脑的可塑性与功能再组
作者：朱镛连
单位：北京，中国康复研究中心 100077
关键词：
中华内科杂志000836 自从1861年Broca在左大脑半球额下回后部发现一个与语言功能有关的特定区后，神经病理、神经病学家们就创立了“神经系统的功能定位学说”。功能定位是指脑的某一部分具有一定功能，该部分损害即发生特定的障碍。然而不幸的是，当时动物实验所得的结果认为脑的组织不能再生，因此脑某一部位损伤后所丧失的功能就不能恢复。结构与功能定位学说将脑的功能限定于脑的特定区域，排除了脑其他部分的参与，而脑神经组织又不能再生，一旦患有脑的疾病就成为不可治的宿命论，可能是造成神经病学界多年来重诊断、轻治疗的历史根源之一，阻碍了神经病学的发展。
虽然如此，神经科学家在长期临床实践中，发现脑在损伤后，功能是有可能或有条件恢复的。例如脑卒中后的偏瘫，如给予训练、锻练和药物肢体功能就可逐步恢复。那么脑在损伤后，中枢神经系统功能究竟能不能恢复？如果能够恢复，是通过什么机制，在什么基础上恢复的？有无什么规律？有无什么现代化的方法、手段来促进这些恢复，在回答上述问题时有必要引述一些看法。脑的可塑性理论是当代神经康复学家Bathe(1930年)提出，他认为脑可通过学习和训练完成因病损而丧失的功能，但脑必须具有重新获得的形态学基础。Kennard 等(1938年)进一步提出了脑的功能再组论，成人脑损伤后，在结构与功能上有重新组织能力来担任已失去的功能。
, 百拇医药
1.远隔功能抑制 (diaschisis) 消失论：Monakow(1914年)首先提出，他认为在脑的某一部位破坏时，与此有联系的远隔部分功能即停止，一段时间后功能又可重新恢复，但当时不能解释其恢复的机制。在脑损伤后，远隔功能抑制可承担立即发生的神经缺失现象。 在PET监测下该区有代谢下降、血流减少。γ-氨基丁酸由于抑制神经元的点燃而增强远隔功能抑制效应，由此延长脑损伤后的神经缺失现象。在人类脑卒中，皮质感觉运动区的损伤，导致对侧小脑功能受到抑制，即脑的两个运动系统受到影响。皮质感觉运动区的受损，直接影响皮质脊髓束投射功能。小脑的抑制，则影响红核脊髓束、网状脊髓束与前庭脊髓束对肢体活动的调节。上述远隔抑制作用是通过脑干起源于蓝斑的去甲肾上腺素能性系统来整合完成的，由蓝斑去甲肾上腺素能性系统向大脑广泛性投射，包括向感觉运动皮质区投射，同时又向对侧小脑投射。当蓝斑去甲肾上腺素纤维投向皮质感觉运动区受损时，由此也就影响到投射到小脑的纤维功能。去甲肾上腺素释放减少，再摄取减少，使小脑功能受到抑制。为了证实此点，给皮质感觉运动区受损有偏瘫的动物于对侧小脑注射小量去甲肾上腺素能性药物d-苯丙胺，结合运动疗法，偏瘫运动功能迅速恢复。反之，给小脑注射生理盐水的对照组，其偏瘫在运动疗法下恢复缓慢。由于这种机制的存在，人类脑卒中、脑外伤性偏瘫在应用d-苯丙胺结合运动疗法后，证实也能取得较对照组、安慰剂组明显加速恢复。d-苯丙胺对失语症也有类似促恢复功能，具有类似功能的药还有去甲丙米嗪(desipramin)。反之，一些药物不旦不能促进运动或言语功能，而且还能阻碍这些功能的恢复，例如可乐定，哌唑嗪、苯妥英、安定。 故在偏瘫等急性期时要注意不用或少用上述药物。
, 百拇医药
脑的一些特殊功能趋向局限于脑的特定部位，以言语功能而言，脑中一组特殊细胞遭受损伤发生言语障碍，意味着仅为脑所剩余的部分不能完成言语，缺少了正常时“中枢”细胞所具有的功能，而这种功能实际上是起到对言语顺序远隔细胞的兴奋性作用。任何方法能使兴奋恢复至先前水平，言语就可能恢复。故在某种意义上，言语功能仅仅是被抑制了，当抑制消退后，功能就可逐步或部分恢复，这个机制常用来解释一些急性脑损伤急性期后的恢复。
2.替代论与脑功能再组：对猴造成皮质感觉运动区损伤，猴瘫痪的肢体功能经训练后可恢复，如果在原损伤周围再切除脑皮质，而偏瘫又可重现。证实原损伤周围脑皮质已恢复并替代已失去的肢体运动功能。晚近电生理研究证明，在损伤的皮质邻近区域存在未曾起用的突触重现和突触连接的重建，是皮质缺损边缘轴束与树突再组的结果。这种实例比较多，对侧半球替代论则是一侧大脑半球能够替代另侧损伤大脑半球的功能，Glees与我国李天心等均曾有对顽固癫痫切除一侧大脑半球治疗后的结果进行研究，前者为左侧大脑半球切除，病人原已有右侧轻偏瘫，20岁时手术，术后神志清楚，言语未受损。经1年训练后，右手已恢复部分动作，最后，每日可装配100个变换方向的指示灯开关、288个数字面板照明灯和其他3个较大组件。后者的病例(16岁)则为右侧半球切除，术后14年为之作全面的神经心理学检查，患者在非语言形成如线条、抽象图形的感知、认知和空间关系上受到一定程度的破坏，但对颜色、音乐、具体人物就环境的认知和空间上没有明显的障碍。而这些通常被认为是右侧大脑的功能，说明左半球已替代了右脑的功能。
, 百拇医药
还有一种替代方式是脑在发育上由古、旧与新脑部分组成，新脑最易受到损伤，伤后不易恢复，其一侧性也较明显，伤后不易为对侧所替代。古、旧脑则有明显的双侧支配，当新脑部分损伤后，对侧有些功能则可由同侧或对侧古、旧脑来代替完成。 在脑中似乎存在着一种特殊的环路来执行替代的功能，当环路中某处受损时，有可能启用以往未用过的环路替代。具有相同基础的环路模式可为许多不同的神经行为所使用。在损伤后，这些共同协调的环路可以由一种转换为另一种作用。例如正常时接受躯体感觉触觉信息的大脑皮质经过训练后也能接受视觉信号，这就证实，供给视觉信息也可由躯体感觉 皮质的环路模式来完成。这一点已为触视替代系统(TVSS)研制成功所证明，盲人经用TVSS训练后，可以体验到成像是在空间而不是在皮肤上，说明接受躯体、触觉信息的大脑皮质经训练可以担负与身体毫不相干的视觉功能。这就是脑有足够的可塑性去重建功能用来替代系统信息，在替代论上这又是一个令人信服的例子。人的上肢截肢后，经颅磁剌激，面部的皮质代表区可伸入皮质的躯体感觉区，说明有皮质的再组。盲人以指诵读盲文，其诵读指的皮质代表区，一般是大于对侧相应的皮质区。弦乐器演奏者，左侧手指的皮质代表区增大，在使用得最少的左手拇指代表区最小。以上都是人脑可塑与功能再组的事例。
, 百拇医药
3. 突触调整(synaptic modulation)机制：神经元过多产生与随后的过剩神经元与神经元连接的选择是神经发育中的基本战略之一，过多的神经元连接被抑制而不是被消除。一个不同寻常的可能就是，平时在正常神经系统生理上不起作用或相对作用甚小的突触强度调整，在中枢神经系统损伤、功能恢复上起积极作用。此点已为切断周围神经，阻滞传入中枢神经系统信息，可以激发中枢突触再组所证明。如人类在脑卒中后，皮质某些功能的再组数小时即可发生。这不能以形成新连接来解释，因为时间太短，如此迅速的改变是基于先前存在的神经环路，由调整或增加环路中的突触强度所致。在鼠脑小灶性缺血损伤后能引起同侧高易兴奋性(hyperexcitability)，甚至可扩散至对侧，而在时间过程与范围上均与代谢性远隔功能抑制无关联。目前认为这种高易兴奋性是与起源于损伤区内的神经分支广泛散开一致的，也是由受体功能的调整(modulation)引起的。这种高易兴奋性对损伤脑周围功能改变起很大作用，使倾向于发生长程强化(LTP)，而在对照组则无此种改变，因而认为这种损伤导致的可塑性也是支持恢复过程的。 当突触重现时，神经细胞失去了正常的传入，但对新的传入发生反应，而在正常时是无此反应的。这种由正常至改变接受新传入可立即发生，或在数天、数周内完成。故损伤作用之一，可以使以往未起用或少用的通路来担任与完成有意义的功能。Jenkin等证实反复轻刷指尖皮肤数个月，可以增大脑皮质图代表区。故脑的皮质图只是反映躯体不同部位相对应用的结果，这一事实在 人类神经损伤康复上具有重大的意义。
, 百拇医药
4. 发芽(芽生)：在脑中死亡了的神经细胞是不能再生的，但对轴束、树突与突触连接就不一样，只要细胞体活着，就可重新生长突起，称为发芽。从神经细胞存活着的部分由细胞浆延伸，可使轴束与树突发芽走向损伤区域，以代替退变轴束。
发芽可分为再生性发芽(regenerative sprouting)，是指发芽取代已失去的轴束，即损伤近端的轴束再生支配适当的目标(靶)。它主要见于周围神经系统中， 要数周至数月才能完成再生过程。代偿性发芽(compensatory sprouting)，指发芽见于远端，由同一神经细胞轴束未损伤分支长出，扩伸以支配目标。此过程对成年脑神经恢复有效，需数月才能完成。侧支/反应性发芽(collateral/reactive sprouting)，指完好的神经细胞轴束终末在邻近另一神经元轴束损伤时长出发芽与之形成连接，以代替退变轴束。此过程见之于中枢与周围神经系统中，是一种不良适应，需要 8h 至1个月才能完成。内生长也是一种损伤后神经反应，不像侧支发芽，扩伸的轴束因对远处的神经生长因子反应，而走向并支配远处目标。原则上发芽可恢复已失去的功能，并建立新的连接。 在脑中尽管长束缺少再生，但在损伤后神经的连接状态并不静止，在剩余的神经环路中有实质性的结构重组，这些改变大都发生于神经纤维网的短小范围内。在脑中存有一种细小纤维通路上的发芽，已确定的有三脑室旁的胆碱能性纤维与脑中一些主要神经递质纤维等。
, 百拇医药
在发育中的中枢神经系统，破坏一个细胞轴束分支可诱发远处无损部分的发芽，谓之代偿性发芽。对成年大白鼠部分切断小脑上脚，由于蓝斑神经元投射经此进入小脑，也即是切断蓝斑神经元投射至小脑的分支，由此就引起蓝斑投射去大脑海马形成的纤维密度增加。这种细小纤维系统代偿发芽现象对成年中枢神经系统特别重要。由此，脑的一部分病损能够激发脑的远隔部分发芽和功能再调整。此外在大脑皮质与皮质的投射中也可发芽，从邻近未损伤的细胞层，其树突向损伤处扩伸；在皮质损伤边缘的轴束重新排列等与局灶性损伤后功能的恢复也是密切相关的。
神经活动的增加或减少是导致人的皮质功能再组的重要因素，其结果与灵长类或低等动物研究结果一致的。动物的实验与手运动再训练皮质图的改变说明，再训练可以防止未受损手代表区的进一步缩小。在重新进行技巧锻炼下可使手代表区扩伸至邻近皮质区。儿童有言语障碍时，经过恰当的训练并有良好效果，都是脑功能再组的结果，这也就是脑损伤后功能恢复的有关主要基本机制。说明脑损伤后康复措施的重要性与必需性，脑是可塑的,功能是s性与功能再组就不一样，恢复也不一样。纵然如此，认为脑不能再生，损伤后功能就不能恢复则是片面的,是悲观的。
现今问题是在于如何从各个方面来探求神经恢复的规律性、发生的机制与如何寻求各种促进恢复的有利因素，相信在21世纪中，对脑的可塑性与功能再组的研究会取得更大的进展。
(收稿日期：1999-08-16), 百拇医药
单位：北京，中国康复研究中心 100077
关键词：
中华内科杂志000836 自从1861年Broca在左大脑半球额下回后部发现一个与语言功能有关的特定区后，神经病理、神经病学家们就创立了“神经系统的功能定位学说”。功能定位是指脑的某一部分具有一定功能，该部分损害即发生特定的障碍。然而不幸的是，当时动物实验所得的结果认为脑的组织不能再生，因此脑某一部位损伤后所丧失的功能就不能恢复。结构与功能定位学说将脑的功能限定于脑的特定区域，排除了脑其他部分的参与，而脑神经组织又不能再生，一旦患有脑的疾病就成为不可治的宿命论，可能是造成神经病学界多年来重诊断、轻治疗的历史根源之一，阻碍了神经病学的发展。
虽然如此，神经科学家在长期临床实践中，发现脑在损伤后，功能是有可能或有条件恢复的。例如脑卒中后的偏瘫，如给予训练、锻练和药物肢体功能就可逐步恢复。那么脑在损伤后，中枢神经系统功能究竟能不能恢复？如果能够恢复，是通过什么机制，在什么基础上恢复的？有无什么规律？有无什么现代化的方法、手段来促进这些恢复，在回答上述问题时有必要引述一些看法。脑的可塑性理论是当代神经康复学家Bathe(1930年)提出，他认为脑可通过学习和训练完成因病损而丧失的功能，但脑必须具有重新获得的形态学基础。Kennard 等(1938年)进一步提出了脑的功能再组论，成人脑损伤后，在结构与功能上有重新组织能力来担任已失去的功能。
, 百拇医药
1.远隔功能抑制 (diaschisis) 消失论：Monakow(1914年)首先提出，他认为在脑的某一部位破坏时，与此有联系的远隔部分功能即停止，一段时间后功能又可重新恢复，但当时不能解释其恢复的机制。在脑损伤后，远隔功能抑制可承担立即发生的神经缺失现象。 在PET监测下该区有代谢下降、血流减少。γ-氨基丁酸由于抑制神经元的点燃而增强远隔功能抑制效应，由此延长脑损伤后的神经缺失现象。在人类脑卒中，皮质感觉运动区的损伤，导致对侧小脑功能受到抑制，即脑的两个运动系统受到影响。皮质感觉运动区的受损，直接影响皮质脊髓束投射功能。小脑的抑制，则影响红核脊髓束、网状脊髓束与前庭脊髓束对肢体活动的调节。上述远隔抑制作用是通过脑干起源于蓝斑的去甲肾上腺素能性系统来整合完成的，由蓝斑去甲肾上腺素能性系统向大脑广泛性投射，包括向感觉运动皮质区投射，同时又向对侧小脑投射。当蓝斑去甲肾上腺素纤维投向皮质感觉运动区受损时，由此也就影响到投射到小脑的纤维功能。去甲肾上腺素释放减少，再摄取减少，使小脑功能受到抑制。为了证实此点，给皮质感觉运动区受损有偏瘫的动物于对侧小脑注射小量去甲肾上腺素能性药物d-苯丙胺，结合运动疗法，偏瘫运动功能迅速恢复。反之，给小脑注射生理盐水的对照组，其偏瘫在运动疗法下恢复缓慢。由于这种机制的存在，人类脑卒中、脑外伤性偏瘫在应用d-苯丙胺结合运动疗法后，证实也能取得较对照组、安慰剂组明显加速恢复。d-苯丙胺对失语症也有类似促恢复功能，具有类似功能的药还有去甲丙米嗪(desipramin)。反之，一些药物不旦不能促进运动或言语功能，而且还能阻碍这些功能的恢复，例如可乐定，哌唑嗪、苯妥英、安定。 故在偏瘫等急性期时要注意不用或少用上述药物。
, 百拇医药
脑的一些特殊功能趋向局限于脑的特定部位，以言语功能而言，脑中一组特殊细胞遭受损伤发生言语障碍，意味着仅为脑所剩余的部分不能完成言语，缺少了正常时“中枢”细胞所具有的功能，而这种功能实际上是起到对言语顺序远隔细胞的兴奋性作用。任何方法能使兴奋恢复至先前水平，言语就可能恢复。故在某种意义上，言语功能仅仅是被抑制了，当抑制消退后，功能就可逐步或部分恢复，这个机制常用来解释一些急性脑损伤急性期后的恢复。
2.替代论与脑功能再组：对猴造成皮质感觉运动区损伤，猴瘫痪的肢体功能经训练后可恢复，如果在原损伤周围再切除脑皮质，而偏瘫又可重现。证实原损伤周围脑皮质已恢复并替代已失去的肢体运动功能。晚近电生理研究证明，在损伤的皮质邻近区域存在未曾起用的突触重现和突触连接的重建，是皮质缺损边缘轴束与树突再组的结果。这种实例比较多，对侧半球替代论则是一侧大脑半球能够替代另侧损伤大脑半球的功能，Glees与我国李天心等均曾有对顽固癫痫切除一侧大脑半球治疗后的结果进行研究，前者为左侧大脑半球切除，病人原已有右侧轻偏瘫，20岁时手术，术后神志清楚，言语未受损。经1年训练后，右手已恢复部分动作，最后，每日可装配100个变换方向的指示灯开关、288个数字面板照明灯和其他3个较大组件。后者的病例(16岁)则为右侧半球切除，术后14年为之作全面的神经心理学检查，患者在非语言形成如线条、抽象图形的感知、认知和空间关系上受到一定程度的破坏，但对颜色、音乐、具体人物就环境的认知和空间上没有明显的障碍。而这些通常被认为是右侧大脑的功能，说明左半球已替代了右脑的功能。
, 百拇医药
还有一种替代方式是脑在发育上由古、旧与新脑部分组成，新脑最易受到损伤，伤后不易恢复，其一侧性也较明显，伤后不易为对侧所替代。古、旧脑则有明显的双侧支配，当新脑部分损伤后，对侧有些功能则可由同侧或对侧古、旧脑来代替完成。 在脑中似乎存在着一种特殊的环路来执行替代的功能，当环路中某处受损时，有可能启用以往未用过的环路替代。具有相同基础的环路模式可为许多不同的神经行为所使用。在损伤后，这些共同协调的环路可以由一种转换为另一种作用。例如正常时接受躯体感觉触觉信息的大脑皮质经过训练后也能接受视觉信号，这就证实，供给视觉信息也可由躯体感觉 皮质的环路模式来完成。这一点已为触视替代系统(TVSS)研制成功所证明，盲人经用TVSS训练后，可以体验到成像是在空间而不是在皮肤上，说明接受躯体、触觉信息的大脑皮质经训练可以担负与身体毫不相干的视觉功能。这就是脑有足够的可塑性去重建功能用来替代系统信息，在替代论上这又是一个令人信服的例子。人的上肢截肢后，经颅磁剌激，面部的皮质代表区可伸入皮质的躯体感觉区，说明有皮质的再组。盲人以指诵读盲文，其诵读指的皮质代表区，一般是大于对侧相应的皮质区。弦乐器演奏者，左侧手指的皮质代表区增大，在使用得最少的左手拇指代表区最小。以上都是人脑可塑与功能再组的事例。
, 百拇医药
3. 突触调整(synaptic modulation)机制：神经元过多产生与随后的过剩神经元与神经元连接的选择是神经发育中的基本战略之一，过多的神经元连接被抑制而不是被消除。一个不同寻常的可能就是，平时在正常神经系统生理上不起作用或相对作用甚小的突触强度调整，在中枢神经系统损伤、功能恢复上起积极作用。此点已为切断周围神经，阻滞传入中枢神经系统信息，可以激发中枢突触再组所证明。如人类在脑卒中后，皮质某些功能的再组数小时即可发生。这不能以形成新连接来解释，因为时间太短，如此迅速的改变是基于先前存在的神经环路，由调整或增加环路中的突触强度所致。在鼠脑小灶性缺血损伤后能引起同侧高易兴奋性(hyperexcitability)，甚至可扩散至对侧，而在时间过程与范围上均与代谢性远隔功能抑制无关联。目前认为这种高易兴奋性是与起源于损伤区内的神经分支广泛散开一致的，也是由受体功能的调整(modulation)引起的。这种高易兴奋性对损伤脑周围功能改变起很大作用，使倾向于发生长程强化(LTP)，而在对照组则无此种改变，因而认为这种损伤导致的可塑性也是支持恢复过程的。 当突触重现时，神经细胞失去了正常的传入，但对新的传入发生反应，而在正常时是无此反应的。这种由正常至改变接受新传入可立即发生，或在数天、数周内完成。故损伤作用之一，可以使以往未起用或少用的通路来担任与完成有意义的功能。Jenkin等证实反复轻刷指尖皮肤数个月，可以增大脑皮质图代表区。故脑的皮质图只是反映躯体不同部位相对应用的结果，这一事实在 人类神经损伤康复上具有重大的意义。
, 百拇医药
4. 发芽(芽生)：在脑中死亡了的神经细胞是不能再生的，但对轴束、树突与突触连接就不一样，只要细胞体活着，就可重新生长突起，称为发芽。从神经细胞存活着的部分由细胞浆延伸，可使轴束与树突发芽走向损伤区域，以代替退变轴束。
发芽可分为再生性发芽(regenerative sprouting)，是指发芽取代已失去的轴束，即损伤近端的轴束再生支配适当的目标(靶)。它主要见于周围神经系统中， 要数周至数月才能完成再生过程。代偿性发芽(compensatory sprouting)，指发芽见于远端，由同一神经细胞轴束未损伤分支长出，扩伸以支配目标。此过程对成年脑神经恢复有效，需数月才能完成。侧支/反应性发芽(collateral/reactive sprouting)，指完好的神经细胞轴束终末在邻近另一神经元轴束损伤时长出发芽与之形成连接，以代替退变轴束。此过程见之于中枢与周围神经系统中，是一种不良适应，需要 8h 至1个月才能完成。内生长也是一种损伤后神经反应，不像侧支发芽，扩伸的轴束因对远处的神经生长因子反应，而走向并支配远处目标。原则上发芽可恢复已失去的功能，并建立新的连接。 在脑中尽管长束缺少再生，但在损伤后神经的连接状态并不静止，在剩余的神经环路中有实质性的结构重组，这些改变大都发生于神经纤维网的短小范围内。在脑中存有一种细小纤维通路上的发芽，已确定的有三脑室旁的胆碱能性纤维与脑中一些主要神经递质纤维等。
, 百拇医药
在发育中的中枢神经系统，破坏一个细胞轴束分支可诱发远处无损部分的发芽，谓之代偿性发芽。对成年大白鼠部分切断小脑上脚，由于蓝斑神经元投射经此进入小脑，也即是切断蓝斑神经元投射至小脑的分支，由此就引起蓝斑投射去大脑海马形成的纤维密度增加。这种细小纤维系统代偿发芽现象对成年中枢神经系统特别重要。由此，脑的一部分病损能够激发脑的远隔部分发芽和功能再调整。此外在大脑皮质与皮质的投射中也可发芽，从邻近未损伤的细胞层，其树突向损伤处扩伸；在皮质损伤边缘的轴束重新排列等与局灶性损伤后功能的恢复也是密切相关的。
神经活动的增加或减少是导致人的皮质功能再组的重要因素，其结果与灵长类或低等动物研究结果一致的。动物的实验与手运动再训练皮质图的改变说明，再训练可以防止未受损手代表区的进一步缩小。在重新进行技巧锻炼下可使手代表区扩伸至邻近皮质区。儿童有言语障碍时，经过恰当的训练并有良好效果，都是脑功能再组的结果，这也就是脑损伤后功能恢复的有关主要基本机制。说明脑损伤后康复措施的重要性与必需性，脑是可塑的,功能是s性与功能再组就不一样，恢复也不一样。纵然如此，认为脑不能再生，损伤后功能就不能恢复则是片面的,是悲观的。
现今问题是在于如何从各个方面来探求神经恢复的规律性、发生的机制与如何寻求各种促进恢复的有利因素，相信在21世纪中，对脑的可塑性与功能再组的研究会取得更大的进展。
(收稿日期：1999-08-16), 百拇医药