的RUTH(raloxifene use for the heart)临床试验，入组绝经后有冠心病或冠心病高危病人10 000例，5年后观察心血管事件评定结果。
, 百拇医药
综上所述，在冠心病二级预防中激素替代治疗的利弊未作定论之前，从HERS 试验结果则应取十分慎重的态度。而有效而安全的预防治疗目前仍以选ABC[阿司匹林(asprin)、β-受体阻滞剂(β-blocker)及胆固醇(cholesterol)降低]药物为基础的二级预防方案为妥。
参考文献
1，Wenger NK.Coronary heart disease :an older women′s major health risk.BMJ,1997,315:1085-1090.
2，Barrett-connor E,Grady D.Hormone relpacement therepy,heart disease and other considerations.Annu Rev Public Health,1998,19:55-72.
, 百拇医药
3，Vickers MR,Meade TW,Wikes HC.Hormone replacement therapy and cardiovascular disease:the case for a randomized controlled trial.Ciba Found Symp,1995,191:150-164.
4，Guetta V,Cannon ROⅢ.Cardiovascular effects of estrogen and lipid lowering therapies in postmenopausal women.Circulation,1996,93:1928-1937.
5，Halley S,Grady D,Bush T,et al.Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS ) Research Group.JAMA,1998,280:605-613.
6，Wenger NK.Postmenopausal hormone use for cardioprotection:what we know and what we must learn.Curr Opin Cardiol,1999,14:292-297.
收稿日期：2000-05-09, http://www.100md.com
单位：北京大学人民医院 1000440
关键词：
中华内科杂志000701 流行病学调查发现妇女绝经期前冠心病患病率很低，极显著低于同龄男性，而绝经期后则急剧上升接近于男性，提示女性激素的减少或缺乏与冠心病的发生发展密切相关，而且患冠心病后女性的预后及治疗效果不如男性。如急性心肌梗死(AMI)后病死率高于男性，溶栓治疗后亦存在性别差异，冠状动脉搭桥术后病死率亦高于男性约一倍。因此，设想应用女性激素包括雌激素及孕激素来补充或替代妇女性激素的不足以防治冠心病。多年来女性激素替代疗法(hormone replacement treatment，HRT)对女性冠心病的防治已进行大量观察性研究，绝经后或双侧卵巢切除术后冠心病的危险增高近2倍，而应用HRT可明显降低危险。绝经期妇女冠心病做经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)后的回顾性分析显示，用雌激素患者其死亡与致死性心肌梗死(MI)的联合终点较不用雌激素者明显下降，还有报告应用HRT者可减少PTCA 后的再狭窄。另外，女性激素替代疗法对更年期综合征患者的症状如烦躁、潮热、出汗等有明显减轻作用，且能防治更年期后骨质疏松，也提高生活质量。但长期应用雌激素可增加2～3倍的静脉血栓、胆道疾病以及患子宫癌的危险。而HRT的另一成分孕激素，虽减弱雌激素对脂蛋白代谢的有利作用，但对抗雌激素致子宫内膜异常增生及子宫癌的机率增加。因此，应用HRT必须权衡利弊、风险与效益。
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用HRT防治冠心病的临床与基础研究报道不少，以观察性资料为基础的荟萃分析发现，HRT 可使妇女冠心病危险降低35%～50%，已有冠心病患者更多。但是，根据1999年最新分析，这些观察性研究资料认为其中在病例选择、病人顺应性等方面存在偏倚，夸大了HRT对女性冠心病 的防治效果。所以，女性激素缺乏与用HRT防治冠心病之间的阳性相关性不等于一定有因果关系。
雌激素对防治冠心病的生物学机制来自实验研究与一些临床观察，主要有几个方面：(1)对血浆脂质和脂蛋白(Lp)效应，雌激素能升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、Lp(a)，并抑制LDL-C氧化并有改善动脉内皮功能，增加内皮衍生舒张因子一氧化氮的生成，降低血管壁对脂质的摄取，减轻动脉粥样硬化。(2)对凝血及纤溶系统有一定影响，绝经期后妇女血中纤维蛋白原及纤溶酶原抑制物(PAI)-1升高易促进凝血，而应用雌激素可使之降低。但同时也观察到雌激素可使凝血因子Ⅶ、Ⅹ及蛋白C升高及抗凝血酶Ⅲ降低，具有促进凝血功能，但抗凝与促凝的平衡结果因人而异。不过，在弗明汉后代研究中发现，用雌激素妇女后代的PAI-1水平较低，组织纤溶酶原激活剂(tPA)升高，有利于减轻LDL-C氧化及增加纤溶能力。应用雌二醇及醋酸甲羟孕酮(MPA)对健康绝经后妇女可增加纤溶活性(升高tPA，降低PAI-1)，并降低凝血活性(即降低纤维蛋白原及Ⅶ因子)，同时血浆内皮素-1下降及血小板聚集性减弱。显然，这些指标有利于减少血栓栓塞及心血管事件。(3)雌激素还有降低空腹血糖及胰岛素水平、改善脂质分布、改变胶原、弹性蛋白组成，降低同源半胱氨酸水平。雌二醇并有抑制肿瘤坏死因子α，对内皮细胞的凋亡、保持血管内皮完整等报道。但是，除了改善脂蛋白代谢和内皮功能外，研究报告结果并非一致。上述雌激素防治冠心病在生物学上的合理机制能否成为临床实践的依据，不能单从有一些偏倚的观察性资料来判断，而需要大规模对照的临床试验作出较科学的结论。
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心脏雌激素/孕酮替代研究(heart and estrogen /progestin replacement study， HERS )于1998年公布，这是首次最大一项HRT 对妇女冠心病二级预防随机双盲对照的前瞻性研究。将2 763例绝经后冠心病患者(平均66.7岁)随机分为激素替代组和安慰剂组，分别服马雌激素(CEE)/MPA或安慰剂，平均随访4.1年。结果发现，尽管CEE/MPA组血浆LDL-C下降11%，HDL-C上升10%(P值均<0.001)，但未能减少冠心病患者反复的心血管事件及死亡，所有冠心病死亡及非致死性MI一级终点或其他心血管终点与安慰剂组没有差异。而且实际数据显示最初1年，激素替代组发生心血管事件的危险增加50%，到4～5年时才降低。激素替代组并发症较高，血栓栓塞(34比121，RR 2.89)， 胆石症(84比62，RR 1.38)都升高，对癌症/骨折及总病死率都无影响。因此，研究者郑重建议，冠心病患者为心脏保护切勿启动激素替代治疗，而已经治疗的妇女因后来可能得益尚可继续应用。尽管HERS 结果使人们惊讶，也许有质疑和猜测，但毕竟是循证医学的又一客观事实，不能不引起心血管病医生及病人的重视。
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单从HERS一项大规模临床试验虽还不足以处决激素替代治疗对冠心病的防治，但已动摇了对冠心病患者二级预防的基础。对激素替代治疗冠心病防治中的地位其最终判决还有待另外三项大规模临床试验：一项是妇女健康首创研究(the women′s health initiative)， 27 500 例绝经后妇女随机服用CEE与切除子宫妇女服安慰剂相比，或者服用CEE/MPA与有子宫妇女服安慰剂相比，1998年入组完毕，观察结果为心血管病、骨质疏松及乳腺癌的发生，将于2005年完成。第二项为妇女绝经后雌激素长期应用的国际研究(women′s international study of long duration oestrogen after menopause)，为补充妇女健康首创研究，确切提供雌激素及激素替代治疗 关于心血管保护效应及其他长期益处和危险。另外，对绝经后也有寄希望于选择性雌激素受体调节剂(SERM)，临床前及随机临床试验的中期结果提示SERM 对健康妇女绝经后使用可以降低TC及(LDL-C)， 并不增加甘油三酯(TG)及总HDL，但增加有保护血管的HDL-2。还有一项目前正在用 raloxifene 进行的RUTH(raloxifene use for the heart)临床试验，入组绝经后有冠心病或冠心病高危病人10 000例，5年后观察心血管事件评定结果。
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综上所述，在冠心病二级预防中激素替代治疗的利弊未作定论之前，从HERS 试验结果则应取十分慎重的态度。而有效而安全的预防治疗目前仍以选ABC[阿司匹林(asprin)、β-受体阻滞剂(β-blocker)及胆固醇(cholesterol)降低]药物为基础的二级预防方案为妥。
参考文献
1，Wenger NK.Coronary heart disease :an older women′s major health risk.BMJ,1997,315:1085-1090.
2，Barrett-connor E,Grady D.Hormone relpacement therepy,heart disease and other considerations.Annu Rev Public Health,1998,19:55-72.
, 百拇医药
3，Vickers MR,Meade TW,Wikes HC.Hormone replacement therapy and cardiovascular disease:the case for a randomized controlled trial.Ciba Found Symp,1995,191:150-164.
4，Guetta V,Cannon ROⅢ.Cardiovascular effects of estrogen and lipid lowering therapies in postmenopausal women.Circulation,1996,93:1928-1937.
5，Halley S,Grady D,Bush T,et al.Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS ) Research Group.JAMA,1998,280:605-613.
6，Wenger NK.Postmenopausal hormone use for cardioprotection:what we know and what we must learn.Curr Opin Cardiol,1999,14:292-297.
收稿日期：2000-05-09, http://www.100md.com