新苄基嘧啶类抗菌药溴莫普林
作者：林木荣1 廖联安
单位：(厦门大学化学系，厦门 361005)
关键词：溴莫普林；抗菌活性；药代动力学；临床应用
中国新药杂志980505 摘要 目的：介绍一种具有广谱抗菌活性的新苄基嘧啶类抗菌药——溴莫普林。方法：综述了溴莫普林的抗菌活性、药代动力学、临床应用、不良反应及剂量与用法。结果及结论：溴莫普林是个简便、高效、有前途的口服抗菌药物。
BRODIMOPRIM——A NEW BENZYLPYRIMIDINE
ANTIBACTERIAL AGENT
Lin Murong, Liao Lian’an
, http://www.100md.com
(Department of Chemistry, Xiamen University, Xiamen 361005)
ABSTRACT OBJECTIVE:To introduce a new benzypyrimidine antibacterial agent.METHODS:To review the antibacterial activities,pharmacokinetics,clinical uses,ADRs,and dosage of brodimoprim.RESULT AND CONCLUSION:Brodimoprim seems to be an effective,and promising antibacterial agent.
KEY WORDS Brodimoprim; Antibacterial activity; Pharmacokinetics; Clinical uses
, 百拇医药
溴莫普林(brodimoprim，BMP)是由瑞士Helsinn公司研制开发的一种新的甲氧苄氨嘧啶类二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，化学名为5-[(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基]-2，4-嘧啶二胺，系通过将甲氧苄啶(trimethoprim, TMP)分子结构苯环的4位甲氧基取代为Br而形成的新苄基嘧啶类抗菌药，1993年已在国外上市，商品名为Hyprim。该药抗菌机制与TMP相似，但抗菌谱比TMP广，在治疗浓度内比TMP低毒[1]。BMP良好的疗效与其独特的药代动力学特性紧密相关。BMP消除半衰期长(约34h)，亲脂性高，口服生物利用度为90%，组织穿透性好，分布容积大[2～5]。临床研究表明，BMP对由G+菌和G-菌引起的各种呼吸道感染，其疗效优于或相当于氨苄西林、阿莫西林、强力霉素、红霉素、罗西霉素、头孢菌素Ⅳ、头孢拉定等，尤其对细菌性咽炎、扁桃体炎、急性窦炎、中耳炎和支气管炎效果很好，且腹泻副作用比其他抗菌药低；也用于胃肠道与尿路感染。1 d只需给药1次，儿童可服用，是一种很有价值的口服抗菌药[2，6，7]。
, http://www.100md.com
1 抗菌活性
BMP是一种具有广谱抗菌活性的细菌DHFR选择性抑制剂，对细菌DHFR亲和性高，从而减少其必要嘌呤的合成，导致DNA和蛋白质合成的减少[8]。BMP抑制浓度比TMP低，对霍乱弧菌、拟杆菌属及放线菌属的体外活性较TMP高，但对变形杆菌属及葡萄球菌的抗菌活性较TMP低。小鼠体内试验表明，14例感染中有10例BMP的50%治愈剂量比TMP大大减少[9]。
与TMP相比，BMP在亚抑菌浓度下对大肠杆菌的表面疏水性和血球凝集作用的抑制能力相似，但BMP对大肠杆菌的粘附性及游动性的抑制能力比TMP更强[8]。另据报道[10]，BMP在1/2 MIC和1/4 MIC浓度下显著降低金葡菌的表面疏水性，在亚抑菌浓度下也降低其对人体口腔上皮细胞的粘附性。
BMP对引起呼吸道感染的病原菌肺炎链球菌、化脓性链球菌、金葡菌、大肠杆菌等有很好的体外抗菌活性[2，6]。BMP单用或与氨苯砜(DDS)联用对麻风分支杆菌有显著抗菌活性[11，12]。据报道[13]，BMP单用或与其他抗菌药(如羧苄西林、庆大霉素、环丙沙星、利福平)联用对肠球菌NCTC 5957及775的抗菌活性优于TMP，其MBCs分别为14.4，7.2 mg/L(TMP为25.6，12.8 mg/L)。
, 百拇医药
2 药代动力学[3，5，14]
与TMP相比，BMP具有更好的组织渗透性，用7.5 mg/L培养30 min后，BMP在人体多形核白细胞(PMNs)的胞内/外浓度比率(CIE)为74.43±12.35(TMP为20.97±6.61)。BMP的胞内吸收不受温度、2，4-二硝基苯酚或KF的影响，且随介质pH值的提高而提高，但在甲醛杀死的PMNs内降低。BMP从吞噬细胞中的主动释放快(5 min后46%)，BMP的脂溶性约为TMP的3倍，BMP不降低吞噬细胞的噬菌作用或杀菌活性，也不影响其氧化裂解的能力。浓度为7.5 mg/L被认为是口服BMP在血清中的最高浓度，该浓度下穿透进入PMNs的药物量能保持其抗菌活性而不影响PMNs的机能。
单剂服BMP 150 ，600 mg后，Cmax分别为1.48，5.88 mg/L，平均t1/233.8 h，分布容积为1.45 L/kg，全身平均清除率为0.0371 L/min，给药量的7%于给药后3d内自尿中排出。多剂量给药(d1 200 mg, 后5d 100 mg/d)，5 d后Cmax为3.2 mg/L，Cmin为2.0 mg/L，t1/2为41.7 h, 6 d后分布容积为1.45 L/kg。
, 百拇医药
另据报道，单剂服400 mg BMP后，血清和皮肤水疱液的Cmax分别为(3.2±1.0)mg/L和(1.0±0.2)mg/L，t1/2分别为(25.9±2.2)h和(42.4±6.5)h。皮肤水疱液的AUC0→∞值为血清的AUC0→∞的73%，24 h内尿中以原药排出给药量的3.4%。
3 临床应用
3.1 上呼吸道感染[6] 用于急性咽炎、扁桃体炎、急性中耳炎、急性窦炎。BMP对大多数常见的引起中耳炎和窦炎的病原菌具有体外活性，在组织、呼吸道粘膜及中耳分泌物的药物浓度远高于其MIC值，体外MIC值与感染部位药物浓度的比率明显高于常用的其他抗菌药。
儿童急性中耳炎：BMP po，qd(首剂量10 mg/kg，后为5 mg/kg)，其疗效优于氨苄西林(1 000 mg/kg)，红霉素(50 mg/kg)及头孢氨苄(6.7～35.7 mg/kg，2～6次/d)，相当于阿莫西林(25～75 mg/kg)及头孢拉定(1 000 mg/kg)，疗程7～11d，治愈及好转率为94%，对照药为84%，耐受性与对照药相当。
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成人急性窦炎：BMP po,qd(首剂量400 mg,后200 mg)，其疗效优于阿莫西林(750 mg, tid)，相当于罗西霉素(500 mg,bid)，治愈及好转率为94%，对照药为93%，疗程7～12d，耐受性及安全性与对照药相当。
3.2 下呼吸道感染[2] 用于急性支气管炎、慢性支气管炎的急性发作。BMP对大多数常见的下呼吸道感染病原菌具体外活性，尤其对慢性支气管炎的急性发作有显著疗效，且用药不受食物影响，对肺组织、支气管粘膜及分泌物有良好的组织渗透性，给药8 h后支气管粘膜可达峰值浓度，24 h后保持在可检测水平。临床表明，BMP po,qd(首剂量400 mg,后200 mg)，其疗效优于阿莫西林(750 mg,tid)，相当于强力霉素(首剂量200 mg/d，后100 mg/d)。
3.3 尿道感染[7] 对照试验表明，BMP qd(首剂量400 mg，后200 mg)与诺氟沙星 bid(400 mg)治疗尿道感染疗效相当。203例尿道感染的患者随机分成2组(103例用BMP，100例用诺氟沙星)，治疗3 d后，BMP组99例治愈，1例无效，3例因患者中断治疗而无法判断；诺氟沙星组94例治愈，4例无效。
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3.4 单用或与达普宋联用作为抗麻风药[11，12] 1∶1～1∶10 BMP与达普宋(DDS)联用显著增强了DDS的抗麻风活性，DDS-BMP制剂(分别为100及10 mmol/L)可完全抑制菌株的生长，甚至对耐DDS的分支杆菌M.lufu也有作用。
另有报道，对于麻风杆菌，BMP和DDS单用MIC分别为7.1 mg/L和28.5 mg/L，联用时等量抗菌活性所需浓度分别为0.71 mg/L和7.0 mg/L。
4 药物不良反应[2，6]
临床结果表明，胃肠道反应(包括恶心和呕吐)为7%，胃功能失调如中上腹灼热感、腹痛为3%，其他副反应为3%，包括腹泻、头痛、眩晕、疲劳、皮疹、便秘、焦虑、失眠、食欲不振等。
参考文献
, http://www.100md.com
1 Braga PC, Dalsasso M, Maci S,et al. Influence of brodimoprim on polymorphonuclear leukocyte phagocytosis and oxidant radical production. Chemotherapy,1995,41(5)∶360
2 Volker WR,Alberto M,Tiziana M.Clinical efficacy of brodimoprim in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis —— A meta-analysis. Clin Drug Invest, 1996, 11(3)∶121
3 Kalager T,Digranes A,Salveson A,et al.Pharmacokinetics of brodimoprim in serum and skin blister fluid.Chemotherapy,1985,31(6)∶405
, http://www.100md.com
4 Seydel JK, Wempe EG,Rosenfeld M.Bacterial growth kinetics of Escherichia coli and Mycobacteria in the presence of brodimoprim and methoprim alone and in combination with sulfamerazine and dapsone (Ⅵ). Chemotherapy, 1984, 29(4)∶249
5 Weidekamm E, Plozza-Nottebrock H, Stoeckel K, et al. Pharmacokinetics of brodimoprim (Ro 10-5970) in humans. Proc 12th Int Congr Chemother, Florence 1981. Curr Chemother Immunother. 1982, 2∶944
6 Volker WR, Alberto M, Tiziana M. Brodimoprim in upper respiratory tract infections - two meta-analyses of randomised, controlled clinical trials in acute sinusitis and otitis media. Clin Drug Invest, 1996, 11(2)∶65
, http://www.100md.com
7 Scaglione F, Demartini G, Cocuzza C, et al. Efficacy and tolerability of brodimoprim OD versus norfloxacin BID in the treatment of bacterial urinary tract infections. Int J Clin Pharmacol Res, 1995, 15(3)∶121
8 Braga PC,Dalsasso M,Reggio S,et al.Influence of subinhibitory concentrations of brodimoprim and trimethoprim on the adhesiveness,hydrophobicity,hemagglutination and motility of Escherichia coli.Chemotherapy,1995,41(1)∶50
, 百拇医药 9 Boehni E,Then RL.Experimental studies on the new diaminobenzylpyrimidine brodimoprim.Proc 12th Int Congr Chemoter,Florence 1981.Curr Chemother Immunother,1982,2∶947
10 Brage PC,Reggio S. Correlation between reduction of surface hydrophobility of S-aureus and the decrease in its adhesiveness induced by subinhibitory concentrations of brodimoprim. Pharm Res, 1995, 32(5)∶315
11 Hoffmann-La Roche F, Co A-G. Composition containing diaminodiphenylsulfone and 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine for treating leprosy and/or other mycobacterial infections. Neth Appl NL 83 02, 579, 1984-02
, 百拇医药
12 Jagannathan R, Mahadevan PR. Synergistic activity of dapsone and brodimoprim (a dihydrofloate inhibitor) against Mycobacterium leprae. IRCS Med Sci, 1985, 13(3)∶265
13 Richards RME, Xing JZ. Brodimoprim Synergy against Enterococcus faecalis evaluated in vitro. J Antimicrob Chemother, 1996, 38(1)∶27
14 Braga PC, Dalsasso M, Maci S, et al. Penetration of brodimoprim into human neutrophils and intracellular activity. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40(10)∶2392
(收稿：1997—04—07 修回：1998—05—08), http://www.100md.com(林木荣1 廖联安)
单位：(厦门大学化学系，厦门 361005)
关键词：溴莫普林；抗菌活性；药代动力学；临床应用
中国新药杂志980505 摘要 目的：介绍一种具有广谱抗菌活性的新苄基嘧啶类抗菌药——溴莫普林。方法：综述了溴莫普林的抗菌活性、药代动力学、临床应用、不良反应及剂量与用法。结果及结论：溴莫普林是个简便、高效、有前途的口服抗菌药物。
BRODIMOPRIM——A NEW BENZYLPYRIMIDINE
ANTIBACTERIAL AGENT
Lin Murong, Liao Lian’an
, http://www.100md.com
(Department of Chemistry, Xiamen University, Xiamen 361005)
ABSTRACT OBJECTIVE:To introduce a new benzypyrimidine antibacterial agent.METHODS:To review the antibacterial activities,pharmacokinetics,clinical uses,ADRs,and dosage of brodimoprim.RESULT AND CONCLUSION:Brodimoprim seems to be an effective,and promising antibacterial agent.
KEY WORDS Brodimoprim; Antibacterial activity; Pharmacokinetics; Clinical uses
, 百拇医药
溴莫普林(brodimoprim，BMP)是由瑞士Helsinn公司研制开发的一种新的甲氧苄氨嘧啶类二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂，化学名为5-[(4-溴-3，5-二甲氧基苯基)甲基]-2，4-嘧啶二胺，系通过将甲氧苄啶(trimethoprim, TMP)分子结构苯环的4位甲氧基取代为Br而形成的新苄基嘧啶类抗菌药，1993年已在国外上市，商品名为Hyprim。该药抗菌机制与TMP相似，但抗菌谱比TMP广，在治疗浓度内比TMP低毒[1]。BMP良好的疗效与其独特的药代动力学特性紧密相关。BMP消除半衰期长(约34h)，亲脂性高，口服生物利用度为90%，组织穿透性好，分布容积大[2～5]。临床研究表明，BMP对由G+菌和G-菌引起的各种呼吸道感染，其疗效优于或相当于氨苄西林、阿莫西林、强力霉素、红霉素、罗西霉素、头孢菌素Ⅳ、头孢拉定等，尤其对细菌性咽炎、扁桃体炎、急性窦炎、中耳炎和支气管炎效果很好，且腹泻副作用比其他抗菌药低；也用于胃肠道与尿路感染。1 d只需给药1次，儿童可服用，是一种很有价值的口服抗菌药[2，6，7]。
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1 抗菌活性
BMP是一种具有广谱抗菌活性的细菌DHFR选择性抑制剂，对细菌DHFR亲和性高，从而减少其必要嘌呤的合成，导致DNA和蛋白质合成的减少[8]。BMP抑制浓度比TMP低，对霍乱弧菌、拟杆菌属及放线菌属的体外活性较TMP高，但对变形杆菌属及葡萄球菌的抗菌活性较TMP低。小鼠体内试验表明，14例感染中有10例BMP的50%治愈剂量比TMP大大减少[9]。
与TMP相比，BMP在亚抑菌浓度下对大肠杆菌的表面疏水性和血球凝集作用的抑制能力相似，但BMP对大肠杆菌的粘附性及游动性的抑制能力比TMP更强[8]。另据报道[10]，BMP在1/2 MIC和1/4 MIC浓度下显著降低金葡菌的表面疏水性，在亚抑菌浓度下也降低其对人体口腔上皮细胞的粘附性。
BMP对引起呼吸道感染的病原菌肺炎链球菌、化脓性链球菌、金葡菌、大肠杆菌等有很好的体外抗菌活性[2，6]。BMP单用或与氨苯砜(DDS)联用对麻风分支杆菌有显著抗菌活性[11，12]。据报道[13]，BMP单用或与其他抗菌药(如羧苄西林、庆大霉素、环丙沙星、利福平)联用对肠球菌NCTC 5957及775的抗菌活性优于TMP，其MBCs分别为14.4，7.2 mg/L(TMP为25.6，12.8 mg/L)。
, 百拇医药
2 药代动力学[3，5，14]
与TMP相比，BMP具有更好的组织渗透性，用7.5 mg/L培养30 min后，BMP在人体多形核白细胞(PMNs)的胞内/外浓度比率(CIE)为74.43±12.35(TMP为20.97±6.61)。BMP的胞内吸收不受温度、2，4-二硝基苯酚或KF的影响，且随介质pH值的提高而提高，但在甲醛杀死的PMNs内降低。BMP从吞噬细胞中的主动释放快(5 min后46%)，BMP的脂溶性约为TMP的3倍，BMP不降低吞噬细胞的噬菌作用或杀菌活性，也不影响其氧化裂解的能力。浓度为7.5 mg/L被认为是口服BMP在血清中的最高浓度，该浓度下穿透进入PMNs的药物量能保持其抗菌活性而不影响PMNs的机能。
单剂服BMP 150 ，600 mg后，Cmax分别为1.48，5.88 mg/L，平均t1/233.8 h，分布容积为1.45 L/kg，全身平均清除率为0.0371 L/min，给药量的7%于给药后3d内自尿中排出。多剂量给药(d1 200 mg, 后5d 100 mg/d)，5 d后Cmax为3.2 mg/L，Cmin为2.0 mg/L，t1/2为41.7 h, 6 d后分布容积为1.45 L/kg。
, 百拇医药
另据报道，单剂服400 mg BMP后，血清和皮肤水疱液的Cmax分别为(3.2±1.0)mg/L和(1.0±0.2)mg/L，t1/2分别为(25.9±2.2)h和(42.4±6.5)h。皮肤水疱液的AUC0→∞值为血清的AUC0→∞的73%，24 h内尿中以原药排出给药量的3.4%。
3 临床应用
3.1 上呼吸道感染[6] 用于急性咽炎、扁桃体炎、急性中耳炎、急性窦炎。BMP对大多数常见的引起中耳炎和窦炎的病原菌具有体外活性，在组织、呼吸道粘膜及中耳分泌物的药物浓度远高于其MIC值，体外MIC值与感染部位药物浓度的比率明显高于常用的其他抗菌药。
儿童急性中耳炎：BMP po，qd(首剂量10 mg/kg，后为5 mg/kg)，其疗效优于氨苄西林(1 000 mg/kg)，红霉素(50 mg/kg)及头孢氨苄(6.7～35.7 mg/kg，2～6次/d)，相当于阿莫西林(25～75 mg/kg)及头孢拉定(1 000 mg/kg)，疗程7～11d，治愈及好转率为94%，对照药为84%，耐受性与对照药相当。
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成人急性窦炎：BMP po,qd(首剂量400 mg,后200 mg)，其疗效优于阿莫西林(750 mg, tid)，相当于罗西霉素(500 mg,bid)，治愈及好转率为94%，对照药为93%，疗程7～12d，耐受性及安全性与对照药相当。
3.2 下呼吸道感染[2] 用于急性支气管炎、慢性支气管炎的急性发作。BMP对大多数常见的下呼吸道感染病原菌具体外活性，尤其对慢性支气管炎的急性发作有显著疗效，且用药不受食物影响，对肺组织、支气管粘膜及分泌物有良好的组织渗透性，给药8 h后支气管粘膜可达峰值浓度，24 h后保持在可检测水平。临床表明，BMP po,qd(首剂量400 mg,后200 mg)，其疗效优于阿莫西林(750 mg,tid)，相当于强力霉素(首剂量200 mg/d，后100 mg/d)。
3.3 尿道感染[7] 对照试验表明，BMP qd(首剂量400 mg，后200 mg)与诺氟沙星 bid(400 mg)治疗尿道感染疗效相当。203例尿道感染的患者随机分成2组(103例用BMP，100例用诺氟沙星)，治疗3 d后，BMP组99例治愈，1例无效，3例因患者中断治疗而无法判断；诺氟沙星组94例治愈，4例无效。
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3.4 单用或与达普宋联用作为抗麻风药[11，12] 1∶1～1∶10 BMP与达普宋(DDS)联用显著增强了DDS的抗麻风活性，DDS-BMP制剂(分别为100及10 mmol/L)可完全抑制菌株的生长，甚至对耐DDS的分支杆菌M.lufu也有作用。
另有报道，对于麻风杆菌，BMP和DDS单用MIC分别为7.1 mg/L和28.5 mg/L，联用时等量抗菌活性所需浓度分别为0.71 mg/L和7.0 mg/L。
4 药物不良反应[2，6]
临床结果表明，胃肠道反应(包括恶心和呕吐)为7%，胃功能失调如中上腹灼热感、腹痛为3%，其他副反应为3%，包括腹泻、头痛、眩晕、疲劳、皮疹、便秘、焦虑、失眠、食欲不振等。
参考文献
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1 Braga PC, Dalsasso M, Maci S,et al. Influence of brodimoprim on polymorphonuclear leukocyte phagocytosis and oxidant radical production. Chemotherapy,1995,41(5)∶360
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10 Brage PC,Reggio S. Correlation between reduction of surface hydrophobility of S-aureus and the decrease in its adhesiveness induced by subinhibitory concentrations of brodimoprim. Pharm Res, 1995, 32(5)∶315
11 Hoffmann-La Roche F, Co A-G. Composition containing diaminodiphenylsulfone and 2,4-diamino-5-(4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl) pyrimidine for treating leprosy and/or other mycobacterial infections. Neth Appl NL 83 02, 579, 1984-02
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13 Richards RME, Xing JZ. Brodimoprim Synergy against Enterococcus faecalis evaluated in vitro. J Antimicrob Chemother, 1996, 38(1)∶27
14 Braga PC, Dalsasso M, Maci S, et al. Penetration of brodimoprim into human neutrophils and intracellular activity. Antimicrob Agents Chemother, 1996, 40(10)∶2392
(收稿：1997—04—07 修回：1998—05—08), http://www.100md.com(林木荣1 廖联安)