抗菌药物的临床应用
作者：崔德健
单位：北京，解放军第304医院呼吸内科 100037
关键词：
中华内科杂志001031 半个多世纪以来，抗菌药物发展迅速，但感染性疾病并未销声匿迹，在自然界人与微生物之间，存在着相互拮抗又相互依存的关系，维持着相对的平衡。医师所要做的，是通过合理应用抗菌药物，对引起感染的病原菌进行干预，以解除其对机体的威胁。现就抗菌药物的特点及其临床应用作一概述。
一、 抗菌药物的分类及简介[1-3]
1.β-内酰胺类抗生素：结构上均含β-内酰胺环，包括：(1)青霉素类[4]：除青霉素G及口服青霉素V钾片外，尚有针对产青霉素酶葡萄球菌的耐酶青霉素，如苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等，但80年代后产生的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株(MRSA)对本品耐药。广谱青霉素中羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等抗G-杆菌活力强，对绿脓杆菌亦有良效。美洛西林对G+球菌作用较强。近年新合成的氨基酸青霉素阿扑西林(Aspoxicillin)抗菌谱更广，除MRSA及耐药肠球菌外，其他G+、G-球菌杆菌对本品均敏感，针对胞壁、胞膜有双重杀菌作用，生物利用度好。抗G-菌青霉素有美洛西林、替莫西林(temocillin)及福米西林(fomidacillin)，前者仅对部分肠杆菌科细菌有高效，后两者对β-内酰胺酶稳定，对G-球、杆菌和绿脓杆菌活力强，比其他青霉素类强10～20倍。 (2)头孢菌素类[2]：第一代头孢菌素对G+球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑啉和头孢拉定可作为第一代的代表。第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌，对G+球菌略逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安(cefotian)，后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。第三代头孢菌素对β-内酰胺酶更稳定，抗G-菌作用更强，对沙雷杆菌、绿脓杆菌也有效，常用于重症感染、院内感染和颅内感染。头孢噻肟及头孢唑肟(ceftizoxime)抗菌谱广，对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对绿脓杆菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。头孢曲松具有长效、广谱、低毒的特点，半衰期长达8 h。头孢哌酮对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄。头孢他啶为第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他G-杆菌亦有高效，对多种β-内酰胺酶甚为稳定。头孢地秦(cefodizime)的抗菌作用与头孢噻肟和头孢曲松相似，是首次应用于临床的具有免疫调节作用的抗生素，可刺激吞噬细胞的杀菌功能，趋化粒细胞及单核细胞等。口服第三代有头孢克肟(cefixime)和头孢布烯(ceftibuten)等，抗菌谱广，生物利用度很好，半衰期长。新开发的第四代头孢菌素对各种β-内酰胺酶稳定，易于穿透细菌外膜，抗菌活力较第三代更强。头孢匹罗(cefpirome)对包括绿脓杆菌、沙雷杆菌、阴沟杆菌在内的G-菌的作用优于头孢他啶，头孢吡肟(cefepime)则对G+球菌作用明显增强，除黄杆菌及厌氧菌外对本品均敏感。(3)头霉素类：化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿，且以头孢命名。头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强，头孢美唑(cefmetazole)对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。头孢替坦(cefotetan)对需氧(尤其是G-菌)及厌氧菌均有活力。拉氧头孢(moxalactam)的作用与第三代头孢菌素相似，对脆弱类杆菌比头孢西丁强2～8倍。(4)碳青霉烯类[5]：亚胺培南(imipenem)抗菌谱极广，对G+、G-需氧菌及厌氧菌均有极强的活力，对酶高度稳定，在杀伤G-杆菌时不引起内毒素过多生成。现有制剂泰能(tiemam)为本品与肾肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)按1∶1混合物。美罗培南(meropenem)对葡萄球菌及肠球菌作用较亚胺培南稍弱，对各种G-杆菌则强2～32倍，对鸟分支杆菌及军团菌亦有效。(5)单环β-内酰胺类：氨曲南(aztreonam)对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。卡芦莫南(carumonam)对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。(6)与β-内酰胺酶抑制剂的合剂：β-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的β-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护β-内酰胺环。品种有阿莫西林-克拉维酸(augmentin，安美汀)、替卡西林-克拉维酸(timentin，特美汀)、氨苄西林-舒巴坦(unasyn，优立新；sultamicillin，舒他西林)、头孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深)及哌拉西林-他唑巴坦(他唑西林)等。舒巴坦与β-内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦(tazobactam)的抑酶作用最优，可使耐哌拉西林的G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。
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2.氨基糖苷类抗生素[6]：抗菌谱广，对葡萄球菌和需氧G-杆菌具有良好活性，某些品种对绿脓杆菌或结核分支杆菌有较强作用，对厌氧菌天然耐药，具有抗生素后效应(PAE)。阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、福提米星(fortimicin)、小诺米星(micronomicin)等有较好的药代动力学特性，不易被细菌产生的钝化酶破坏，耳、肾毒性较低，对包括沙雷杆菌、绿脓杆菌在内的G-菌活力强。大观霉素(spectinomycim)对淋球菌有高度活性。
3.大环内酯类抗生素[7]：抗菌谱主要为需氧G+、G-球菌及厌氧球菌，对支原体属、衣原体属、军团菌等也有良好作用。新品种15元环的阿奇霉素(azithromycin)、14元环的克拉霉素(clarithromycin)及罗红霉素(roxithromycin)等在细菌细胞内浓度高，抗菌作用明显增强，阿奇霉素对流感杆菌等G-杆菌亦有良好活性，口服吸收好，半衰期长，不良反应少。
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4.林可霉素和克林霉素[8]：抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗G+球、杆菌，对各种厌氧菌(除难辨梭菌)亦有良效。在骨组织中浓度高，适用于骨关节化脓性感染。主要经胆汁、粪便排泄，可引起肠道菌群失调和伪膜性肠炎。
5.多肽类抗生素：属抗菌力很强但谱窄的杀菌剂，耳、肾毒性较突出，临床用于敏感菌的严重感染，一般不作首选药。万古霉素和去甲万古霉素对G+球、杆菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和肠球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎。替考拉宁(teicoplanin)，壁霉素抗菌谱同万古霉素，但不良反应率(6%～13%)比万古霉素(25%)低。多粘菌素B及多粘菌素E对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，由于毒性较大仅作局部应用。
6.喹诺酮类抗菌药[9]：氟喹诺酮类对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强(对常用抗生素耐药者仍可呈现敏感)，对G+球菌也有一定活力，一些品种对结核分支杆菌、肺炎支原体、解脲支原体也有良效。组织穿透力强，体液和细胞内浓度高。近4～5年来细菌耐药率日渐增高，尤以大肠杆菌、MRSA和绿脓杆菌为著。环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星及司帕沙星生物利用度好(85%以上)；氟罗沙星、氧氟沙星血药峰浓度最高；环丙沙星对G-杆菌的体外抗菌活性最强，左旋氧氟沙星则对G+球菌活性相对最强。
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7.抗真菌药物[10]：两性霉素B是最强的广谱抗真菌药，尽管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法，或应用毒性较低的两性霉素B脂质体。三唑类的氟康唑对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等有高效，但对曲霉菌多无效，药代动力学特性好，体内活性显著优于体外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌谱广，对曲霉菌亦有明显活性。半衰期均达24 h，毒副作用小。5-氟胞嘧啶可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染，或与两性霉素B或氟康唑联用。
二、 细菌耐药性的发生机制[1，2，11]
药物的抗菌作用需经过以下环节才能实现：(1)穿过细菌外膜(G-菌)或肽聚糖层(G+菌)；(2)经受各种灭活酶的攻击；(3)到达靶部位并与之结合。细菌耐药正是在这几个环节构成防御体系的结果。耐药机制包括：(1)改变外膜通透性，阻止抗菌药进入菌体。(2)产生灭活酶，针对β-内酰胺类的青霉素酶、广谱酶和超广谱酶，可被酶抑制剂所抑制；诱导型AmpC头孢菌素酶并不破坏抗生素的结构而是将其围困而使之失活，故不能被舒巴坦等所抑制。后者主要由肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌及假单胞菌属等产生，对第三代头孢菌素多耐药。针对氨基糖苷类的灭活酶有磷酸转移酶、乙酰基转移酶和核苷转移酶等，阿米卡星受酶的影响最小。(3)改变抗菌药物的作用靶位，细菌内膜青霉素结合蛋白(PBPs)与抗生素的亲和力降低或合成新的PBPs，核糖体蛋白亚基或DNA旋转酶发生突变，使抗菌药失去结合位点(靶位)而不能发挥作用。(4)主动将已进入菌体的抗菌药泵出，多见于绿脓杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，常表现为对β-内酰胺类、喹诺酮类等的多重耐药，但产生的耐药性不很强。据报道，在以上的耐药机制中，产灭活酶占80%，阻止抗生素进入占12%，改变作用靶位占8%。国内报道半数以上细菌、75%以上G-杆菌产灭活酶。
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据北京、武汉和湖北地区等十余家大医院的统计[12，13]，1996至1999年甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)对青霉素G和氨苄西林耐药率均 >80%，MRSA和甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)则几乎全部耐药。后二者对其他广谱抗生素耐药率也极高，对万古霉素全部敏感。屎肠球菌对β-内酰胺类耐药率达60%以上，粪肠球菌和屎肠球菌对万古霉素的耐药率在2.4%～5.0%左右。G-杆菌中大肠杆菌、克雷白杆菌及变形杆菌对氨苄西林耐药率多>75%，前二者有的地区1998～1999年对哌拉西林耐药率也升至50%以上，对第一、二代头孢菌素耐药率差别较大，在10%～60%之间，对第三代头孢菌素尚敏感(耐药率<30%)。肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌等仅对第三代头孢菌素、氨曲南等较敏感，耐药率在10%～60%之间，不动杆菌及绿脓杆菌对头孢他啶和头孢哌酮的耐药率<25%。以上各G-杆菌对亚胺培南仍很敏感，耐药率<7%，对阿米卡星耐药率<16%。对环丙沙星大肠杆菌的耐药率>40%，其余各菌耐药率较低。加酶抑制剂后可显著提高多数细菌的敏感性。1998～1999年耐药率较1996年有所升高。加强医护病房患者检出菌耐药率更高。
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三、 抗菌药物的合理应用
1.抗菌药应用的适应证：适应证为临床或细菌学检查能确定的细菌或真菌感染。病毒感染，无感染征的发热，以及因基础疾病而全身状况不佳如营养不良、免疫低下等，都不是应用抗菌药的指征。用抗菌药预防“保驾”多有弊无利。但对病情危重者，抗生素的使用可适当放宽。局部用药应尽量避免，以防诱导耐药菌生成，可选择不用于全身的新霉素、杆菌肽等品种。
2.抗菌药的选择和配伍 ：对已明确病原菌的感染，要选用敏感且活力强的药物。对一些耐药谱很广的菌株，要了解其敏感、耐药特点。MRSA 和肠球菌对万古霉素敏感，但少部分肠球菌已产生耐药，此时可根据药敏选用美洛西林、舒他西林、安美汀、阿米卡星、氧氟沙星或亚胺培南等。新药唑啉酮(oxazolidinones)和链阳菌素类的pristinomycin对耐药屎肠球菌有高效。产 AmpC酶的肠杆菌属等可用喹诺酮类或亚胺培南，并可与阿米卡星联用。耐第三代头孢菌素的克雷白菌属及大肠杆菌等，宜采用头孢西丁、头孢美唑等头霉素类或他唑西林等。嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗生素耐药，应根据药敏选用喹诺酮类或磺胺类药联合含酶抑制剂的特美汀等。病原菌未明确时，应结合感染部位和当地耐药情况经验性用药，同时积极做有关培养以尽早明确病因。对中枢神经系统感染，应选用能透过血脑屏障的第二、三代头孢菌素、青霉素G、氯霉素等；对骨关节感染，选用头孢呋辛或林可霉素类；胰腺感染选用能透过血胰屏障的第三代头孢菌素、氨曲南、氧氟沙星、亚胺培南等。对病原菌未明的严重感染或多种病原菌引起的混合感染，可考虑联合应用抗生素。合理的配伍是繁殖期杀菌剂加静止期杀菌剂，如β-内酰胺类加氨基糖苷类，可起协同作用。静止期杀菌剂加快效抑菌剂有累加或协同作用，如氨基糖苷类加大环内酯类。快效抑菌剂加慢效抑菌剂有累加作用，如大环内酯类加磺胺药。快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合用药有可能导致后者的活性减弱，因可迅速抑制细菌蛋白合成而使其不能进入繁殖期。
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3.正确设定剂量和用药方案[11]：用药量应能保证血和感染组织达杀菌或抑菌浓度而又不引起明显毒副反应。血药浓度大于4倍最小抑菌浓度(MIC)可望获得良好疗效。有些药物具有浓度依赖性灭菌作用，如氨基糖苷类和喹诺酮类，加大剂量能提高抗菌活力，但要注意毒性反应。β-内酰胺类不具有浓度依赖性杀菌作用。对中、重度感染，最好先静脉给药。多数抗菌药应加入100 ml液体中0.5～1 h内滴完；氯霉素、林可霉素、万古霉素、两性霉素B则应加入250 ml液体，红霉素加入500 ml液体中点滴，以减轻不良反应。投药次数应根据药物的血清消除半衰期及抗菌特性。β-内酰胺类的半衰期多在2 h以内，且杀菌作用呈时间依赖性，即药物浓度高于MIC的时间越长，疗效越好。因此要增加给药次数，最好每6～8 h一次。氨基糖苷类则不同，它们具有PAE，即血药浓度降至MIC以下时，细菌仍因核糖体蛋白合成障碍而不能繁殖(可长达8～10 h)，故全天剂量一次静滴即可，耳、肾毒性也低。喹诺酮类半衰期长，也具有PAE，多12 h给药一次。用药方案确定后，一般应在72 h后评定疗效，不宜频繁更换抗菌药。临床症状消失、体温和白细胞恢复正常3 d以上，可以考虑停药。
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4.危重感染的抗菌药治疗[3]：危重病人多有免疫功能降低，感染早期往往缺乏病原学依据，故应及早开始经验性抗菌药治疗。选药时，要依照全面覆盖的方针，即所用药物应能控制常见G-肠道杆菌、绿脓杆菌和G+球菌，对有误吸病史或腹腔、盆腔感染者，还应考虑并用抗厌氧菌药物。尽量选用毒副作用少的β-内酰胺类，剂量要足，投药方法要正确。以下几种经验用药方案可供参考：(1)哌拉西林+氯唑西林+阿米卡星；(2)第三代头孢菌素如头孢他啶+阿米卡星或奈替米星；(3)亚胺培南，必要时加一种氨基糖苷类；(4)氨曲南+万古霉素。以上方案可酌情加β-内酰胺酶抑制剂。
参考文献
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收稿日期：2000-06-30, http://www.100md.com
单位：北京，解放军第304医院呼吸内科 100037
关键词：
中华内科杂志001031 半个多世纪以来，抗菌药物发展迅速，但感染性疾病并未销声匿迹，在自然界人与微生物之间，存在着相互拮抗又相互依存的关系，维持着相对的平衡。医师所要做的，是通过合理应用抗菌药物，对引起感染的病原菌进行干预，以解除其对机体的威胁。现就抗菌药物的特点及其临床应用作一概述。
一、 抗菌药物的分类及简介[1-3]
1.β-内酰胺类抗生素：结构上均含β-内酰胺环，包括：(1)青霉素类[4]：除青霉素G及口服青霉素V钾片外，尚有针对产青霉素酶葡萄球菌的耐酶青霉素，如苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林等，但80年代后产生的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌株(MRSA)对本品耐药。广谱青霉素中羧苄西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林及哌拉西林等抗G-杆菌活力强，对绿脓杆菌亦有良效。美洛西林对G+球菌作用较强。近年新合成的氨基酸青霉素阿扑西林(Aspoxicillin)抗菌谱更广，除MRSA及耐药肠球菌外，其他G+、G-球菌杆菌对本品均敏感，针对胞壁、胞膜有双重杀菌作用，生物利用度好。抗G-菌青霉素有美洛西林、替莫西林(temocillin)及福米西林(fomidacillin)，前者仅对部分肠杆菌科细菌有高效，后两者对β-内酰胺酶稳定，对G-球、杆菌和绿脓杆菌活力强，比其他青霉素类强10～20倍。 (2)头孢菌素类[2]：第一代头孢菌素对G+球菌作用强，炭疽杆菌和白喉杆菌也高度敏感，对G-菌中的脑膜炎球菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、流感杆菌和奇异变形杆菌也有活力。头孢唑啉和头孢拉定可作为第一代的代表。第二代头孢菌素对酶的稳定性增强，主要作用于大部分肠杆菌科、流感杆菌和奈瑟菌属等G-菌，对G+球菌略逊于第一代，对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌及阴沟杆菌多无效。品种有头孢呋辛、头孢孟多及头孢替安(cefotian)，后者抗菌谱广，对除脆弱类杆菌外的厌氧菌也有较高活力。头孢克洛为口服制剂，可抑制所有流感杆菌和90%卡他莫拉菌，常用于呼吸道感染。第三代头孢菌素对β-内酰胺酶更稳定，抗G-菌作用更强，对沙雷杆菌、绿脓杆菌也有效，常用于重症感染、院内感染和颅内感染。头孢噻肟及头孢唑肟(ceftizoxime)抗菌谱广，对肠道杆菌、流感杆菌及淋球菌活力强，但对绿脓杆菌、产碱杆菌和不动杆菌作用差。头孢曲松具有长效、广谱、低毒的特点，半衰期长达8 h。头孢哌酮对绿脓杆菌活力强，主要经肝胆排泄。头孢他啶为第三代中抗绿脓杆菌作用最强者，对其他G-杆菌亦有高效，对多种β-内酰胺酶甚为稳定。头孢地秦(cefodizime)的抗菌作用与头孢噻肟和头孢曲松相似，是首次应用于临床的具有免疫调节作用的抗生素，可刺激吞噬细胞的杀菌功能，趋化粒细胞及单核细胞等。口服第三代有头孢克肟(cefixime)和头孢布烯(ceftibuten)等，抗菌谱广，生物利用度很好，半衰期长。新开发的第四代头孢菌素对各种β-内酰胺酶稳定，易于穿透细菌外膜，抗菌活力较第三代更强。头孢匹罗(cefpirome)对包括绿脓杆菌、沙雷杆菌、阴沟杆菌在内的G-菌的作用优于头孢他啶，头孢吡肟(cefepime)则对G+球菌作用明显增强，除黄杆菌及厌氧菌外对本品均敏感。(3)头霉素类：化学结构及抗菌活性与头孢菌素相仿，且以头孢命名。头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强，头孢美唑(cefmetazole)对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。头孢替坦(cefotetan)对需氧(尤其是G-菌)及厌氧菌均有活力。拉氧头孢(moxalactam)的作用与第三代头孢菌素相似，对脆弱类杆菌比头孢西丁强2～8倍。(4)碳青霉烯类[5]：亚胺培南(imipenem)抗菌谱极广，对G+、G-需氧菌及厌氧菌均有极强的活力，对酶高度稳定，在杀伤G-杆菌时不引起内毒素过多生成。现有制剂泰能(tiemam)为本品与肾肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)按1∶1混合物。美罗培南(meropenem)对葡萄球菌及肠球菌作用较亚胺培南稍弱，对各种G-杆菌则强2～32倍，对鸟分支杆菌及军团菌亦有效。(5)单环β-内酰胺类：氨曲南(aztreonam)对G-需氧菌(包括绿脓杆菌)作用强，类似头孢噻肟及头孢哌酮，但对G+球菌和厌氧菌几乎无活力。卡芦莫南(carumonam)对催产克雷白杆菌及枸橼酸杆菌的作用优于其他抗生素。(6)与β-内酰胺酶抑制剂的合剂：β-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的β-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护β-内酰胺环。品种有阿莫西林-克拉维酸(augmentin，安美汀)、替卡西林-克拉维酸(timentin，特美汀)、氨苄西林-舒巴坦(unasyn，优立新；sultamicillin，舒他西林)、头孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深)及哌拉西林-他唑巴坦(他唑西林)等。舒巴坦与β-内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦(tazobactam)的抑酶作用最优，可使耐哌拉西林的G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。
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2.氨基糖苷类抗生素[6]：抗菌谱广，对葡萄球菌和需氧G-杆菌具有良好活性，某些品种对绿脓杆菌或结核分支杆菌有较强作用，对厌氧菌天然耐药，具有抗生素后效应(PAE)。阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)、福提米星(fortimicin)、小诺米星(micronomicin)等有较好的药代动力学特性，不易被细菌产生的钝化酶破坏，耳、肾毒性较低，对包括沙雷杆菌、绿脓杆菌在内的G-菌活力强。大观霉素(spectinomycim)对淋球菌有高度活性。
3.大环内酯类抗生素[7]：抗菌谱主要为需氧G+、G-球菌及厌氧球菌，对支原体属、衣原体属、军团菌等也有良好作用。新品种15元环的阿奇霉素(azithromycin)、14元环的克拉霉素(clarithromycin)及罗红霉素(roxithromycin)等在细菌细胞内浓度高，抗菌作用明显增强，阿奇霉素对流感杆菌等G-杆菌亦有良好活性，口服吸收好，半衰期长，不良反应少。
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4.林可霉素和克林霉素[8]：抗菌谱与大环内酯类相似，主要抗G+球、杆菌，对各种厌氧菌(除难辨梭菌)亦有良效。在骨组织中浓度高，适用于骨关节化脓性感染。主要经胆汁、粪便排泄，可引起肠道菌群失调和伪膜性肠炎。
5.多肽类抗生素：属抗菌力很强但谱窄的杀菌剂，耳、肾毒性较突出，临床用于敏感菌的严重感染，一般不作首选药。万古霉素和去甲万古霉素对G+球、杆菌包括MRSA、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)和肠球菌有强大作用，对难辨梭菌也有极强的活力，用于治疗伪膜性肠炎。替考拉宁(teicoplanin)，壁霉素抗菌谱同万古霉素，但不良反应率(6%～13%)比万古霉素(25%)低。多粘菌素B及多粘菌素E对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强，由于毒性较大仅作局部应用。
6.喹诺酮类抗菌药[9]：氟喹诺酮类对G-杆菌(包括绿脓杆菌)作用强(对常用抗生素耐药者仍可呈现敏感)，对G+球菌也有一定活力，一些品种对结核分支杆菌、肺炎支原体、解脲支原体也有良效。组织穿透力强，体液和细胞内浓度高。近4～5年来细菌耐药率日渐增高，尤以大肠杆菌、MRSA和绿脓杆菌为著。环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星及司帕沙星生物利用度好(85%以上)；氟罗沙星、氧氟沙星血药峰浓度最高；环丙沙星对G-杆菌的体外抗菌活性最强，左旋氧氟沙星则对G+球菌活性相对最强。
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7.抗真菌药物[10]：两性霉素B是最强的广谱抗真菌药，尽管毒副作用大，但仍是深部真菌感染的首选药物之一。可采取递增剂量、减少总量及与其他抗真菌药联合等用药方法，或应用毒性较低的两性霉素B脂质体。三唑类的氟康唑对大部分念珠菌属、隐球菌属、球孢子菌属等有高效，但对曲霉菌多无效，药代动力学特性好，体内活性显著优于体外；伊曲康唑口服吸收好，抗菌谱广，对曲霉菌亦有明显活性。半衰期均达24 h，毒副作用小。5-氟胞嘧啶可用于治疗一般念珠菌和隐球菌感染，或与两性霉素B或氟康唑联用。
二、 细菌耐药性的发生机制[1，2，11]
药物的抗菌作用需经过以下环节才能实现：(1)穿过细菌外膜(G-菌)或肽聚糖层(G+菌)；(2)经受各种灭活酶的攻击；(3)到达靶部位并与之结合。细菌耐药正是在这几个环节构成防御体系的结果。耐药机制包括：(1)改变外膜通透性，阻止抗菌药进入菌体。(2)产生灭活酶，针对β-内酰胺类的青霉素酶、广谱酶和超广谱酶，可被酶抑制剂所抑制；诱导型AmpC头孢菌素酶并不破坏抗生素的结构而是将其围困而使之失活，故不能被舒巴坦等所抑制。后者主要由肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌及假单胞菌属等产生，对第三代头孢菌素多耐药。针对氨基糖苷类的灭活酶有磷酸转移酶、乙酰基转移酶和核苷转移酶等，阿米卡星受酶的影响最小。(3)改变抗菌药物的作用靶位，细菌内膜青霉素结合蛋白(PBPs)与抗生素的亲和力降低或合成新的PBPs，核糖体蛋白亚基或DNA旋转酶发生突变，使抗菌药失去结合位点(靶位)而不能发挥作用。(4)主动将已进入菌体的抗菌药泵出，多见于绿脓杆菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌，常表现为对β-内酰胺类、喹诺酮类等的多重耐药，但产生的耐药性不很强。据报道，在以上的耐药机制中，产灭活酶占80%，阻止抗生素进入占12%，改变作用靶位占8%。国内报道半数以上细菌、75%以上G-杆菌产灭活酶。
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据北京、武汉和湖北地区等十余家大医院的统计[12，13]，1996至1999年甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)对青霉素G和氨苄西林耐药率均 >80%，MRSA和甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)则几乎全部耐药。后二者对其他广谱抗生素耐药率也极高，对万古霉素全部敏感。屎肠球菌对β-内酰胺类耐药率达60%以上，粪肠球菌和屎肠球菌对万古霉素的耐药率在2.4%～5.0%左右。G-杆菌中大肠杆菌、克雷白杆菌及变形杆菌对氨苄西林耐药率多>75%，前二者有的地区1998～1999年对哌拉西林耐药率也升至50%以上，对第一、二代头孢菌素耐药率差别较大，在10%～60%之间，对第三代头孢菌素尚敏感(耐药率<30%)。肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌等仅对第三代头孢菌素、氨曲南等较敏感，耐药率在10%～60%之间，不动杆菌及绿脓杆菌对头孢他啶和头孢哌酮的耐药率<25%。以上各G-杆菌对亚胺培南仍很敏感，耐药率<7%，对阿米卡星耐药率<16%。对环丙沙星大肠杆菌的耐药率>40%，其余各菌耐药率较低。加酶抑制剂后可显著提高多数细菌的敏感性。1998～1999年耐药率较1996年有所升高。加强医护病房患者检出菌耐药率更高。
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三、 抗菌药物的合理应用
1.抗菌药应用的适应证：适应证为临床或细菌学检查能确定的细菌或真菌感染。病毒感染，无感染征的发热，以及因基础疾病而全身状况不佳如营养不良、免疫低下等，都不是应用抗菌药的指征。用抗菌药预防“保驾”多有弊无利。但对病情危重者，抗生素的使用可适当放宽。局部用药应尽量避免，以防诱导耐药菌生成，可选择不用于全身的新霉素、杆菌肽等品种。
2.抗菌药的选择和配伍 ：对已明确病原菌的感染，要选用敏感且活力强的药物。对一些耐药谱很广的菌株，要了解其敏感、耐药特点。MRSA 和肠球菌对万古霉素敏感，但少部分肠球菌已产生耐药，此时可根据药敏选用美洛西林、舒他西林、安美汀、阿米卡星、氧氟沙星或亚胺培南等。新药唑啉酮(oxazolidinones)和链阳菌素类的pristinomycin对耐药屎肠球菌有高效。产 AmpC酶的肠杆菌属等可用喹诺酮类或亚胺培南，并可与阿米卡星联用。耐第三代头孢菌素的克雷白菌属及大肠杆菌等，宜采用头孢西丁、头孢美唑等头霉素类或他唑西林等。嗜麦芽窄食单胞菌对多种抗生素耐药，应根据药敏选用喹诺酮类或磺胺类药联合含酶抑制剂的特美汀等。病原菌未明确时，应结合感染部位和当地耐药情况经验性用药，同时积极做有关培养以尽早明确病因。对中枢神经系统感染，应选用能透过血脑屏障的第二、三代头孢菌素、青霉素G、氯霉素等；对骨关节感染，选用头孢呋辛或林可霉素类；胰腺感染选用能透过血胰屏障的第三代头孢菌素、氨曲南、氧氟沙星、亚胺培南等。对病原菌未明的严重感染或多种病原菌引起的混合感染，可考虑联合应用抗生素。合理的配伍是繁殖期杀菌剂加静止期杀菌剂，如β-内酰胺类加氨基糖苷类，可起协同作用。静止期杀菌剂加快效抑菌剂有累加或协同作用，如氨基糖苷类加大环内酯类。快效抑菌剂加慢效抑菌剂有累加作用，如大环内酯类加磺胺药。快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联合用药有可能导致后者的活性减弱，因可迅速抑制细菌蛋白合成而使其不能进入繁殖期。
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3.正确设定剂量和用药方案[11]：用药量应能保证血和感染组织达杀菌或抑菌浓度而又不引起明显毒副反应。血药浓度大于4倍最小抑菌浓度(MIC)可望获得良好疗效。有些药物具有浓度依赖性灭菌作用，如氨基糖苷类和喹诺酮类，加大剂量能提高抗菌活力，但要注意毒性反应。β-内酰胺类不具有浓度依赖性杀菌作用。对中、重度感染，最好先静脉给药。多数抗菌药应加入100 ml液体中0.5～1 h内滴完；氯霉素、林可霉素、万古霉素、两性霉素B则应加入250 ml液体，红霉素加入500 ml液体中点滴，以减轻不良反应。投药次数应根据药物的血清消除半衰期及抗菌特性。β-内酰胺类的半衰期多在2 h以内，且杀菌作用呈时间依赖性，即药物浓度高于MIC的时间越长，疗效越好。因此要增加给药次数，最好每6～8 h一次。氨基糖苷类则不同，它们具有PAE，即血药浓度降至MIC以下时，细菌仍因核糖体蛋白合成障碍而不能繁殖(可长达8～10 h)，故全天剂量一次静滴即可，耳、肾毒性也低。喹诺酮类半衰期长，也具有PAE，多12 h给药一次。用药方案确定后，一般应在72 h后评定疗效，不宜频繁更换抗菌药。临床症状消失、体温和白细胞恢复正常3 d以上，可以考虑停药。
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4.危重感染的抗菌药治疗[3]：危重病人多有免疫功能降低，感染早期往往缺乏病原学依据，故应及早开始经验性抗菌药治疗。选药时，要依照全面覆盖的方针，即所用药物应能控制常见G-肠道杆菌、绿脓杆菌和G+球菌，对有误吸病史或腹腔、盆腔感染者，还应考虑并用抗厌氧菌药物。尽量选用毒副作用少的β-内酰胺类，剂量要足，投药方法要正确。以下几种经验用药方案可供参考：(1)哌拉西林+氯唑西林+阿米卡星；(2)第三代头孢菌素如头孢他啶+阿米卡星或奈替米星；(3)亚胺培南，必要时加一种氨基糖苷类；(4)氨曲南+万古霉素。以上方案可酌情加β-内酰胺酶抑制剂。
参考文献
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收稿日期：2000-06-30, http://www.100md.com