加速手性技术的开发迎接世界制药工业的手性挑战(一)
作者：王普善
单位：(原国家医药管理局信息中心，北京 100810)
关键词：
中国新药杂志980501 手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手征性的，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，它们的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一。
笔者将就手性药物市场的增长、手性技术与工业的发展，介绍当前国际发展的动向和趋势，以促进我国手性药物的开发和手性工业的壮大。
, 百拇医药
1 手性药物大量增长，制药工业面临严重的手性挑战〔1～12〕
1.1 迅猛增长的市场需求，刺激了手性药物的研究与开发 手性化学经过多年的实验研究与工业实践，现已成为制药和精细化工产业的重要组成部分。众多制药公司已开始采用成熟的手性技术大规模生产手性药物，以满足不断增长的市场需求。1996年在美国举行的手性技术专题讨论会的主要议题，就是手性化合物在市场中的作用和如何面对手性合成技术的挑战。会议认为，手性技术的最大市场是制药领域，所占的比重日益增大。这个市场包括3个部分，即手性药物制剂、手性原料药和手性中间体。据美国Technology Catalysts公司统计，1993年世界手性药物制剂市场为356亿美元，比1992年增长22%；1994年达到452亿美元，比1993年增长27%；1995年为556.68亿美元，比1994年增长23%。如果说1995年世界药品市场总额为2858亿美元，手性药物的销售占了近1/5，那么预计到2000年，手性药物市场值将占世界药物市场总额的30%。与手性药物制剂增长同步，手性原料药和手性中间体的市场也在增长，1995年手性原料药世界市场为108.25亿美元，手性中间体为30.65亿美元。见表1。1996年单一异构体药物制剂世界市场比1995年增长了18.6%，达到730亿美元，手性原料药市场额达到135亿美元。预计到2000年，世界手性药物制剂的市场将达到900亿美元。见表2。
, 百拇医药
表1 1995年手性药物的世界市场(百万美元) 药物类别
制剂
原料药
中间体
心血管药
14 700
1 750
550
抗生素
14 206
4 250
300
, http://www.100md.com 内分泌药
7 644
1 250
675
血液制品
5 056
825
450
抗肿瘤药
4 320
900
400
中枢神经系统药
, 百拇医药
2 932
750
225
镇痛药
1 569
200
75
器官排斥药
1 248
200
100
呼吸系统药
1 235
, 百拇医药
250
75
疫 苗
825
125
50
抗病毒药
664
100
75
眼科用药
518
100
, 百拇医药
50
良性前列腺肥大药
440
75
25
皮肤病药
311
50
15
总 计
55 668
10 825
3 065
, 百拇医药
统计111个药，资料来源：Technology Catalysts International(下同)表2 1996年手性药物世界市场(百万美元) 药物类别
原料药
1996
制 剂
预计平均年
增长率(%)
1996
2000
抗生素
4 880
19 527
, 百拇医药
20 905
1.7
心血管系统药
2 040
17 530
19 535
2.7
激素-内分泌
1 340
8 006
11 950
10.5
抗肿瘤药
, 百拇医药
1 310
7 547
8 390
2.7
血液制品
1 025
5 199
5 050
-0.7
中枢神经系统药
715
4 065
7 505
, 百拇医药
16.6
疫 苗
730
3 970
4 550
-3.5
抗病毒药
300
1 815
4 420
25.0
器官排斥药
295
, http://www.100md.com
1 475
1 650
2.8
呼吸系统药
244
1 201
1 240
0.8
镇痛药
355
895
815
-2.3
, 百拇医药
眼科用药
125
675
630
-1.7
良性前列腺肥大药
77
450
750
13.6
皮肤病药
46
545
, 百拇医药
675
5.5
麻醉药
60
其 他
2 000
总 计
13 482
72 900
90 025
5.4
手性药物市场的快速增长激发了人们研究开发单一异构体化合物的积极性。在1994年，有一批手性药物市场增长大于50%，如Merck的治疗高血压的ACE抑制剂赖诺普利和治疗良性前列腺增生的5α-还原酶抑制剂非那甾胺;Pfizer的舍曲林和SKB的帕罗西汀；大正制药的甲红霉素；BMS的紫杉醇等。另外的一些手性药物的市场也非常可观，如日本第一制药的左氟沙星，大日本的司巴沙星；Pliva的阿齐红霉素和Lilly的不含杂环硫原子的新抗生素Loracarbef等。
, 百拇医药
1.2 手性新药的不断出现，改变着化学药品的构成和方向 FDA 1992年发布了手性药物指导原则。新规定要求，所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告，说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这意味着申请消旋药物时至少得做3组(如果是一个手性中心)药理、临床数据，这无疑加大研究费用和工作量。如果开发的是光学纯药物，只需做一组试验即可，所以选择光学纯药物开发似更合算。另据报道，FDA目前正在考虑给对映体一种新的名分，即规定已批准的消旋体药物的单一异构体为新化学实体(NCE)。此规定使得已批准消旋体药物的单一异构体形式的开发商获得5年市场独占权，将更加激发手性新药开发。
市场的需求和药品管理的新规定，促使上市新药中手性药物呈上升趋势。据统计，从1990～1993年共批准了36个单一异构体药物(NCE)，1990～1993年分别为7，9，13，7个，平均每年9个，似乎增长尚不明显。但从1994年起，批准单一对映体药物占世界批准药物总数的一半以上，见表3。据Technology Catalysts International调查，正在开发的1 200种药物中，有820种是手性的，其中612种以单一对映体在开发，占世界正在开发药物总数的51%，204种以消旋体在开发，占17%，非手性的为384种，占32%。可见有2/3开发中的药物是手性的。另据报道，目前正处在Ⅱ/Ⅲ期临床试验的化合物，80%是单一异构体产品。据专家预测，到2 005年全球上市化学合成新药中约有60%为单一异构体药物。 表3 1994～1996年世界批准上市手性药物数 类 型
, 百拇医药
1994
1995
1996
单一对映体(%)
26(55.3)
23(59.0)
29(56.9)
外消旋体
7
5
6
非手性
14
, 百拇医药
11
16
总 计
47
39
51
手性药物的不断增加改变着化学药物的构成，提示了手性新药研究开发的新方向。1 850种药物中手性药物所占份额为：天然及非合成药物523种，其中手性药物517种，非手性药物6种；合成药物1 327种，其中手性药物528种(单一异构体61种，消旋体467种)，非手性药物799种。由此可以看出，天然及非合成药物中手性药物占99%，合成药物中手性药物占40%；合成手性药物中以单一异构体销售的比较少，大多数(88.5%)情况下还是以消旋体的形式出售的。这种情况给手性技术的发展和手性药物的开发带来了机会。
, http://www.100md.com
1.3 手性药物的迅速发展，促进了手性技术工业的崛起 在手性药物市场大规模发展的推动下，世界各大制药公司纷纷将注意力转向单一异构体药物，同时也出现了一大批中、小公司，形成了手性技术的热潮。大制药公司投入巨资给手性化学专家和专业手性公司，开发手性技术和产品，筹建符合GMP的工厂。专业手性技术公司，一类是只开发技术，自己不生产产品；另一类是开发技术并生产手性化合物。两者均进行技术转让。这些公司目前都在扩大手性化合物的生产规模。
DSM精细化学公司Ardeno(荷兰)分部是世界规模最大的手性药物中间体供应商，几乎占据美国15～20亿美元市场的一半，其中包括心血管药卡托普利和地尔硫卓，抗生素羟氨苄西林、氨苄西林、头孢克洛、头孢羟氨苄和头孢氨苄，以及抗青光眼药噻吗洛尔的各种中间体。该公司擅长于不对称有机合成和消旋体的分拆。与DSM Andeno并驾齐驱的是位于日本大阪和美国纽约的Kaneka公司，该公司擅长于合成中的生物转化和微生物拆分，在新加坡设有年产1 000吨的氨基酸工厂，生产的手性中间体包括β-内酰胺抗生素侧链D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。
, http://www.100md.com
英国的Chiroscience是一家较小的手性技术公司，主要从事研究与开发，不搞生产和销售。Chiroscience与西班牙Laboratories Menarini联合，于1995年在西班牙获得了非甾体抗炎药(S)-酮基布洛芬(S-ketoprofen)的批准。美国的Sepracor是一家专门从事手性分离技术的小公司，目前正在为13个手性药物的外消旋转化通过FDA而工作，寻找外消旋转化上市的合作伙伴。Lonza是一家将生物转化引入有机合成技术的最新的公司，该公司已经兼并了捷克的一家发酵工厂，将瑞士的化学生产与捷克新生物技术工厂协调发展。德国Degussa是一家较老的应用化学-生物转化方法生产各种D-和L-氨基酸的大公司。该公司依靠氨基酸的大市场，有能力投入巨额资金开发和完善各种酶和工艺，形成所谓Degussa-Rexim工艺，提供工业化大生产。美国的Celgene公司专门从事具有高度通用性酶的开发，因此该公司可以对各制药公司所需要的高度专一的单一异构体中间体订货作出迅速反应。Celgene是作为一个“酶公司”开始起步的，但现在正在加强有机合成化学的能力，在Warren已经建成一套700加仑反应器，用作化学与生物转化交替操作，该公司正在收购一家大的生产工厂。美国UOP是一家专门从事模拟移动床色谱技术的公司，它与Separex Chimie Fine的色谱部(法国)和Prochrom(法国和美国)成为对映体选择摸拟移动床设备的主要供应商。
, 百拇医药
在1993年美国精细化工会上，展示手性技术的厂家多达100家以上。从事手性技术研究开发的大公司主要有Zeneca、Air Products & Chemical、Wyeth-Ayerst、Aldrich、BASF、Bayer、Degussa和Mansendo.等。这些大公司多注目于大吨位的手性中间体或最终产物，巧妙综合应用生物和化学的各种方法，以求最佳效益。从事手性技术开发的小公司除上述提及的以外，还有许多具有特色的公司，如Chiros、Zeeland Chemicals、Oxforcl Asymmertry、Altus Biologics、Genzyme Corp.等。这些小公司则多以手性技术和拆分试剂、手性辅助剂、手性分析用试剂、手性源化合物等产品为重点。(待续)
(收稿：1998—02—17), 百拇医药
单位：(原国家医药管理局信息中心，北京 100810)
关键词：
中国新药杂志980501 手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手征性的，这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，它们的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。当前手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一。
笔者将就手性药物市场的增长、手性技术与工业的发展，介绍当前国际发展的动向和趋势，以促进我国手性药物的开发和手性工业的壮大。
, 百拇医药
1 手性药物大量增长，制药工业面临严重的手性挑战〔1～12〕
1.1 迅猛增长的市场需求，刺激了手性药物的研究与开发 手性化学经过多年的实验研究与工业实践，现已成为制药和精细化工产业的重要组成部分。众多制药公司已开始采用成熟的手性技术大规模生产手性药物，以满足不断增长的市场需求。1996年在美国举行的手性技术专题讨论会的主要议题，就是手性化合物在市场中的作用和如何面对手性合成技术的挑战。会议认为，手性技术的最大市场是制药领域，所占的比重日益增大。这个市场包括3个部分，即手性药物制剂、手性原料药和手性中间体。据美国Technology Catalysts公司统计，1993年世界手性药物制剂市场为356亿美元，比1992年增长22%；1994年达到452亿美元，比1993年增长27%；1995年为556.68亿美元，比1994年增长23%。如果说1995年世界药品市场总额为2858亿美元，手性药物的销售占了近1/5，那么预计到2000年，手性药物市场值将占世界药物市场总额的30%。与手性药物制剂增长同步，手性原料药和手性中间体的市场也在增长，1995年手性原料药世界市场为108.25亿美元，手性中间体为30.65亿美元。见表1。1996年单一异构体药物制剂世界市场比1995年增长了18.6%，达到730亿美元，手性原料药市场额达到135亿美元。预计到2000年，世界手性药物制剂的市场将达到900亿美元。见表2。
, 百拇医药
表1 1995年手性药物的世界市场(百万美元) 药物类别
制剂
原料药
中间体
心血管药
14 700
1 750
550
抗生素
14 206
4 250
300
, http://www.100md.com 内分泌药
7 644
1 250
675
血液制品
5 056
825
450
抗肿瘤药
4 320
900
400
中枢神经系统药
, 百拇医药
2 932
750
225
镇痛药
1 569
200
75
器官排斥药
1 248
200
100
呼吸系统药
1 235
, 百拇医药
250
75
疫 苗
825
125
50
抗病毒药
664
100
75
眼科用药
518
100
, 百拇医药
50
良性前列腺肥大药
440
75
25
皮肤病药
311
50
15
总 计
55 668
10 825
3 065
, 百拇医药
统计111个药，资料来源：Technology Catalysts International(下同)表2 1996年手性药物世界市场(百万美元) 药物类别
原料药
1996
制 剂
预计平均年
增长率(%)
1996
2000
抗生素
4 880
19 527
, 百拇医药
20 905
1.7
心血管系统药
2 040
17 530
19 535
2.7
激素-内分泌
1 340
8 006
11 950
10.5
抗肿瘤药
, 百拇医药
1 310
7 547
8 390
2.7
血液制品
1 025
5 199
5 050
-0.7
中枢神经系统药
715
4 065
7 505
, 百拇医药
16.6
疫 苗
730
3 970
4 550
-3.5
抗病毒药
300
1 815
4 420
25.0
器官排斥药
295
, http://www.100md.com
1 475
1 650
2.8
呼吸系统药
244
1 201
1 240
0.8
镇痛药
355
895
815
-2.3
, 百拇医药
眼科用药
125
675
630
-1.7
良性前列腺肥大药
77
450
750
13.6
皮肤病药
46
545
, 百拇医药
675
5.5
麻醉药
60
其 他
2 000
总 计
13 482
72 900
90 025
5.4
手性药物市场的快速增长激发了人们研究开发单一异构体化合物的积极性。在1994年，有一批手性药物市场增长大于50%，如Merck的治疗高血压的ACE抑制剂赖诺普利和治疗良性前列腺增生的5α-还原酶抑制剂非那甾胺;Pfizer的舍曲林和SKB的帕罗西汀；大正制药的甲红霉素；BMS的紫杉醇等。另外的一些手性药物的市场也非常可观，如日本第一制药的左氟沙星，大日本的司巴沙星；Pliva的阿齐红霉素和Lilly的不含杂环硫原子的新抗生素Loracarbef等。
, 百拇医药
1.2 手性新药的不断出现，改变着化学药品的构成和方向 FDA 1992年发布了手性药物指导原则。新规定要求，所有在美国上市的消旋体类新药，生产者均需提供报告，说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这意味着申请消旋药物时至少得做3组(如果是一个手性中心)药理、临床数据，这无疑加大研究费用和工作量。如果开发的是光学纯药物，只需做一组试验即可，所以选择光学纯药物开发似更合算。另据报道，FDA目前正在考虑给对映体一种新的名分，即规定已批准的消旋体药物的单一异构体为新化学实体(NCE)。此规定使得已批准消旋体药物的单一异构体形式的开发商获得5年市场独占权，将更加激发手性新药开发。
市场的需求和药品管理的新规定，促使上市新药中手性药物呈上升趋势。据统计，从1990～1993年共批准了36个单一异构体药物(NCE)，1990～1993年分别为7，9，13，7个，平均每年9个，似乎增长尚不明显。但从1994年起，批准单一对映体药物占世界批准药物总数的一半以上，见表3。据Technology Catalysts International调查，正在开发的1 200种药物中，有820种是手性的，其中612种以单一对映体在开发，占世界正在开发药物总数的51%，204种以消旋体在开发，占17%，非手性的为384种，占32%。可见有2/3开发中的药物是手性的。另据报道，目前正处在Ⅱ/Ⅲ期临床试验的化合物，80%是单一异构体产品。据专家预测，到2 005年全球上市化学合成新药中约有60%为单一异构体药物。 表3 1994～1996年世界批准上市手性药物数 类 型
, 百拇医药
1994
1995
1996
单一对映体(%)
26(55.3)
23(59.0)
29(56.9)
外消旋体
7
5
6
非手性
14
, 百拇医药
11
16
总 计
47
39
51
手性药物的不断增加改变着化学药物的构成，提示了手性新药研究开发的新方向。1 850种药物中手性药物所占份额为：天然及非合成药物523种，其中手性药物517种，非手性药物6种；合成药物1 327种，其中手性药物528种(单一异构体61种，消旋体467种)，非手性药物799种。由此可以看出，天然及非合成药物中手性药物占99%，合成药物中手性药物占40%；合成手性药物中以单一异构体销售的比较少，大多数(88.5%)情况下还是以消旋体的形式出售的。这种情况给手性技术的发展和手性药物的开发带来了机会。
, http://www.100md.com
1.3 手性药物的迅速发展，促进了手性技术工业的崛起 在手性药物市场大规模发展的推动下，世界各大制药公司纷纷将注意力转向单一异构体药物，同时也出现了一大批中、小公司，形成了手性技术的热潮。大制药公司投入巨资给手性化学专家和专业手性公司，开发手性技术和产品，筹建符合GMP的工厂。专业手性技术公司，一类是只开发技术，自己不生产产品；另一类是开发技术并生产手性化合物。两者均进行技术转让。这些公司目前都在扩大手性化合物的生产规模。
DSM精细化学公司Ardeno(荷兰)分部是世界规模最大的手性药物中间体供应商，几乎占据美国15～20亿美元市场的一半，其中包括心血管药卡托普利和地尔硫卓，抗生素羟氨苄西林、氨苄西林、头孢克洛、头孢羟氨苄和头孢氨苄，以及抗青光眼药噻吗洛尔的各种中间体。该公司擅长于不对称有机合成和消旋体的分拆。与DSM Andeno并驾齐驱的是位于日本大阪和美国纽约的Kaneka公司，该公司擅长于合成中的生物转化和微生物拆分，在新加坡设有年产1 000吨的氨基酸工厂，生产的手性中间体包括β-内酰胺抗生素侧链D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。
, http://www.100md.com
英国的Chiroscience是一家较小的手性技术公司，主要从事研究与开发，不搞生产和销售。Chiroscience与西班牙Laboratories Menarini联合，于1995年在西班牙获得了非甾体抗炎药(S)-酮基布洛芬(S-ketoprofen)的批准。美国的Sepracor是一家专门从事手性分离技术的小公司，目前正在为13个手性药物的外消旋转化通过FDA而工作，寻找外消旋转化上市的合作伙伴。Lonza是一家将生物转化引入有机合成技术的最新的公司，该公司已经兼并了捷克的一家发酵工厂，将瑞士的化学生产与捷克新生物技术工厂协调发展。德国Degussa是一家较老的应用化学-生物转化方法生产各种D-和L-氨基酸的大公司。该公司依靠氨基酸的大市场，有能力投入巨额资金开发和完善各种酶和工艺，形成所谓Degussa-Rexim工艺，提供工业化大生产。美国的Celgene公司专门从事具有高度通用性酶的开发，因此该公司可以对各制药公司所需要的高度专一的单一异构体中间体订货作出迅速反应。Celgene是作为一个“酶公司”开始起步的，但现在正在加强有机合成化学的能力，在Warren已经建成一套700加仑反应器，用作化学与生物转化交替操作，该公司正在收购一家大的生产工厂。美国UOP是一家专门从事模拟移动床色谱技术的公司，它与Separex Chimie Fine的色谱部(法国)和Prochrom(法国和美国)成为对映体选择摸拟移动床设备的主要供应商。
, 百拇医药
在1993年美国精细化工会上，展示手性技术的厂家多达100家以上。从事手性技术研究开发的大公司主要有Zeneca、Air Products & Chemical、Wyeth-Ayerst、Aldrich、BASF、Bayer、Degussa和Mansendo.等。这些大公司多注目于大吨位的手性中间体或最终产物，巧妙综合应用生物和化学的各种方法，以求最佳效益。从事手性技术开发的小公司除上述提及的以外，还有许多具有特色的公司，如Chiros、Zeeland Chemicals、Oxforcl Asymmertry、Altus Biologics、Genzyme Corp.等。这些小公司则多以手性技术和拆分试剂、手性辅助剂、手性分析用试剂、手性源化合物等产品为重点。(待续)
(收稿：1998—02—17), 百拇医药