已酮可可碱与沙立度胺联合治疗复发性口疮的疗效评价
作者：姜军松 陈建中 杨志刚 马景虎 范学东 吕兴标
单位：姜军松 陈建中 吕兴标(湖州市解放军98医院 313000)；杨志刚 马景虎 范学东(北京市军事 医学科学院)
关键词：已酮可可碱；沙立度胺；口疮；临床试验
实用口腔医学杂志000304〔摘要〕 目的：为确定已酮可可碱与沙立度胺联合治疗复发性口疮的有效性 和安全性。方 法：采用双盲法随机对照临床试验，已酮可可碱(PTX)与沙立度胺(TLD) 联合治疗的复发性口 疮(RAU)患者，每日口服PTX 400 mgTLD 100 mg，疗程4周，疗程中临床评估溃疡状况及药 物 副作用各3次，随访12个月。结果：联合治疗组67%的患者取得完 全缓解，疼痛明显改善，进食能力加强；而对照组只有6%的患者获得完全缓解(P<0.01) 。联 合治疗的主要副作用为嗜睡和皮疹。结论：PTX与TLD联合疗法能有 效治愈复发性口疮。
, http://www.100md.com
中图分类号：R781.59 文献标识码：A
文章编号：1001-3733(2000)03-0181-03
Treatment of recurrent aphthous ulcers with
pentoxifylline combined with thalido mide
Jiang Junsong,Chen Jianzhong,Yang Zigang,et al.
(Department of Oral and Maxillofac ial Surgery,No.98 Army Hospital,Huzhou 313000)
〔Abstract〕Objective:To detemine the efficacy and safety of pentoxif ylline comb ined with thalidomide in the treatment of recurrent aphthous ulcers.M ethods:A do uble-blind,randomized,placebo-controlled study of pentoxifylline (PTX) combine d w ith thalidomide (TLD) as a therapy for the patients with recurrent aphthous ulce rs was performed.The patients were given a four-week course of either 400 mg PT X combined with 100 mg of TLD or placebo orally per day.The effects and side eff ects were investigalod.R esults:Complete healing was observed in 22 of 33 patients (67% tre ated with PTX and TLD in four weeks,while in only 2 of 33 patients (6%;P<0.01) with place bo.Pain and the difficulty of eating were diminished by PTX plus TLP treatment.T he a dverse effects of the combination were somnolence and rash.Conclusion s:PTX combined with TLD is effective in the treatment of recurrent aphthous ulcers.
, 百拇医药
Key words Pentoxifylline;Thalidomide;Aphthae;Clinical test.▲
复发性口疮(recurrent aphthous ulcer,RAU)是最常见的口腔粘膜病，因其病因尚未最 终确定，既往治疗方法极少有满意的根治效果。晚近国外研究表明已酮可可碱(pentoxifyll ine,PTX)、沙立度胺(thalidomide,TLD)单独使用均对重症口腔溃疡有效。我们采用PTX、TL D联合治疗RAU患者，旨在通过随机对照临床试验评价联合治疗的有效性、安全性，并将治疗 重点落实在控制复发方面。
1 病例与方法
1.1 纳入标准
将16～50岁门诊或住院治疗的RAU患者纳入本研究。①诊断标准按总后卫生 部标准〔1〕；②鉴别诊断证实口腔溃疡非新生物性质亦非其它诊断；③每次发作时 其中最大的口腔溃疡直径超过3 mm。
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1.2 剔除标准
凡有下列条件之一者不得选入本研究：①对已酮可可碱或反应停有过敏史；②孕妇；③头颈 部接受过放疗；④接受过大剂量肿瘤化疗；⑤接受过其它免疫调节剂治疗；⑥出血性疾病史 。
1.3 试验方法
采用分组随机化、随机对照双盲试验方法，征得患者口头知情同意。根据计算机随机号码， 由不参与临床治疗的研究者进行药物编号，将编号的试验药物或安慰剂按编号顺序 装入信封密闭，把装有试验药物的密闭信封按序号分发给各治疗医师，各治疗医师按序号给 入选对象使用。4个组在性别、年龄、病程、溃疡数目与大小诸项基本匹配(表1)，无统计学 差异。
表1 各组患者的基线情况 项目
PTX组(n=34)
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TLD组(n=33)
PTX+TLD组(n=33)
对照组(n =35)
男/女
15/19
15/18
17/16
16/19
年龄(岁)
29.6±11.3
31.2±10.5
30.8±11.7
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32.2±12.4
体重(kg)
62.3±11.1
61.2±11.4
62.5±10.9
60.8±10.3
溃疡(数)
3.2±0.3
3.7±0.4
4.2±0.5
3.3±0.2
病程(年)
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5.2±1.1
4.9±1.4
5.5±1.1
4.7±1.2
溃疡(mm)
3.3±0.3
3.7±0.5
3.9±0.3
3.2±0.2
*溃疡大小只测量每个发作期最大溃疡的最大径。
1.4 治疗方案及疗程
试验药已酮可可碱，缓释片剂，200 mg/片，由德国麦克乐公司生产，将其分装成250 mg一 粒的胶囊剂型，内含面粉50 mg；试验药沙立度胺，片剂，50 mg/片，美国And rulis公司生产，同样分装成胶囊剂型，250 mg/粒，重量不足部份由200 mg面粉代替；联合 治疗用药亦为250 mg胶囊剂型，内含TLD 50 mg、PTX 200 mg；安慰剂：胶囊剂型，250 mg/ 粒，主要成份面粉、淀粉、食品色素，上海医药工业研究所提供。试验药与对照药在外形、 颜色、重量、包装上无差异。上述4药均日服两次，于早餐及晚饭后口服；发作后72 h内开 始服药，疗程4周，个别患者若疗效不出现再服4周。
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1.5 疗效标准
经过4周的治疗，溃疡治愈，一年内不复发判定为完全缓解〔1〕；研究终点时，口腔 溃疡数量较基线时减少一半以上，或最大的两个溃疡直径较基线时减少一半以上，判定为部 分缓解；研究终点时溃疡数目及最大径无变化或趋向严重，判定为无效。完全缓解和部分缓 解病例合计为有效，据此计算有效率。
1.6 临床观察指标
血常规、肝功能、肾功能、心电图分别于治疗前1 d、治疗第15 天、停药后第7 天各检查一 次 。治疗期间每十天记录一次口腔溃疡数量和直径，其中治疗起始日的记录作为基线水平，治 疗结束后随访12个月。
1.7 不良反应评价
按与药物有关、很可能与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关以及与药物无关五级 评价临床副作用及化验异常与试验药物之间的关系，前三者计为不良反应，统计不良反应发 生率。
, 百拇医药
1.8 统计学分析
所有研究数据输入惠普586电脑经SAS统计软件汇总分析，显著性检验应用Fisher检验。
2 结 果
1995-01～1998-03共有157例RAU患者纳入本临床试验。15名研究对象在数据分析时舍弃， 因为他们未按试验设计服药或加服其它药物或由于严重的副作用中断治疗，7名研究对象在 随访期失访。最终纳入的有效病例135个，35例被分配进对照组，PTX组34例，TLD组33例， 联合治疗组33例。
2.1 临床数据
33例进入联合治疗的患者，22例在研究终点时取得完全缓解(67%)，对照组仅有2例(6%)取得 完全缓解，P<0.01；各研究组的治疗效果以联合治疗组疗效最佳，TLD组次之，PTX组再 次之。见表2。
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表2 研究组与对照组疗效对比 组别
n
完全缓解率(%)
有效率(%)
PTX
34
50%(17/34)①
76%(26/34)①
TLD
33
55%(18/33)①
, http://www.100md.com 88%(29/33)②
PTX+TLD
33
67%(22/33)①
94%(31/33)②
对照组
35
6%(2/35)
20%(7/35)
①与对照组比较P<0.01，②与对照组比较P<0.001
2.2 安全性评价
, 百拇医药
临床试验中进行安全性评价的PTX组32例，TLD组31例，联合用药组31例，安慰剂组为32例。 经评定与PTX很可能和可能有关的临床不良反应计有4例，包括恶心、胃灼痛、面部潮红、眩 晕、便秘，不良反应发生率为13%；与TLD很可能和可能有关的临床不良反应9例，包括嗜睡 、皮疹、恶心、白细胞减少、胸痛、头痛、呼吸困难、周围神经炎、谷丙转氨酶升高、碱性 磷酸酶升高，不良反应发生率为29%；联合用药组临床不良反应12例，不良反应发生率为39% ，不良反应种类与上述两组相仿，尤以嗜睡与皮疹居多，其中1例因服药3 d后全身皮疹被迫 停药，经抗过敏治疗6 d后皮疹消失。与安慰剂很可能有关可能有关的不良反应4例，包括厌 食、恶心，不良反应发生率13%，与联合治疗组比较，两组差异显著(P<0.05)。
3 讨 论
本随机对照临床试验表明PTX、TLD联合应用能有效治愈复发性口疮，研究终点时联 合治疗组 中67%的患者完全缓解，对照组仅有6%的患者取得同样结果。联合治疗组中大多数(94%)至少 取得了部分缓解，其中一些患者在服药6 d内口腔溃疡治愈，并能明显缓解疼痛、改善进食能力。国内无PTX治疗复发性口疮的报道，在我们所掌握的医学信息范围内，国外尚无PTX 、TLD联合治疗复发性口疮的随机对照临床试验。
, 百拇医药
复发性口疮的病因尚未最终明确，晚近发现RAU病灶中存在巨细胞病毒CMV DNA，强烈提示病 毒感染与RAU相关紧密，作者前期研究已证实RAU病灶γδT细胞增多〔2〕，而γδT 细胞针对病毒感染主要分泌Th1型细胞因子。据此我们认为疱疹病毒β科病毒感染是RAU早期 病程真正的病因，宿主由此建立的抗病毒状态(局部高浓度Th1型细胞因子)在杀灭感染细胞 的同时也损伤了正常粘膜上皮。PTX、TLD联合治疗RAU的有效机制：①PTX、TLD可有效抑制 巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)，导致口腔粘膜HLA-Ⅰ类分子表达下降，从而使细胞毒T细胞无法强烈攻击携带病毒抗原信息的粘膜上皮。 ②CMV携带者的单核细胞向巨噬细胞分化时，能诱导CMV活动性感染。由于TLD的抗血管化作 用〔3〕，围绕炎性灶新生血管数量降低，单核细胞到达口腔粘膜终端单位分化为巨 噬细胞的机会减少，局部CMV活动性感染的强度与持续时间均降低；而PTX能抑制中性粒细胞 、巨噬细胞、T淋巴细胞在局部炎症灶的聚集、激活和炎症介质的释放；两药协同作用使免 疫细胞归巢调低，免疫攻击强度降低。③PTX选择性地抑制Th1型CD4+T细胞，而后者是 分 泌IFN-γ等杀伤性细胞因子的主要免疫效应细胞，同时PTX能抑制抗原提呈细胞分泌IL-12 〔4〕，并能强烈抑制IFN-γmRNA的表达〔5〕。④TLD有促进巨噬细胞分泌IL -10的能力〔6〕，并能促进T细胞分泌IL-2；IL-10能对抗IFN-γ的杀伤作用。⑤ PTX能改善微循环和组织供氧，并具有很高的抗病毒活性〔7〕。总之，PTX、TLD联合治疗可 以形成一种细胞因子特殊组合：高IL-10、高IL-2，低IFN-γ、低IL-12、低TNF-α ，我 们认为这种特殊组合保护了口腔粘膜组织。令人感兴趣的是试验组治疗两周时口腔溃疡已愈 合，TNF-α比发作期峰值锐减，但仍然维持在生理水平之上(数据未发表)，而RAU自然病程中TNF-α在缓解期是几乎测不出的，而TNF-α本身就是一个独立的抗病毒因子〔8 〕 。PTX、TLD联合治疗对TNF-α、Th1型T细胞的抑制是一种适度反应，其效果反映在机体免 疫力 仍就能够清除病毒，又不至于过度损伤局部组织，本文临床数据已经证实这一效果。日本学 者〔9〕认为CMV相关疾病并非直接起因于病毒复制而是由于机体免疫系统对抗病毒感 染所产生的 细胞因子所致，因此治疗靶点应集中于细胞因子上。本研究支持这一论点。
, 百拇医药
PTX、TLD主要副作用集中于嗜唾胃肠道反应与皮肤反应。联合治疗组的不良反应种类与例数 均明 显多于安慰剂组，但从本试验总样本整体评价，PTX 200 mg、TLD 50 mg每日两次口服仍就 是安全的，并无致命的毒副作用发生；在试验设计阶段我们就注意控制和防范药物毒副作用 ，与国外单剂PTX或单剂TLD治疗复发性口疮的临床试验相比较，本试验无论是PTX、TLD每日 剂量还是总疗程都降低了50%～75%；而且该联合疗法主要适用于顽固不愈的严重复发性口疮 患者，属于二线治疗方法，直到其优良疗效和安全性被大样本临床试验反复证实，将可能取 代目前一线疗法而成为临床常规。考虑到中医药在治疗疑难疾病中的巨在潜力，将来的研究 方向也许是研究开发对RAU更有效、副作用更小的中西医结合治疗方法。■
参考文献
[1]总后卫生部主编.临床疾病诊断依据及治愈标准.第2版.北京：人民军医出版社,19 98.855
, 百拇医药
[2]姜军松，杨志刚，唐小农，等.复发性口疮病灶γδT细胞增多及临床意义探讨.解放军医 学杂志,1999,24(3):201
[3]D'Amato RJ,Longhnan MS,Flynn E,et al.Thalidomide is an inhibitor of angiog ensis.Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:4082
[4]Moller DR,Wycocka M,Greenlee BM,et al.Inhibition of human interleukin-12 production by pentoxifylline.Immunology,1997,91:197
[5]Benbernou N,Esnault S,Shin H,et al.Differential regulation of IFN γ,IL-1 0 and inducible nitric oxide synthase in human T cells by cyclic AMP-dependant singa l transduction pathway.Immunology,1997,91:361
, 百拇医药
[6]Shannon EJ,Morales MJ,Sandoval F.Immunomodulatory assays to study structure-a ctivity relationships of thalidomide.Immunopharmacology,1997,35:203
[7]Clerici M,Piconi S,Balotta C,et al.Pentoxifylline improve cell-mediated i mmunity and reduces human immunodeficiey virus plasma viremia in asymptomatic HIV-serop ositive persons.J Infect Dis,1997,175:1210
[8]姜军松，杨志刚，唐小农.等.复发性口疮患者TNFα活性水平及病因学意义探讨.实用口 腔医学杂志，1998,14：121
[9]Tanaka K.The role of the host's immune system in the pathogensis of cytomegalo virus-associated disease.Nippon Rinsho,1998,56:97
收稿日期：1999-06 -09
修稿日期：1999-11-16, http://www.100md.com
单位：姜军松 陈建中 吕兴标(湖州市解放军98医院 313000)；杨志刚 马景虎 范学东(北京市军事 医学科学院)
关键词：已酮可可碱；沙立度胺；口疮；临床试验
实用口腔医学杂志000304〔摘要〕 目的：为确定已酮可可碱与沙立度胺联合治疗复发性口疮的有效性 和安全性。方 法：采用双盲法随机对照临床试验，已酮可可碱(PTX)与沙立度胺(TLD) 联合治疗的复发性口 疮(RAU)患者，每日口服PTX 400 mgTLD 100 mg，疗程4周，疗程中临床评估溃疡状况及药 物 副作用各3次，随访12个月。结果：联合治疗组67%的患者取得完 全缓解，疼痛明显改善，进食能力加强；而对照组只有6%的患者获得完全缓解(P<0.01) 。联 合治疗的主要副作用为嗜睡和皮疹。结论：PTX与TLD联合疗法能有 效治愈复发性口疮。
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中图分类号：R781.59 文献标识码：A
文章编号：1001-3733(2000)03-0181-03
Treatment of recurrent aphthous ulcers with
pentoxifylline combined with thalido mide
Jiang Junsong,Chen Jianzhong,Yang Zigang,et al.
(Department of Oral and Maxillofac ial Surgery,No.98 Army Hospital,Huzhou 313000)
〔Abstract〕Objective:To detemine the efficacy and safety of pentoxif ylline comb ined with thalidomide in the treatment of recurrent aphthous ulcers.M ethods:A do uble-blind,randomized,placebo-controlled study of pentoxifylline (PTX) combine d w ith thalidomide (TLD) as a therapy for the patients with recurrent aphthous ulce rs was performed.The patients were given a four-week course of either 400 mg PT X combined with 100 mg of TLD or placebo orally per day.The effects and side eff ects were investigalod.R esults:Complete healing was observed in 22 of 33 patients (67% tre ated with PTX and TLD in four weeks,while in only 2 of 33 patients (6%;P<0.01) with place bo.Pain and the difficulty of eating were diminished by PTX plus TLP treatment.T he a dverse effects of the combination were somnolence and rash.Conclusion s:PTX combined with TLD is effective in the treatment of recurrent aphthous ulcers.
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Key words Pentoxifylline;Thalidomide;Aphthae;Clinical test.▲
复发性口疮(recurrent aphthous ulcer,RAU)是最常见的口腔粘膜病，因其病因尚未最 终确定，既往治疗方法极少有满意的根治效果。晚近国外研究表明已酮可可碱(pentoxifyll ine,PTX)、沙立度胺(thalidomide,TLD)单独使用均对重症口腔溃疡有效。我们采用PTX、TL D联合治疗RAU患者，旨在通过随机对照临床试验评价联合治疗的有效性、安全性，并将治疗 重点落实在控制复发方面。
1 病例与方法
1.1 纳入标准
将16～50岁门诊或住院治疗的RAU患者纳入本研究。①诊断标准按总后卫生 部标准〔1〕；②鉴别诊断证实口腔溃疡非新生物性质亦非其它诊断；③每次发作时 其中最大的口腔溃疡直径超过3 mm。
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1.2 剔除标准
凡有下列条件之一者不得选入本研究：①对已酮可可碱或反应停有过敏史；②孕妇；③头颈 部接受过放疗；④接受过大剂量肿瘤化疗；⑤接受过其它免疫调节剂治疗；⑥出血性疾病史 。
1.3 试验方法
采用分组随机化、随机对照双盲试验方法，征得患者口头知情同意。根据计算机随机号码， 由不参与临床治疗的研究者进行药物编号，将编号的试验药物或安慰剂按编号顺序 装入信封密闭，把装有试验药物的密闭信封按序号分发给各治疗医师，各治疗医师按序号给 入选对象使用。4个组在性别、年龄、病程、溃疡数目与大小诸项基本匹配(表1)，无统计学 差异。
表1 各组患者的基线情况 项目
PTX组(n=34)
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TLD组(n=33)
PTX+TLD组(n=33)
对照组(n =35)
男/女
15/19
15/18
17/16
16/19
年龄(岁)
29.6±11.3
31.2±10.5
30.8±11.7
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32.2±12.4
体重(kg)
62.3±11.1
61.2±11.4
62.5±10.9
60.8±10.3
溃疡(数)
3.2±0.3
3.7±0.4
4.2±0.5
3.3±0.2
病程(年)
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5.2±1.1
4.9±1.4
5.5±1.1
4.7±1.2
溃疡(mm)
3.3±0.3
3.7±0.5
3.9±0.3
3.2±0.2
*溃疡大小只测量每个发作期最大溃疡的最大径。
1.4 治疗方案及疗程
试验药已酮可可碱，缓释片剂，200 mg/片，由德国麦克乐公司生产，将其分装成250 mg一 粒的胶囊剂型，内含面粉50 mg；试验药沙立度胺，片剂，50 mg/片，美国And rulis公司生产，同样分装成胶囊剂型，250 mg/粒，重量不足部份由200 mg面粉代替；联合 治疗用药亦为250 mg胶囊剂型，内含TLD 50 mg、PTX 200 mg；安慰剂：胶囊剂型，250 mg/ 粒，主要成份面粉、淀粉、食品色素，上海医药工业研究所提供。试验药与对照药在外形、 颜色、重量、包装上无差异。上述4药均日服两次，于早餐及晚饭后口服；发作后72 h内开 始服药，疗程4周，个别患者若疗效不出现再服4周。
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1.5 疗效标准
经过4周的治疗，溃疡治愈，一年内不复发判定为完全缓解〔1〕；研究终点时，口腔 溃疡数量较基线时减少一半以上，或最大的两个溃疡直径较基线时减少一半以上，判定为部 分缓解；研究终点时溃疡数目及最大径无变化或趋向严重，判定为无效。完全缓解和部分缓 解病例合计为有效，据此计算有效率。
1.6 临床观察指标
血常规、肝功能、肾功能、心电图分别于治疗前1 d、治疗第15 天、停药后第7 天各检查一 次 。治疗期间每十天记录一次口腔溃疡数量和直径，其中治疗起始日的记录作为基线水平，治 疗结束后随访12个月。
1.7 不良反应评价
按与药物有关、很可能与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关以及与药物无关五级 评价临床副作用及化验异常与试验药物之间的关系，前三者计为不良反应，统计不良反应发 生率。
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1.8 统计学分析
所有研究数据输入惠普586电脑经SAS统计软件汇总分析，显著性检验应用Fisher检验。
2 结 果
1995-01～1998-03共有157例RAU患者纳入本临床试验。15名研究对象在数据分析时舍弃， 因为他们未按试验设计服药或加服其它药物或由于严重的副作用中断治疗，7名研究对象在 随访期失访。最终纳入的有效病例135个，35例被分配进对照组，PTX组34例，TLD组33例， 联合治疗组33例。
2.1 临床数据
33例进入联合治疗的患者，22例在研究终点时取得完全缓解(67%)，对照组仅有2例(6%)取得 完全缓解，P<0.01；各研究组的治疗效果以联合治疗组疗效最佳，TLD组次之，PTX组再 次之。见表2。
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表2 研究组与对照组疗效对比 组别
n
完全缓解率(%)
有效率(%)
PTX
34
50%(17/34)①
76%(26/34)①
TLD
33
55%(18/33)①
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PTX+TLD
33
67%(22/33)①
94%(31/33)②
对照组
35
6%(2/35)
20%(7/35)
①与对照组比较P<0.01，②与对照组比较P<0.001
2.2 安全性评价
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临床试验中进行安全性评价的PTX组32例，TLD组31例，联合用药组31例，安慰剂组为32例。 经评定与PTX很可能和可能有关的临床不良反应计有4例，包括恶心、胃灼痛、面部潮红、眩 晕、便秘，不良反应发生率为13%；与TLD很可能和可能有关的临床不良反应9例，包括嗜睡 、皮疹、恶心、白细胞减少、胸痛、头痛、呼吸困难、周围神经炎、谷丙转氨酶升高、碱性 磷酸酶升高，不良反应发生率为29%；联合用药组临床不良反应12例，不良反应发生率为39% ，不良反应种类与上述两组相仿，尤以嗜睡与皮疹居多，其中1例因服药3 d后全身皮疹被迫 停药，经抗过敏治疗6 d后皮疹消失。与安慰剂很可能有关可能有关的不良反应4例，包括厌 食、恶心，不良反应发生率13%，与联合治疗组比较，两组差异显著(P<0.05)。
3 讨 论
本随机对照临床试验表明PTX、TLD联合应用能有效治愈复发性口疮，研究终点时联 合治疗组 中67%的患者完全缓解，对照组仅有6%的患者取得同样结果。联合治疗组中大多数(94%)至少 取得了部分缓解，其中一些患者在服药6 d内口腔溃疡治愈，并能明显缓解疼痛、改善进食能力。国内无PTX治疗复发性口疮的报道，在我们所掌握的医学信息范围内，国外尚无PTX 、TLD联合治疗复发性口疮的随机对照临床试验。
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复发性口疮的病因尚未最终明确，晚近发现RAU病灶中存在巨细胞病毒CMV DNA，强烈提示病 毒感染与RAU相关紧密，作者前期研究已证实RAU病灶γδT细胞增多〔2〕，而γδT 细胞针对病毒感染主要分泌Th1型细胞因子。据此我们认为疱疹病毒β科病毒感染是RAU早期 病程真正的病因，宿主由此建立的抗病毒状态(局部高浓度Th1型细胞因子)在杀灭感染细胞 的同时也损伤了正常粘膜上皮。PTX、TLD联合治疗RAU的有效机制：①PTX、TLD可有效抑制 巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)，导致口腔粘膜HLA-Ⅰ类分子表达下降，从而使细胞毒T细胞无法强烈攻击携带病毒抗原信息的粘膜上皮。 ②CMV携带者的单核细胞向巨噬细胞分化时，能诱导CMV活动性感染。由于TLD的抗血管化作 用〔3〕，围绕炎性灶新生血管数量降低，单核细胞到达口腔粘膜终端单位分化为巨 噬细胞的机会减少，局部CMV活动性感染的强度与持续时间均降低；而PTX能抑制中性粒细胞 、巨噬细胞、T淋巴细胞在局部炎症灶的聚集、激活和炎症介质的释放；两药协同作用使免 疫细胞归巢调低，免疫攻击强度降低。③PTX选择性地抑制Th1型CD4+T细胞，而后者是 分 泌IFN-γ等杀伤性细胞因子的主要免疫效应细胞，同时PTX能抑制抗原提呈细胞分泌IL-12 〔4〕，并能强烈抑制IFN-γmRNA的表达〔5〕。④TLD有促进巨噬细胞分泌IL -10的能力〔6〕，并能促进T细胞分泌IL-2；IL-10能对抗IFN-γ的杀伤作用。⑤ PTX能改善微循环和组织供氧，并具有很高的抗病毒活性〔7〕。总之，PTX、TLD联合治疗可 以形成一种细胞因子特殊组合：高IL-10、高IL-2，低IFN-γ、低IL-12、低TNF-α ，我 们认为这种特殊组合保护了口腔粘膜组织。令人感兴趣的是试验组治疗两周时口腔溃疡已愈 合，TNF-α比发作期峰值锐减，但仍然维持在生理水平之上(数据未发表)，而RAU自然病程中TNF-α在缓解期是几乎测不出的，而TNF-α本身就是一个独立的抗病毒因子〔8 〕 。PTX、TLD联合治疗对TNF-α、Th1型T细胞的抑制是一种适度反应，其效果反映在机体免 疫力 仍就能够清除病毒，又不至于过度损伤局部组织，本文临床数据已经证实这一效果。日本学 者〔9〕认为CMV相关疾病并非直接起因于病毒复制而是由于机体免疫系统对抗病毒感 染所产生的 细胞因子所致，因此治疗靶点应集中于细胞因子上。本研究支持这一论点。
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PTX、TLD主要副作用集中于嗜唾胃肠道反应与皮肤反应。联合治疗组的不良反应种类与例数 均明 显多于安慰剂组，但从本试验总样本整体评价，PTX 200 mg、TLD 50 mg每日两次口服仍就 是安全的，并无致命的毒副作用发生；在试验设计阶段我们就注意控制和防范药物毒副作用 ，与国外单剂PTX或单剂TLD治疗复发性口疮的临床试验相比较，本试验无论是PTX、TLD每日 剂量还是总疗程都降低了50%～75%；而且该联合疗法主要适用于顽固不愈的严重复发性口疮 患者，属于二线治疗方法，直到其优良疗效和安全性被大样本临床试验反复证实，将可能取 代目前一线疗法而成为临床常规。考虑到中医药在治疗疑难疾病中的巨在潜力，将来的研究 方向也许是研究开发对RAU更有效、副作用更小的中西医结合治疗方法。■
参考文献
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收稿日期：1999-06 -09
修稿日期：1999-11-16, http://www.100md.com