5-氟尿嘧啶不同给药途径的药代动力学研究和临床应用
作者：韩晓燕 卫洪波1 连建学 张 练2 娄朝轩1 汪雁明1
单位：洛阳医学高等专科学校药理教研室，洛阳 471003
关键词：5-氟尿嘧啶；给药途径；药代动力学
中国新药杂志990106 摘要 目的：研究5-氟尿嘧啶(5-Fu)腹腔、静脉和灌胃3种给药途径化疗的优劣。方法：采用高效液相色谱法比较研究了家兔5-Fu 3种给药途经的药代动力学。结果：大剂量腹腔给药能在腹腔，门静脉及肝脏提供高浓度药物，且维持时间较长。静脉给药周围血药浓度及门静脉血药浓度均较高，但有效血药浓度维持时间短，灌胃给药后，腹腔液药浓度极低，门静脉血药浓度虽然高于周围血，但吸收极不规则，个体差异较大。组织中药物浓度测定发现，腹腔给药后，肝脏中药物浓度最高，肾脏浓度最低，而静脉给药则肾脏浓度最高。临床应用结果显示：腹腔化疗组的全身毒副作用明显较静脉化疗组减轻；两组化疗期间均未出现严重并发症。腹腔给药5-Fu 1 000 mg/d是安全的。结论：对胃肠道恶性肿瘤术后腹腔内复发和肝转移的防治，腹腔化疗是一种较为理想的术后辅助化疗措施。
, 百拇医药
INVESTIGATION OF PHARMACOKINETICS AND CLINICAL APPLICATION OF
5-FLUOROURACIL ADMINISTERED BY THREE DIFFERENT ROUTES
Han Xiaoyan, Wei Hongbo,Lian Jianxue,et al.
(Department of Pharmocology,Luoyang medical college,Luoyang 471003)
ABSTRACT OBJECTIVE：The aim of this experiment was to observe the effects of intraperitoneal(ip),intraveinous(iv)and intragastric(ig) administration.METHODS:Pharmacokinetic comparison of 5-fluorouracil(5-Fu)administerd ip,iv and ig was made in rabbits by HPLC method.RESULTS:ip administration of 5-Fu could maintain high,stable and sustained concentration in the peritoneal cavity,portal vein and liver while sparing the systemic blood.After iv administration of 5-Fu,drug concentration in systemic blood and portal vein was very high.Sustainmen of concentration was relatively of short duration.After igadministration the concentration of 5-Fu in portal vein was higher than that in systemic blood.But absorption of 5-Fu was irregular.There was a high difference in the individuals.The results of the clinical application showed that the toxicity and side effect of iv administration was obviously higher than that of ip administration.It is security that 5-Fu 1 000 mg was used in a day.CONCLUSION:ip chemotherapy has a significant pharmacokinetic advantage over the convention iv and ig routes after surgery for gastrointestinal malignancies.
, 百拇医药
KEY WORDS 5-fluorouracil;Routes of administration;Pharmacokinetic
5-氟尿嘧啶(5-Fu)为抗代谢药物，是临床治疗消化道肿瘤的首选药物。其疗效肯定，但也有一定的毒性，尤其对骨髓和消化道〔1，2〕。我们采用高效液相色谱法测定研究家兔5-Fu腹腔(ip)、静脉(iv)和灌胃(ig)3种给药途径的药代动力学及组织中药物的浓度和分布，分析不同给药途径的优与劣，为临床合理化疗提供理论依据。
材料与方法
1 实验动物良种家兔，体重(2.5±0.3)kg，解放军150实验动物中心提供。
2 试剂与药品
5-Fu注射液(上海海普药厂生产，批号：910037)，氟胞嘧啶片(瑞士进口)，磷酸、磷酸二氢钾、硫酸铵、乙醚、异丙醇等均为市售分析纯试剂。
, 百拇医药
3 仪器与测定条件
SP-8 000高效液相色谱仪。色谱柱为YWG8，250 mm×4.6 mm；流动相：0.025 mol/L磷酸缓冲液；流速：1ml/min;紫外检测波长254nm；内标液：氟胞嘧啶片(5-Fc)经提取确定为单峰后配制成200 mg/L的储备液置冰箱中待用。
4 测定方法
取健康良种家兔30只，雌雄兼备，随机分为ip、iv和ig给药3组。200 g/L乌拉坦1 g/kg麻醉后，解剖出股静脉备取血。用上腹正中切口置一塑料导管入腹腔，夹闭腹腔切口。ip组：5-Fu 100 mg/kg加100 ml生理盐水稀释后预热至37℃，经腹腔导管一次快速注入；iv组：先经腹腔导管注入预热的生理盐水100 ml，然后5-Fu 100 ml/kg经股静脉一次注入；ig组：先经口插入一条胃管，腹腔处理同静脉给药组，然后5-Fu 100 ml/kg经胃管一次注入，用10 ml蒸馏水冲洗胃管。分别在给药后10，30，60，120，180，240 min时抽取股静脉、门静脉血及腹腔液，并取肝、肾、胃、结肠组织。
, 百拇医药
血样处理：离心血样3 000 r/min，5 min，取血清0.5 ml加入200 mg/L的内标液5-Fc 100 μl，加入硫酸铵0.5 g，加乙醚∶异丙醇(8∶2)混合液8 ml，振荡提取30 min，离心后取有机层6 ml在50℃水浴中空气吹干，残渣加入0.1 ml流动相溶解后，取10 μl进样，腹腔液处理同上。
组织样品处理：将取下的新鲜组织用生理盐水冲洗至无残留血液，滤纸吸干，残渣加入30 mg，置入研磨器中研磨，制成1∶8(组织∶生理盐水)组织匀浆，离心10 min，取上清液0.5 ml，以后处理同血样。
在此条件下，空白血清及空白组织对5-Fu和5-Fc均不产生干扰。以加入的5-Fu浓度为横座标，以5-Fc和5-Fu的峰高比值为纵座标绘制标准曲线(n=6)，得方程Y=0.0071942±0.28383X(r=0.9993)。本方法和标准曲线在0.5～7.5 ml/L血浆范围内线性良好，最低检测限度为0.26 mg/L，血清5-Fu平均回收率为(86.87±2.17)%，组织中5-Fu平均回收率为(85.26±2.46)%，日内和日间RSD分别为3.0%和4.78%(血清)，3.37%和5.36%(组织)。
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结 果
1 5-Fu ip的药代动力学ip后，腹腔液、门静脉及股静脉5-Fu浓度-时间曲线经3P87程序拟合，其药代动力学特性显示为开放二室模型，药动学参数见表1。5-Fu 100 mg/kg腹腔给药后，腹腔液浓度最高，门静脉次之，峰浓度分别为(1725.21±13.28) mg/L和(60.89±7.33)mg/L，是股静脉血药峰浓度的206倍和6.7倍。腹腔液、门静脉血所有时间点的药浓度均超过股静脉血药浓度。股静脉血药浓度最低。各浓度-时间曲线均呈缓慢递减，药浓度恒定，腹腔液、门静脉及股静脉的t1/2β分别为(3.81±0.14)，(1.28±0.09)和(1.00±0.12)h。
表1 iv 5-Fu，腹腔和静腔给药的血药代动力学参数(n=10,
±s) 参 数
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腹腔给药
静脉给药
腹腔液
门静脉
股静脉
腹腔液
门静脉
股静脉
K(/h)
0.18±0.09
0.54±0.11
0.69±0.06
0.48±0.03
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1.04±0.08
0.98±0.02
T1/2β(h)
3.81±0.14
1.28±0.09
1.00±0.12
1.46±0.11
0.67±0.04
0.71±0.02
Vc(L)
1.06±0.04
, 百拇医药 1.49±0.06
1.52±0.09
1.47±0.12
Cmax(mg/L)
1725.21±13.28
60.89±7.33
15.11±2.97
29.90±2.49
145.05±10.36
175.44±16.33
Tmax(h)
, 百拇医药 1.64±0.24
0.49±0.02
AUC(h。mg/L)
7546.51±17.26
210.33±20.42
79.10±6.65
62.83±6.31
148.17±8.14
192.22±3.42
CL(L/h)
1.49±0.31
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3.098±0.16
2.01±0.19
1.91±0.27
2 5-Fu iv的药代动力学
iv后，各部位血药浓度-时间曲线经3P87程序拟合后，药动学分析为二室模型。门静脉、股静脉血药浓度接近，迅速达峰浓度，分别为(145.05±10.36)和(175.44±16.23)mg/L，但又迅速衰减，t1/2β分别为(0.67±0.04)和(0.71±0.02)h。腹腔液药浓度最低，在给药后0.49 h达峰浓度(29.90±2.49)mg/L，显著低于iv后门静脉和股静脉血的峰浓度(P<0.01)。静脉给药后2h，各测定部位药浓度均较低，4 h后几乎测不到5-Fu。
3 5-Fu ig的药代动力学
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ig后，5-Fu吸收非常不规则，各时间点的浓度差异很大，达峰时间和峰浓度差异也较大。全组动物以门静脉血药浓度最高，峰浓度在21.14～60.70mg/L之间，达峰时间0.157～2.16 h，个体差异较大，s分别为13.06 mg/L，0.57 h；股静脉、腹腔液中药浓度明显低于门静脉血药浓度，股静脉峰浓度平均为(12.84±4.47) mg/L，达峰时间为(1.14±0.64) h，腹腔液中药浓度最低，所有时间点均低于门静脉、股静脉药浓度，峰浓度为2.72～10.05 mg/L，s为3.84 mg/L，达峰时间为0.91～2.16，s为0.51 h。
4 不同给药途径5-Fu在组织中的分布
ip及ig后，5-Fu在肾脏中浓度最高，胃和结肠次之，肾浓度最低；iv后5-Fu在肾脏中浓度最高,肝脏次之，胃和结肠含量最低；4 h后除ig外，各组织中均测不到5-Fu。见表2。表2 3种途径给药后不同时间5-Fu在各组织匀浆中的含量(mg/L)(n=10,
±s) 组 织
, 百拇医药
途径
10 min
30 min
60 min
120 min
240 min
肝
ip
4.2±1.4
4.9±1.1
4.7±1.0
3.4±0.6
iv
, 百拇医药
9.7±2.1
7.2±3.4
4.9±2.6
1.6±0.8
ig
2.8±1.2
3.6±2.2
4.3±1.7
5.1±3.2
2.2±1.3
胃
ip
, 百拇医药 3.1±1.6
3.9±1.4
2.7±1.0
2.2±2.4
iv
7.4±1.4
4.5±1.0
5.0±1.7
1.7±1.2
ig
2.9±3.3
3.2±3.7
, 百拇医药 4.1±5.6
4.3±3.6
1.6±0.8
结肠
ip
3.0±1.8
1.7±0.9
2.1±1.8
1.7±1.3
iv
5.9±0.6
4.3±1.8
2.4±2.3
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1.1±1.2
ig
1.2±1.3
1.3±1.5
1.6±1.8
2.1±2.7
肾
ip
0.5±0.1
0.6±0.3
0.2±0.2
iv
20.1±6.7
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19.4±5.6
15.3±7.3
3.0±2.3
ig
0.1±0.3
0.4±0.5
0.4±0.2
0.6±0.4
0.1±0.2
腹腔化疗的临床应用我院自1994年6月至今，在临床上开展了大剂量、大容积5-Fu腹腔化疗(ip)，治疗消化道恶性肿瘤，并与静脉化疗(iv)进行比较。
, 百拇医药
1 临床资料
全组43例，其中男26例，女17例，平均年龄51岁(26～69岁)，全部患者经病理检查确诊。随机分为ip组和iv组，ip组21例，其中15例行根治性手术，4例行姑息性手术，2例因晚期癌肿失去手术切除机会而仅行剖腹探查术或改道手术。iv组22例，其中11例行根治性手术，5例行姑息性切除，6例行剖腹探查术。
2 化疗方法
2.1 ip组 置管方法有3种形式：手术中腹腔留置化疗管；手术中或手术后腹壁皮下放置投药泵；术后腹腔置管。给药方法：术后5～10 d开始灌注化疗，将5-Fu 1 000 mg稀释在生理盐水1 000 ml内，预热37℃，经腹腔导管或投药泵一次快速滴入，然后嘱患者变换体位，使化疗药液在腹腔内均匀弥散分布。连续5d为一疗程，每月一个疗程，连用5个疗程。
2.2 iv组 术后5～10 d开始iv，5-Fu 750 mg，溶于生理盐水1 000 ml内，qd，连续5 d为一个疗程，连用5个疗程。
, 百拇医药
2.3 观察指标 用药剂量，毒副作用，并发症，血液毒性，对肝肾功能的影响，胸部摄片，肝胆B超等。
3 结果
3.1 用药剂量 ip组21例接受5-Fu 1 000 mg/d，全组患者均可耐受，其中16例已完成5个疗程，5例已完成3个疗程，iv组22例接受5-Fu 750 mg/d，仅4例完成3个疗程，6例完成2个疗程，12例均因毒副作用而不能完成第1疗程。
3.2 术后并发症 ip组及iv组43例患者，无1例发生腹腔出血、腹膜炎、腹腔浓肿、肠梗阻、吻合口瘘、切口感染等并发症。ip组7例ip后出现轻度腹胀，6 h后逐渐消失。2例由于投药泵中腹腔管与泵体的连接松动，出现药液溢漏，改换腹腔管后，化疗顺利完成。iv组6例出现注射部位静脉炎。
3.3 化疗毒副作用 ip组21例，化疗期间未出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等消化道症状，无白细胞及血小板降低等骨髓抑制反应，无脱发病例。iv组22例中，12例接受第1疗程时，即出现恶心、呕吐、腹泻等症状，难以承受而终止化疗。6例完成第2疗程后出现严重的消化道症状，终止化疗。4例完成第3疗程，但白细胞及血小板明显下降，被迫停止化疗。iv组终止化疗的患者中，11例改为ip化疗而完成5个疗程。全组患者化疗期间肝、肾功能等各项指标均在正常范围内。
, 百拇医药
3.4 随访 全组病例均得到随访，时限为2～24个月。ip组21例中，死亡5例，生存期分别为7，8，10，12，16个月，余患者仍存活，其中10例已逾24个月无复发迹象。iv组22例中，死亡8例，生存期分别为3，5，6，8，10，11，15，17个月。两组死亡病例多为未能施行根治手术的患者。
讨 论近年来，胃肠道恶性肿瘤的治疗及预后无明显改善，术后腹腔内复发和肝脏转移是外科治疗的常见不足〔3，4〕。业已证明，区域化疗优于其他给药方法〔5，6〕。
本实验采用5-Fu大剂量ip后，腹腔液中药浓度最高，门静脉次之，股静脉最低，说明腹腔液中5-Fu通过门静脉进入肝脏，在肝脏中代谢后极少量药物经肝静脉进入体循环，故周围血药浓度极低，这有利于避免或减少全身毒副作用，同时由于可在腹腔和肝脏提供较高的药浓度，对预防和治疗胃肠道肿瘤术后腹腔种植和肝转移是极为有利的。
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5-Fu iv后股静脉、门静脉血药迅速达峰浓度，所以iv后，药物在血及骨髓中迅速出现较高的浓度，易造成骨髓损害。而有效血药浓度维持时间却较短。同时腹腔液中药浓度很低，仅是股静脉、门静脉浓度的17%，21%。这些特点可能成为5-Fu iv毒性大，疗效不佳的原因之一。
5-Fu ig后门静脉浓度较外周血高，表明5-Fu在肝脏的首过作用较大，有利于消化道肿瘤的肝转移的预防和治疗。但口服后药物吸收不规则，生物利用度低，对胃肠道的刺激也较大，毒副反应强烈。因此有必要研制更为适宜的口服制剂，用于术后辅助化疗。
根据本实验结果，我们认为大剂量大容量5-Fu腹腔化疗具有高选择性区域化疗特点，对胃肠道恶性肿瘤术后的腹腔内复发和肝转移的预防和治疗作用，明显优于iv和po。故我们建议把术后早期ip化疗作为一项常规的辅助化疗措施用于临床，可望改善胃肠道恶性肿瘤的治疗效果。
临床应用结果表明，ip化疗有明显的药理学优势，但也出现了一些并发症，而术中或术后置腹腔管的病例均未出现并发症，说明ip化疗以腹腔置管较为安全、可靠，并不增加患者痛苦和延长住院时间。
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ip化疗的全身毒副作用明显较iv化疗减轻或减少。ip给药5-Fu 1 000 mg/d是安全的。
本组随访发现，两组死亡的病例，多为未能施行根治性手术的患者。故癌肿患者的生存率主要取决于手术时机和根治程度。无论ip或iv化疗，仅能作为一种术后的辅助治疗措施。ip化疗能否改善胃肠道恶性肿瘤患者的生存率，以及能否取代全身化疗，仍需进一步的大样本、前瞻性研究和观察。
参考文献
[1] Golderg JA，Kerr DJ,Watson DG,et al.The Pharmacokinetics of 5-fluorouacil adminitered by arterial infusion in advanced colorectal hepatic metastases. Br J Cancer,1990, 61(6)∶913
, http://www.100md.com
[2] Cunliffe WJ, Sugarbaker PH. Gastrointestinal malignancy rationale for adjuvantage theray using early postoperative intraperitoneal chemotherapy. Br J Surg,1989,76(10)∶1083
[3] Schalhorn A,Kuhl M.Clinical pharmacokinetics of fluorouracil and folinic acid. Semin Oncol,1992,19(2)∶83.
[4] Remick SC,Germ JL,Fischer PH,et al.Phase I trial of 5-fluorouracil and dipyridamole administered by seventy-two-hour concurrent continuous infusion.Cancer Res,1990,50(9)∶2667
, 百拇医药
[5] Fleming RA,Milano GA,Etienne MC,et al.No effect of dose,hepatic function,or nutritional status on 5-Fu clearance following continuous (5-day),5-Fuinfusion.Br J Cancer, 1992,66(4)∶668
[6] Newman EM,Akman SA,Harrison JS,et al. Pharmacokinetics and toxicity of continuous infusion(6s)-folinic acid and bolus 5-fluorouracil in patients with advanced cancer. Cancer Res,1992,52(9)∶2408
(收稿：1997-12-03 修回：1998-06-05)
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单位：洛阳医学高等专科学校药理教研室，洛阳 471003
关键词：5-氟尿嘧啶；给药途径；药代动力学
中国新药杂志990106 摘要 目的：研究5-氟尿嘧啶(5-Fu)腹腔、静脉和灌胃3种给药途径化疗的优劣。方法：采用高效液相色谱法比较研究了家兔5-Fu 3种给药途经的药代动力学。结果：大剂量腹腔给药能在腹腔，门静脉及肝脏提供高浓度药物，且维持时间较长。静脉给药周围血药浓度及门静脉血药浓度均较高，但有效血药浓度维持时间短，灌胃给药后，腹腔液药浓度极低，门静脉血药浓度虽然高于周围血，但吸收极不规则，个体差异较大。组织中药物浓度测定发现，腹腔给药后，肝脏中药物浓度最高，肾脏浓度最低，而静脉给药则肾脏浓度最高。临床应用结果显示：腹腔化疗组的全身毒副作用明显较静脉化疗组减轻；两组化疗期间均未出现严重并发症。腹腔给药5-Fu 1 000 mg/d是安全的。结论：对胃肠道恶性肿瘤术后腹腔内复发和肝转移的防治，腹腔化疗是一种较为理想的术后辅助化疗措施。
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INVESTIGATION OF PHARMACOKINETICS AND CLINICAL APPLICATION OF
5-FLUOROURACIL ADMINISTERED BY THREE DIFFERENT ROUTES
Han Xiaoyan, Wei Hongbo,Lian Jianxue,et al.
(Department of Pharmocology,Luoyang medical college,Luoyang 471003)
ABSTRACT OBJECTIVE：The aim of this experiment was to observe the effects of intraperitoneal(ip),intraveinous(iv)and intragastric(ig) administration.METHODS:Pharmacokinetic comparison of 5-fluorouracil(5-Fu)administerd ip,iv and ig was made in rabbits by HPLC method.RESULTS:ip administration of 5-Fu could maintain high,stable and sustained concentration in the peritoneal cavity,portal vein and liver while sparing the systemic blood.After iv administration of 5-Fu,drug concentration in systemic blood and portal vein was very high.Sustainmen of concentration was relatively of short duration.After igadministration the concentration of 5-Fu in portal vein was higher than that in systemic blood.But absorption of 5-Fu was irregular.There was a high difference in the individuals.The results of the clinical application showed that the toxicity and side effect of iv administration was obviously higher than that of ip administration.It is security that 5-Fu 1 000 mg was used in a day.CONCLUSION:ip chemotherapy has a significant pharmacokinetic advantage over the convention iv and ig routes after surgery for gastrointestinal malignancies.
, 百拇医药
KEY WORDS 5-fluorouracil;Routes of administration;Pharmacokinetic
5-氟尿嘧啶(5-Fu)为抗代谢药物，是临床治疗消化道肿瘤的首选药物。其疗效肯定，但也有一定的毒性，尤其对骨髓和消化道〔1，2〕。我们采用高效液相色谱法测定研究家兔5-Fu腹腔(ip)、静脉(iv)和灌胃(ig)3种给药途径的药代动力学及组织中药物的浓度和分布，分析不同给药途径的优与劣，为临床合理化疗提供理论依据。
材料与方法
1 实验动物良种家兔，体重(2.5±0.3)kg，解放军150实验动物中心提供。
2 试剂与药品
5-Fu注射液(上海海普药厂生产，批号：910037)，氟胞嘧啶片(瑞士进口)，磷酸、磷酸二氢钾、硫酸铵、乙醚、异丙醇等均为市售分析纯试剂。
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3 仪器与测定条件
SP-8 000高效液相色谱仪。色谱柱为YWG8，250 mm×4.6 mm；流动相：0.025 mol/L磷酸缓冲液；流速：1ml/min;紫外检测波长254nm；内标液：氟胞嘧啶片(5-Fc)经提取确定为单峰后配制成200 mg/L的储备液置冰箱中待用。
4 测定方法
取健康良种家兔30只，雌雄兼备，随机分为ip、iv和ig给药3组。200 g/L乌拉坦1 g/kg麻醉后，解剖出股静脉备取血。用上腹正中切口置一塑料导管入腹腔，夹闭腹腔切口。ip组：5-Fu 100 mg/kg加100 ml生理盐水稀释后预热至37℃，经腹腔导管一次快速注入；iv组：先经腹腔导管注入预热的生理盐水100 ml，然后5-Fu 100 ml/kg经股静脉一次注入；ig组：先经口插入一条胃管，腹腔处理同静脉给药组，然后5-Fu 100 ml/kg经胃管一次注入，用10 ml蒸馏水冲洗胃管。分别在给药后10，30，60，120，180，240 min时抽取股静脉、门静脉血及腹腔液，并取肝、肾、胃、结肠组织。
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血样处理：离心血样3 000 r/min，5 min，取血清0.5 ml加入200 mg/L的内标液5-Fc 100 μl，加入硫酸铵0.5 g，加乙醚∶异丙醇(8∶2)混合液8 ml，振荡提取30 min，离心后取有机层6 ml在50℃水浴中空气吹干，残渣加入0.1 ml流动相溶解后，取10 μl进样，腹腔液处理同上。
组织样品处理：将取下的新鲜组织用生理盐水冲洗至无残留血液，滤纸吸干，残渣加入30 mg，置入研磨器中研磨，制成1∶8(组织∶生理盐水)组织匀浆，离心10 min，取上清液0.5 ml，以后处理同血样。
在此条件下，空白血清及空白组织对5-Fu和5-Fc均不产生干扰。以加入的5-Fu浓度为横座标，以5-Fc和5-Fu的峰高比值为纵座标绘制标准曲线(n=6)，得方程Y=0.0071942±0.28383X(r=0.9993)。本方法和标准曲线在0.5～7.5 ml/L血浆范围内线性良好，最低检测限度为0.26 mg/L，血清5-Fu平均回收率为(86.87±2.17)%，组织中5-Fu平均回收率为(85.26±2.46)%，日内和日间RSD分别为3.0%和4.78%(血清)，3.37%和5.36%(组织)。
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结 果
1 5-Fu ip的药代动力学ip后，腹腔液、门静脉及股静脉5-Fu浓度-时间曲线经3P87程序拟合，其药代动力学特性显示为开放二室模型，药动学参数见表1。5-Fu 100 mg/kg腹腔给药后，腹腔液浓度最高，门静脉次之，峰浓度分别为(1725.21±13.28) mg/L和(60.89±7.33)mg/L，是股静脉血药峰浓度的206倍和6.7倍。腹腔液、门静脉血所有时间点的药浓度均超过股静脉血药浓度。股静脉血药浓度最低。各浓度-时间曲线均呈缓慢递减，药浓度恒定，腹腔液、门静脉及股静脉的t1/2β分别为(3.81±0.14)，(1.28±0.09)和(1.00±0.12)h。
表1 iv 5-Fu，腹腔和静腔给药的血药代动力学参数(n=10,
±s) 参 数, http://www.100md.com
腹腔给药
静脉给药
腹腔液
门静脉
股静脉
腹腔液
门静脉
股静脉
K(/h)
0.18±0.09
0.54±0.11
0.69±0.06
0.48±0.03
, http://www.100md.com
1.04±0.08
0.98±0.02
T1/2β(h)
3.81±0.14
1.28±0.09
1.00±0.12
1.46±0.11
0.67±0.04
0.71±0.02
Vc(L)
1.06±0.04
, 百拇医药 1.49±0.06
1.52±0.09
1.47±0.12
Cmax(mg/L)
1725.21±13.28
60.89±7.33
15.11±2.97
29.90±2.49
145.05±10.36
175.44±16.33
Tmax(h)
, 百拇医药 1.64±0.24
0.49±0.02
AUC(h。mg/L)
7546.51±17.26
210.33±20.42
79.10±6.65
62.83±6.31
148.17±8.14
192.22±3.42
CL(L/h)
1.49±0.31
, http://www.100md.com
3.098±0.16
2.01±0.19
1.91±0.27
2 5-Fu iv的药代动力学
iv后，各部位血药浓度-时间曲线经3P87程序拟合后，药动学分析为二室模型。门静脉、股静脉血药浓度接近，迅速达峰浓度，分别为(145.05±10.36)和(175.44±16.23)mg/L，但又迅速衰减，t1/2β分别为(0.67±0.04)和(0.71±0.02)h。腹腔液药浓度最低，在给药后0.49 h达峰浓度(29.90±2.49)mg/L，显著低于iv后门静脉和股静脉血的峰浓度(P<0.01)。静脉给药后2h，各测定部位药浓度均较低，4 h后几乎测不到5-Fu。
3 5-Fu ig的药代动力学
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ig后，5-Fu吸收非常不规则，各时间点的浓度差异很大，达峰时间和峰浓度差异也较大。全组动物以门静脉血药浓度最高，峰浓度在21.14～60.70mg/L之间，达峰时间0.157～2.16 h，个体差异较大，s分别为13.06 mg/L，0.57 h；股静脉、腹腔液中药浓度明显低于门静脉血药浓度，股静脉峰浓度平均为(12.84±4.47) mg/L，达峰时间为(1.14±0.64) h，腹腔液中药浓度最低，所有时间点均低于门静脉、股静脉药浓度，峰浓度为2.72～10.05 mg/L，s为3.84 mg/L，达峰时间为0.91～2.16，s为0.51 h。
4 不同给药途径5-Fu在组织中的分布
ip及ig后，5-Fu在肾脏中浓度最高，胃和结肠次之，肾浓度最低；iv后5-Fu在肾脏中浓度最高,肝脏次之，胃和结肠含量最低；4 h后除ig外，各组织中均测不到5-Fu。见表2。表2 3种途径给药后不同时间5-Fu在各组织匀浆中的含量(mg/L)(n=10,
±s) 组 织, 百拇医药
途径
10 min
30 min
60 min
120 min
240 min
肝
ip
4.2±1.4
4.9±1.1
4.7±1.0
3.4±0.6
iv
, 百拇医药
9.7±2.1
7.2±3.4
4.9±2.6
1.6±0.8
ig
2.8±1.2
3.6±2.2
4.3±1.7
5.1±3.2
2.2±1.3
胃
ip
, 百拇医药 3.1±1.6
3.9±1.4
2.7±1.0
2.2±2.4
iv
7.4±1.4
4.5±1.0
5.0±1.7
1.7±1.2
ig
2.9±3.3
3.2±3.7
, 百拇医药 4.1±5.6
4.3±3.6
1.6±0.8
结肠
ip
3.0±1.8
1.7±0.9
2.1±1.8
1.7±1.3
iv
5.9±0.6
4.3±1.8
2.4±2.3
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1.1±1.2
ig
1.2±1.3
1.3±1.5
1.6±1.8
2.1±2.7
肾
ip
0.5±0.1
0.6±0.3
0.2±0.2
iv
20.1±6.7
, http://www.100md.com
19.4±5.6
15.3±7.3
3.0±2.3
ig
0.1±0.3
0.4±0.5
0.4±0.2
0.6±0.4
0.1±0.2
腹腔化疗的临床应用我院自1994年6月至今，在临床上开展了大剂量、大容积5-Fu腹腔化疗(ip)，治疗消化道恶性肿瘤，并与静脉化疗(iv)进行比较。
, 百拇医药
1 临床资料
全组43例，其中男26例，女17例，平均年龄51岁(26～69岁)，全部患者经病理检查确诊。随机分为ip组和iv组，ip组21例，其中15例行根治性手术，4例行姑息性手术，2例因晚期癌肿失去手术切除机会而仅行剖腹探查术或改道手术。iv组22例，其中11例行根治性手术，5例行姑息性切除，6例行剖腹探查术。
2 化疗方法
2.1 ip组 置管方法有3种形式：手术中腹腔留置化疗管；手术中或手术后腹壁皮下放置投药泵；术后腹腔置管。给药方法：术后5～10 d开始灌注化疗，将5-Fu 1 000 mg稀释在生理盐水1 000 ml内，预热37℃，经腹腔导管或投药泵一次快速滴入，然后嘱患者变换体位，使化疗药液在腹腔内均匀弥散分布。连续5d为一疗程，每月一个疗程，连用5个疗程。
2.2 iv组 术后5～10 d开始iv，5-Fu 750 mg，溶于生理盐水1 000 ml内，qd，连续5 d为一个疗程，连用5个疗程。
, 百拇医药
2.3 观察指标 用药剂量，毒副作用，并发症，血液毒性，对肝肾功能的影响，胸部摄片，肝胆B超等。
3 结果
3.1 用药剂量 ip组21例接受5-Fu 1 000 mg/d，全组患者均可耐受，其中16例已完成5个疗程，5例已完成3个疗程，iv组22例接受5-Fu 750 mg/d，仅4例完成3个疗程，6例完成2个疗程，12例均因毒副作用而不能完成第1疗程。
3.2 术后并发症 ip组及iv组43例患者，无1例发生腹腔出血、腹膜炎、腹腔浓肿、肠梗阻、吻合口瘘、切口感染等并发症。ip组7例ip后出现轻度腹胀，6 h后逐渐消失。2例由于投药泵中腹腔管与泵体的连接松动，出现药液溢漏，改换腹腔管后，化疗顺利完成。iv组6例出现注射部位静脉炎。
3.3 化疗毒副作用 ip组21例，化疗期间未出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等消化道症状，无白细胞及血小板降低等骨髓抑制反应，无脱发病例。iv组22例中，12例接受第1疗程时，即出现恶心、呕吐、腹泻等症状，难以承受而终止化疗。6例完成第2疗程后出现严重的消化道症状，终止化疗。4例完成第3疗程，但白细胞及血小板明显下降，被迫停止化疗。iv组终止化疗的患者中，11例改为ip化疗而完成5个疗程。全组患者化疗期间肝、肾功能等各项指标均在正常范围内。
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3.4 随访 全组病例均得到随访，时限为2～24个月。ip组21例中，死亡5例，生存期分别为7，8，10，12，16个月，余患者仍存活，其中10例已逾24个月无复发迹象。iv组22例中，死亡8例，生存期分别为3，5，6，8，10，11，15，17个月。两组死亡病例多为未能施行根治手术的患者。
讨 论近年来，胃肠道恶性肿瘤的治疗及预后无明显改善，术后腹腔内复发和肝脏转移是外科治疗的常见不足〔3，4〕。业已证明，区域化疗优于其他给药方法〔5，6〕。
本实验采用5-Fu大剂量ip后，腹腔液中药浓度最高，门静脉次之，股静脉最低，说明腹腔液中5-Fu通过门静脉进入肝脏，在肝脏中代谢后极少量药物经肝静脉进入体循环，故周围血药浓度极低，这有利于避免或减少全身毒副作用，同时由于可在腹腔和肝脏提供较高的药浓度，对预防和治疗胃肠道肿瘤术后腹腔种植和肝转移是极为有利的。
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5-Fu iv后股静脉、门静脉血药迅速达峰浓度，所以iv后，药物在血及骨髓中迅速出现较高的浓度，易造成骨髓损害。而有效血药浓度维持时间却较短。同时腹腔液中药浓度很低，仅是股静脉、门静脉浓度的17%，21%。这些特点可能成为5-Fu iv毒性大，疗效不佳的原因之一。
5-Fu ig后门静脉浓度较外周血高，表明5-Fu在肝脏的首过作用较大，有利于消化道肿瘤的肝转移的预防和治疗。但口服后药物吸收不规则，生物利用度低，对胃肠道的刺激也较大，毒副反应强烈。因此有必要研制更为适宜的口服制剂，用于术后辅助化疗。
根据本实验结果，我们认为大剂量大容量5-Fu腹腔化疗具有高选择性区域化疗特点，对胃肠道恶性肿瘤术后的腹腔内复发和肝转移的预防和治疗作用，明显优于iv和po。故我们建议把术后早期ip化疗作为一项常规的辅助化疗措施用于临床，可望改善胃肠道恶性肿瘤的治疗效果。
临床应用结果表明，ip化疗有明显的药理学优势，但也出现了一些并发症，而术中或术后置腹腔管的病例均未出现并发症，说明ip化疗以腹腔置管较为安全、可靠，并不增加患者痛苦和延长住院时间。
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ip化疗的全身毒副作用明显较iv化疗减轻或减少。ip给药5-Fu 1 000 mg/d是安全的。
本组随访发现，两组死亡的病例，多为未能施行根治性手术的患者。故癌肿患者的生存率主要取决于手术时机和根治程度。无论ip或iv化疗，仅能作为一种术后的辅助治疗措施。ip化疗能否改善胃肠道恶性肿瘤患者的生存率，以及能否取代全身化疗，仍需进一步的大样本、前瞻性研究和观察。
参考文献
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(收稿：1997-12-03 修回：1998-06-05)
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