洛美沙星和环丙沙星对小鼠肝肾的毒性作用
作者：黄仁刚 钱元恕
单位：重庆医科大学附属一院传染科，重庆 400016
关键词：洛美沙星；环丙沙星；毒性作用
中国新药杂志990105 摘要 目的：研究洛美沙星(LFX)和环丙沙星(CPLX)对小鼠肝肾的毒性作用。方法：分别单次ip LFX和CPLX各0.375，0.75和1.5 mg/10 g体重，所有小鼠15 d后处死。结果：部分肝脏及肾脏与周围组织粘连；CPLX(1.5 mg/10 g)组第3蛋白电泳带含量比对照组增加48.1%(P<0.05)；肝重/10 g体重及肝功能无明显变化；光镜下，除LFX(0.375 mg/10 g)组外，各组肝细胞有不同程度变性和坏死；LFX(1.5 mg/10 g)组1例肾脏为慢性间质性肾炎改变。结论：LFX和CPLX对小鼠肝脏有潜在的毒性作用，且无明显的剂量依赖性。临床用药时对肝肾功能不良患者应当慎重。
, http://www.100md.com
THE LIVER AND RENAL TOXICITY OF LOMEFLOXACIN
AND CIPROFLOXACIN IN MICE
Huang Rengang,Qian Yuanshu
(Department of Infectious Diseases,The First Hospital Affiliated to
Chongqing University of Medical Sciences,Chongqing 400016)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the liver and renal toxic reactions of lomefloxacin and ciprofloxacin in mice.METHODS:A single dose of 0.375,0.75 and 1.5 mg/10 g body weight of lomefloxacin and ciprofloxacin were given by intraperitoneally injection to mice. After 15 days of administration all animals were killed by decapitation.RESULTS:The liver and kidney of some animals in treated groups were adhered to the surrounding tissues.The third serum fractions in ciprofloxacin (1.5 mg/10 g body weight)treated mice increased 48.1%(P<0.05)in comparison with that of saline treated mice.No significant changes were observed in the ratio of liver/10 g body weight and liver function.Hepatocyte degeneration and necrosis of various degrees could be seen by light microscopy in lomefloxacin treated group. One case of chronic interstitial nephritis was observed in lomefloxacin treated group.CONCLUSION:Lomefloxacin and ciprofloxacin have potential toxicities to liver and kidney in mice but it seems unlikely to be dose-dependence.Therefore,these drugs should be used with caution in patients with liver or renal dysfunction.
, 百拇医药
KEY WORDS Lomefloxacin;Ciprofloxacin;Toxicity
氟喹诺酮类抗菌药物是临床上广泛应用的一类新型抗菌药物，其毒副作用已引起广泛重视。临床报道，环丙沙星可致淤胆型肝炎或暴发性肝功能衰竭[1，2]，还可致肾功能损害[3]。动物实验中，小鼠腹腔注射环丙沙星能够造成肝细胞空泡样变和灶性坏死[4]。洛美沙星对肝脏和肾脏的毒性作用尚未见报道。本实验从血清蛋白电泳、肝功能和肝肾组织形态几个方面研究洛美沙星和环丙沙星对小鼠肝肾的毒性作用。
材料与方法
1 药品与仪器 洛美沙星(lomefloxacin,LFX,湖北医药工业研究所提供，批号950524)。环丙沙星(ciprofloxacin,CPLX,山西太原制药厂提供)。国产DS-1.60版快速电泳阅读分析系统。国产DY-600中压电泳仪，日本日立7150型全自动生化分析仪。
, 百拇医药
2 实验动物及处理
昆明小鼠(重庆医科大学实验动物中心)56只，雄性，体重(20±2)g，随机分为7组，每组8只。CPLX和LFX用少许0.1 mol/L NaOH溶解后稀释至所需浓度。处理组分别ip LFX和CPLX各1.5，0.75和0.375 mg/10 g;对照组ip等量等pH生理盐水。禁食12 h后于15 d后经眼眶取血并断头处死。
3 标本处理
解剖小鼠，观察肝肾大体形态后取下肝脏称重，计算肝重/10 g体重。取肝肾组织用10%福尔马林液固定24 h，乙醇脱水，石蜡包埋，切成5 μm薄片，HE染色，用普通光学显微镜观察组织学变化。肝功能用自动生化分析仪测定。血清用醋酸纤维薄膜电泳(电压160 V，电流约20 mA，时间70 min)，染色、干燥后经微机处理，计算各组分含量(%)。
4 统计方法
, 百拇医药
资料的显著性分析采用q检验。
结果
1 体重和肝重
小鼠ip LFX和CPLX 15 d后，各组体重和肝重无显著性差异。见表1。
表1 ip LFX和CPLX对小鼠肝脏重量和体重的影响(n=8) 组 别
剂 量
(mg/10g体重)
体重变化
(g)
肝 重
(g/10g体重)
, 百拇医药
对照组
6.25±3.40
0.57±0.14
LFX
1.5
5.45±3.57
0.50±0.10
LFX
0.75
6.75±3.85
0.48±0.11
CPLX
, 百拇医药
1.5
5.25±4.14
0.51±0.14
CPLX
0.75
6.34±3.51
0.53±0.12
CPLX
0.375
6.18±3.17
0.51±0.11
2 肝功能
, http://www.100md.com
ip LFX和CPLX(1.5 mg/10g)15 d后，各项肝功能指标无显著性差异。见表2。表2 ip LFX和CPLX 1.5 mg/10g后对小鼠肝功能的影响(n=8) 组 别
TP(g/L)
A(g/L)
A/G
TBIL(μmol/L)
DBIL(μmol/L)
AST(IU/L)
ALT(IU/L)
对照组
66.25±8.54
, http://www.100md.com
31.25±1.71
0.90±0.18
2.38±0.87
0.33±0.10
219.50±55.63
80.00±48.66
LFX
68.00±0.79
32.50±1.29
0.93±0.10
2.83±0.21
0.45±0.24
, 百拇医药
194.00±13.64
53.25±8.62
CPLX
64.75±5.44
32.00±1.83
0.98±0.13
2.28±1.63
0.25±0.29
253.00±92.22
70.25±23.17
3 血清蛋白电泳
, http://www.100md.com 小鼠血清经电泳后呈现7条蛋白染色带。CPLX组第3条电泳带百分含量高于对照组的48.1%(P<0.05)。见表3。表3 ip LFX和CPLX 1.5 mg/10 g对小鼠血清蛋白含量的影响(n=8) 组 别
电泳带百分含量(%)
峰1
峰2
峰3
峰4
峰5
峰6
峰7
对照组
14.41±5.22
, 百拇医药
14.75±2.42
7.63±3.12
12.27±3.38
5.98±1.64
6.56±0.53
38.53±4.72
LFX
13.76±3.27
14.46±1.93
8.98±2.22
10.95±2.76
4.68±1.67
, 百拇医药
5.75±1.28
41.59±3.24
CPLX
11.60±1.88
14.24±2.27
11.30±1.98a
11.61±2.60
6.79±1.07
6.86±1.28
38.02±3.80
a:P<0.054 肉眼观察
, 百拇医药
小鼠ip LFX和CPLX 15 d后，1.5 mg/10 g组中部分肝脏肿大，肝脏和肾脏与膈肌、腹膜及肠等周围组织粘连，以CPLX组尤为明显(资料未显示)。其余各组肝肾大体形态未见异常。
5 光镜观察
5.1 肝脏 各组肝脏标本送3只做病理检查。LFX 1.5 mg/10 g组1例肝细胞广泛空泡变性，局灶性坏死，1例肝细胞轻度空泡变性，肝细胞灶性坏死伴炎症细胞浸润，另1例未见异常；LFX 0.75 mg/10 g组1例肝细胞灶性坏死伴炎症细胞浸润，2例正常。LFX 0.375 mg/10 g组光镜下无异常。CPLX 1.5 mg/10g组2例出现肝细胞灶性坏死伴炎症细胞浸润，1例正常；CPLX 0.75 mg/10g组2例中央静脉周围肝细胞空泡变性，1例正常；CPLX 0.375 mg/10g组中，1例肝细胞广泛空泡变性，肝细胞灶性坏死，2例正常。
5.2 肾脏 LFX(1.5mg/10g)组病检2例，1例肾皮质变薄、肾小管萎缩，细胞变性，部分坏死，伴炎症细胞浸润。间质血管扩张充血，肾盂纤维组织增生，伴粘液变性，另1例正常；CPLX组肾脏镜检无异常。
, 百拇医药
讨论 ip LFX和CPLX后肝脏病理改变主要是中央静脉周围部分肝细胞变性、点状或灶性坏死及炎症细胞浸润，各剂量组均有类似变化。提示急性药物性肝细胞轻症损害，且无明显的剂量依赖性。本实验结果和临床应用CPLX中肝功能异常的发生率均与剂量无关一致[5]。因此推测LFX和CPLX对肝脏的毒性作用属特异质反应，可能和替马沙星综合征(即用药后出现溶血性贫血伴肝肾功能不全或凝血障碍)相似，其确切机制尚未阐明，但有作者认为它和免疫机制，特别是药物依赖的抗体形成有关[6]。
实验中处理组与对照组各项肝功指标无显著差异，可能与两个因素有关：① 用药15 d后测定血清转氨酶等没有全面反映肝功能变化过程；② LFX和CPLX对肝功能影响较轻。
血清蛋白电泳中，CPLX 1.5 mg/10 g组第3电泳带百分含量高于对照组，其原因不清楚，可能是CPLX刺激了某种蛋白质的合成。
, 百拇医药
临床中CPLX能引起间质性肾炎，属特异质反应或与细胞介导过程有关[7，8]。本实验中LFX组1例肾脏呈慢性间质性肾炎的改变，提示LFX有潜在的肾脏毒性作用。
实验表明，小鼠单次ip LFX和CPLX可引起肝肾组织改变，其剂量仅相当于静脉给药LD50的1/8～1/2，表明这类药物的安全系数较小，临床用药时应予以重视，尤其对肝、肾功能不良和有药物过敏史者更应慎重。
参考文献
[1] Hautedkeete ML,Kockx MM,Naegels S，et al,Cholestatic hepatitis related to quinolones:a report of two cases.J Hepatol,1995,23(6)∶759
[2] Fuch S,Simon Z,Brezis M.Fatal hepatic failure associated with ciprofloxacin.Lancet,1994,343(8899)∶738
, 百拇医药
[3] Lo WK,Rolston KVI,Rubenstein EB,et al.Ciprofloxacin-induced nephrotocicity in patients with cancer.Arch Intern Med,1993,153(10)∶1258
[4] 宋祖元，杨体模，庄镇华.环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星对小鼠单次ip产生肝损伤作用程度比较.四川生理科学杂志，1995，17(2，3)∶76
[5] Matsuno K,Kunihiro E,Yamatoya O,et al.Surveillance of advers reactions due to ciprofloxacin in Japan.Drugs,1995,49(Suppl 2)∶S495
[6] Lietman PS.Fluoroquinolone toxcities.Drugs,1995,49(Suppl 2)∶S159
[7] Allon M,Lopez EJ,Min K.Acute renal faliure due to ciprofloxacin. Arch Intern Med,1990,150(10)∶2187
[8] Shin DJ,Korbet SM,Rydel JJ,et al.Renal vasculitis associated with ciprofloxacin.Am J Kidney Dis,1995,26(3)∶516
(收稿：1998-04-24 修回：1998-10-22), 百拇医药
单位：重庆医科大学附属一院传染科，重庆 400016
关键词：洛美沙星；环丙沙星；毒性作用
中国新药杂志990105 摘要 目的：研究洛美沙星(LFX)和环丙沙星(CPLX)对小鼠肝肾的毒性作用。方法：分别单次ip LFX和CPLX各0.375，0.75和1.5 mg/10 g体重，所有小鼠15 d后处死。结果：部分肝脏及肾脏与周围组织粘连；CPLX(1.5 mg/10 g)组第3蛋白电泳带含量比对照组增加48.1%(P<0.05)；肝重/10 g体重及肝功能无明显变化；光镜下，除LFX(0.375 mg/10 g)组外，各组肝细胞有不同程度变性和坏死；LFX(1.5 mg/10 g)组1例肾脏为慢性间质性肾炎改变。结论：LFX和CPLX对小鼠肝脏有潜在的毒性作用，且无明显的剂量依赖性。临床用药时对肝肾功能不良患者应当慎重。
, http://www.100md.com
THE LIVER AND RENAL TOXICITY OF LOMEFLOXACIN
AND CIPROFLOXACIN IN MICE
Huang Rengang,Qian Yuanshu
(Department of Infectious Diseases,The First Hospital Affiliated to
Chongqing University of Medical Sciences,Chongqing 400016)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the liver and renal toxic reactions of lomefloxacin and ciprofloxacin in mice.METHODS:A single dose of 0.375,0.75 and 1.5 mg/10 g body weight of lomefloxacin and ciprofloxacin were given by intraperitoneally injection to mice. After 15 days of administration all animals were killed by decapitation.RESULTS:The liver and kidney of some animals in treated groups were adhered to the surrounding tissues.The third serum fractions in ciprofloxacin (1.5 mg/10 g body weight)treated mice increased 48.1%(P<0.05)in comparison with that of saline treated mice.No significant changes were observed in the ratio of liver/10 g body weight and liver function.Hepatocyte degeneration and necrosis of various degrees could be seen by light microscopy in lomefloxacin treated group. One case of chronic interstitial nephritis was observed in lomefloxacin treated group.CONCLUSION:Lomefloxacin and ciprofloxacin have potential toxicities to liver and kidney in mice but it seems unlikely to be dose-dependence.Therefore,these drugs should be used with caution in patients with liver or renal dysfunction.
, 百拇医药
KEY WORDS Lomefloxacin;Ciprofloxacin;Toxicity
氟喹诺酮类抗菌药物是临床上广泛应用的一类新型抗菌药物，其毒副作用已引起广泛重视。临床报道，环丙沙星可致淤胆型肝炎或暴发性肝功能衰竭[1，2]，还可致肾功能损害[3]。动物实验中，小鼠腹腔注射环丙沙星能够造成肝细胞空泡样变和灶性坏死[4]。洛美沙星对肝脏和肾脏的毒性作用尚未见报道。本实验从血清蛋白电泳、肝功能和肝肾组织形态几个方面研究洛美沙星和环丙沙星对小鼠肝肾的毒性作用。
材料与方法
1 药品与仪器 洛美沙星(lomefloxacin,LFX,湖北医药工业研究所提供，批号950524)。环丙沙星(ciprofloxacin,CPLX,山西太原制药厂提供)。国产DS-1.60版快速电泳阅读分析系统。国产DY-600中压电泳仪，日本日立7150型全自动生化分析仪。
, 百拇医药
2 实验动物及处理
昆明小鼠(重庆医科大学实验动物中心)56只，雄性，体重(20±2)g，随机分为7组，每组8只。CPLX和LFX用少许0.1 mol/L NaOH溶解后稀释至所需浓度。处理组分别ip LFX和CPLX各1.5，0.75和0.375 mg/10 g;对照组ip等量等pH生理盐水。禁食12 h后于15 d后经眼眶取血并断头处死。
3 标本处理
解剖小鼠，观察肝肾大体形态后取下肝脏称重，计算肝重/10 g体重。取肝肾组织用10%福尔马林液固定24 h，乙醇脱水，石蜡包埋，切成5 μm薄片，HE染色，用普通光学显微镜观察组织学变化。肝功能用自动生化分析仪测定。血清用醋酸纤维薄膜电泳(电压160 V，电流约20 mA，时间70 min)，染色、干燥后经微机处理，计算各组分含量(%)。
4 统计方法
, 百拇医药
资料的显著性分析采用q检验。
结果
1 体重和肝重
小鼠ip LFX和CPLX 15 d后，各组体重和肝重无显著性差异。见表1。
表1 ip LFX和CPLX对小鼠肝脏重量和体重的影响(n=8) 组 别
剂 量
(mg/10g体重)
体重变化
(g)
肝 重
(g/10g体重)
, 百拇医药
对照组
6.25±3.40
0.57±0.14
LFX
1.5
5.45±3.57
0.50±0.10
LFX
0.75
6.75±3.85
0.48±0.11
CPLX
, 百拇医药
1.5
5.25±4.14
0.51±0.14
CPLX
0.75
6.34±3.51
0.53±0.12
CPLX
0.375
6.18±3.17
0.51±0.11
2 肝功能
, http://www.100md.com
ip LFX和CPLX(1.5 mg/10g)15 d后，各项肝功能指标无显著性差异。见表2。表2 ip LFX和CPLX 1.5 mg/10g后对小鼠肝功能的影响(n=8) 组 别
TP(g/L)
A(g/L)
A/G
TBIL(μmol/L)
DBIL(μmol/L)
AST(IU/L)
ALT(IU/L)
对照组
66.25±8.54
, http://www.100md.com
31.25±1.71
0.90±0.18
2.38±0.87
0.33±0.10
219.50±55.63
80.00±48.66
LFX
68.00±0.79
32.50±1.29
0.93±0.10
2.83±0.21
0.45±0.24
, 百拇医药
194.00±13.64
53.25±8.62
CPLX
64.75±5.44
32.00±1.83
0.98±0.13
2.28±1.63
0.25±0.29
253.00±92.22
70.25±23.17
3 血清蛋白电泳
, http://www.100md.com 小鼠血清经电泳后呈现7条蛋白染色带。CPLX组第3条电泳带百分含量高于对照组的48.1%(P<0.05)。见表3。表3 ip LFX和CPLX 1.5 mg/10 g对小鼠血清蛋白含量的影响(n=8) 组 别
电泳带百分含量(%)
峰1
峰2
峰3
峰4
峰5
峰6
峰7
对照组
14.41±5.22
, 百拇医药
14.75±2.42
7.63±3.12
12.27±3.38
5.98±1.64
6.56±0.53
38.53±4.72
LFX
13.76±3.27
14.46±1.93
8.98±2.22
10.95±2.76
4.68±1.67
, 百拇医药
5.75±1.28
41.59±3.24
CPLX
11.60±1.88
14.24±2.27
11.30±1.98a
11.61±2.60
6.79±1.07
6.86±1.28
38.02±3.80
a:P<0.054 肉眼观察
, 百拇医药
小鼠ip LFX和CPLX 15 d后，1.5 mg/10 g组中部分肝脏肿大，肝脏和肾脏与膈肌、腹膜及肠等周围组织粘连，以CPLX组尤为明显(资料未显示)。其余各组肝肾大体形态未见异常。
5 光镜观察
5.1 肝脏 各组肝脏标本送3只做病理检查。LFX 1.5 mg/10 g组1例肝细胞广泛空泡变性，局灶性坏死，1例肝细胞轻度空泡变性，肝细胞灶性坏死伴炎症细胞浸润，另1例未见异常；LFX 0.75 mg/10 g组1例肝细胞灶性坏死伴炎症细胞浸润，2例正常。LFX 0.375 mg/10 g组光镜下无异常。CPLX 1.5 mg/10g组2例出现肝细胞灶性坏死伴炎症细胞浸润，1例正常；CPLX 0.75 mg/10g组2例中央静脉周围肝细胞空泡变性，1例正常；CPLX 0.375 mg/10g组中，1例肝细胞广泛空泡变性，肝细胞灶性坏死，2例正常。
5.2 肾脏 LFX(1.5mg/10g)组病检2例，1例肾皮质变薄、肾小管萎缩，细胞变性，部分坏死，伴炎症细胞浸润。间质血管扩张充血，肾盂纤维组织增生，伴粘液变性，另1例正常；CPLX组肾脏镜检无异常。
, 百拇医药
讨论 ip LFX和CPLX后肝脏病理改变主要是中央静脉周围部分肝细胞变性、点状或灶性坏死及炎症细胞浸润，各剂量组均有类似变化。提示急性药物性肝细胞轻症损害，且无明显的剂量依赖性。本实验结果和临床应用CPLX中肝功能异常的发生率均与剂量无关一致[5]。因此推测LFX和CPLX对肝脏的毒性作用属特异质反应，可能和替马沙星综合征(即用药后出现溶血性贫血伴肝肾功能不全或凝血障碍)相似，其确切机制尚未阐明，但有作者认为它和免疫机制，特别是药物依赖的抗体形成有关[6]。
实验中处理组与对照组各项肝功指标无显著差异，可能与两个因素有关：① 用药15 d后测定血清转氨酶等没有全面反映肝功能变化过程；② LFX和CPLX对肝功能影响较轻。
血清蛋白电泳中，CPLX 1.5 mg/10 g组第3电泳带百分含量高于对照组，其原因不清楚，可能是CPLX刺激了某种蛋白质的合成。
, 百拇医药
临床中CPLX能引起间质性肾炎，属特异质反应或与细胞介导过程有关[7，8]。本实验中LFX组1例肾脏呈慢性间质性肾炎的改变，提示LFX有潜在的肾脏毒性作用。
实验表明，小鼠单次ip LFX和CPLX可引起肝肾组织改变，其剂量仅相当于静脉给药LD50的1/8～1/2，表明这类药物的安全系数较小，临床用药时应予以重视，尤其对肝、肾功能不良和有药物过敏史者更应慎重。
参考文献
[1] Hautedkeete ML,Kockx MM,Naegels S，et al,Cholestatic hepatitis related to quinolones:a report of two cases.J Hepatol,1995,23(6)∶759
[2] Fuch S,Simon Z,Brezis M.Fatal hepatic failure associated with ciprofloxacin.Lancet,1994,343(8899)∶738
, 百拇医药
[3] Lo WK,Rolston KVI,Rubenstein EB,et al.Ciprofloxacin-induced nephrotocicity in patients with cancer.Arch Intern Med,1993,153(10)∶1258
[4] 宋祖元，杨体模，庄镇华.环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星对小鼠单次ip产生肝损伤作用程度比较.四川生理科学杂志，1995，17(2，3)∶76
[5] Matsuno K,Kunihiro E,Yamatoya O,et al.Surveillance of advers reactions due to ciprofloxacin in Japan.Drugs,1995,49(Suppl 2)∶S495
[6] Lietman PS.Fluoroquinolone toxcities.Drugs,1995,49(Suppl 2)∶S159
[7] Allon M,Lopez EJ,Min K.Acute renal faliure due to ciprofloxacin. Arch Intern Med,1990,150(10)∶2187
[8] Shin DJ,Korbet SM,Rydel JJ,et al.Renal vasculitis associated with ciprofloxacin.Am J Kidney Dis,1995,26(3)∶516
(收稿：1998-04-24 修回：1998-10-22), 百拇医药