新药评价工作的展望(一)
作者：秦伯益
单位：军事医学科学院毒物药物研究所, 北京 100850
关键词：
中国新药杂志990101 人类寻找新药的工作将与人类历史相始终。人类在寻找新药过程中的评价工作也将不断丰富和完善。即使发达国家，现在新药评价工作比三、五十年前已有明显的提高，今后也仍会有新的发展。至于我国，按现代化的要求进行新药评价工作还不过是近20年来的事，应该做的工作当然更多。
1 国际新药评价工作的展望
新药评价工作的发展是随着人类对新药认识的发展而发展的。新药有各种药效，就要有相应能反映药效的手段去评价它。新药有毒性，就要有相应能反映毒性的手段去评价它。认识到了新药的代谢动力学会影响新药的药效和毒性，新药代谢动力学的研究就提到了日程上来。认识到了新药质量的差别会影响新药的药效和毒性，新药的质量控制就作为必不可少的评价要求。鉴于新药人体应用时出现的种种反应，实验药理学和毒理学的要求就不断丰富起来。与此同时，人类的科学技术也在不断进步。人类对新药认识的深化，既促进了相应科学技术的进步，又以科学技术相应的进步为依托。新药研制的需要促进了药物化学、药物分析学、药物制剂学、实验药理学、药物毒理学、特殊毒理学、药代动力学、临床药理学等学科的发展，而正是这些学科取得的成就保障了今天新药研制事业的发展。今后，这种关系必然还存在，还会不断推动新药研制事业走向更高的水平。
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今后二、三十年内新药研制事业可能会有很大的进展。20世纪90年代以来已经可以看出这一趋向。这不仅是因为人们已逐渐完善了新药研制的技术条件，增加了投入，强化了组织等已为世人所共知的原因，更因为近30年来生命科学、基础医学和药学的进展迅猛，从理论到实践为新药研制的新的突破创造了条件。预计今后二、三十年内新药的来源会有大的变化，新药品种会逐步改变当前以化学合成药或植物药为主的格局。药物的分类也将不局限于按照疾病或征候来进行, 而将出现不少按作用靶标或作用机制分类的药物。如钙离子抗拮剂，各种受体或酶抑制剂等。新药评价的内容和要求是始终服从于新药品种的。有什么样新品种的药物，就会向新药评价工作提出什么样的新内容和新要求。
生物技术药物是近二、三十年来已开始发展的新药领域，预计在今后二、三十年内还会迅速发展。对这类药物的评价既有与化学合成药和植物药相同的基本要求，又有作为这类药物的特殊要求。本书第十二章已就当前国内外对这类药品评价的要求作了阐述。由于这类药品的历史还较短，很多问题还有待进一步实践认识。因此美国FDA从80年代以来已研究过几次有关生物技术药物的审批要求。到目前为止，基本要求还是与传统药物相同，但是在某些具体项目上有特殊的规定。如ICH对于生物技术药物安全性评价已形成专门文件ICH-S6，其中明确提出“药物的常规毒性试验方法可能不适用于生物药物，因为生物技术药物有独特的生物学性质十分不同的结构，可能包括种属差异性、免疫原性和非预期的多向性活性”。生物技术药物目前的品种基本上是体内活性物质的重组，但作为一种药物来源的高新技术，它必然会开发出各种结构全新的品种来。当然总的来说，还基本上离不开是化学物质，因此, 从原则上来说, 传统化学合成药的评价要求总还是适用的。但这些领域可能出现的新问题也应该估计到，以便及时作出相应的安排。
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估计在10年内《人类基因组作图与测序》这一划时代的生物学课题可以基本完成。那时人类将解开自身10万个基因的密码，阐明所含30亿个碱基对的构成。这是自有生物科学以来人类最大的一项研究计划。当这些基因密码被解开后，尤其是基因表达的蛋白质的功能和地位弄清楚后，人们可以充分地分析它、修饰它、利用它。这项计划的完成对人类生命科学的贡献之大是目前难以估量的。它将把药理学和新药研究推向一个新的层次，使它们发生根本性的变化。如肿瘤的发病机制将从分子结构和功能的变化中得到阐明。影响肿瘤发生和转归的多种基因和因子也将用分子生物学的技术分离、纯化、制备，做清楚它们的生物活性和作用机制，并最终决定它们在肿瘤病理生理学中的地位，决定它们能否被开发成抗肿瘤药。在抗病毒药方面，对病毒分子结构的研究，弄清病毒复制过程的分子机理，无疑将有助于抗病毒新药的设计。病毒受体分子结构的研究，病毒受体与病毒分子作用动力学的研究，将为设计合成病毒受体阻断剂提供依据。因此，很多新药将会出现。这些新药，与传统化学合成药有哪些异同？在新药评价工作中应反映出哪些新的要求？这是目前还无法完全预计到的，但又是不得不预作思考的。
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基因疗法算不算药物治疗？体细胞治疗算不算药物治疗？如果不算药物，该由谁来审批？如果算药物，该如何审批？由于目前这类疗法刚起步。国外基本上是个别对待、个别处理的。美国FDA发了一个“考虑要点”，作为审批要求参考。现在这些品种多起来了，势必会形成正式法规的。这类疗法，固然不同于传统意义上的药物疗法，但它毕竟还是一种治疗用的物质。总的应该与新药一样的评价和审批。即使一些医疗用的材料，不也有它评价和审批的规定吗？至于评价和审批的内容和要求则可以根据这类疗法的特点来制订。
转基因动物产生的各种药用物质算不算药？当然算药。这同样是生物技术药物。美国FDA将生物技术药物看作原有产品的发展或改良，原有的科学评审程序是适用的。生物技术药品的审评应建立在产品特殊性的依据上，即产品是什么？而不是依据其技术特殊性，即如何产生的？至于这类产品将来研制和开发中是否会出现什么新的问题，那是不断完善评价和审批规定的问题。
药物新制剂的开发在今后将异常活跃，因为制剂工艺的发展，新材料的发展都为新制剂的发展打下了基础。而且很多发达国家也确实从新制剂的开发中尝到了甜头，收到了效益，取得了经验。尤其是各种控、缓释制剂和靶向药物制剂更是当前热点。对这类制剂的评价既有已经比较成熟的要求，也有有待进一步完善的要求。尤其靶向药物药效和药代动力学的评价还是很有特点的，有的需要个别考虑，区别对待。
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药物毒性评价在20世纪发展极快。这与几次重大药物事故的发生直接有关。今后药物毒性还会不会有新的问题出现？应该说还是会有的。尤其是发生率较低的，出现时间较晚的毒性反应现在仅靠上市后监督的流行病学方法来评价，发现一般较晚，所费人力、物力也较多。应该积极研究简便、快速的方法来预测这些反应并及早反映到新药评价的要求中来。
药代动力学和临床药理学都是20世纪下半叶发展成熟起来的。现在有些工作比较成熟了，已形成常规，如药代动力学的基本参数和临床药理的随机、对照、双盲等要求等。有些工作还要继续研究完善，如药物体内转化的研究还不都能做得很清楚，临床上对慢性功能性疾病的疗效评价也仍缺乏客观明确的评价方法。这些，预计在今后会不断研究解决的。
药效学研究受动物模型的限制仍然很大。自有实验治疗学以来，药理学家和病理生理学家都一直不断地在研究病理模型的建立。但经过一个多世纪的努力，至今仍有不少疾病和征候无法在实验动物上模拟，因此这方面的工作仍吸引着各国药理学家和病理生理学家进行努力。估计今后会不断有突破，但有些属于动物与人有本质差别的领域，如精神行为活动等，则很难以传统的模型制作办法来解决，而应该设法采用一些间接的，但又是可靠的办法。
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药学评价总的来说比医学评价成熟。药学评价基本上运用的是物理化学手段，比较客观、精确。但物理、化学技术在不断发展，反映到药学评价的技术要求上也不断在提高。如在化合物结构测定上，从早期的元素分析，到20世纪中期的四大光谱，发展到20世纪后期的粉末χ线衍射分析等，对化合物结构测定的精确度不断提高了，而这些要求自然也不断提到新药药学评价的要求中来了。对杂质分析的要求，也不断从化学纯，到分析纯，到色谱纯。对含量偏高的杂质还要求做清楚杂质的生物活性。可见，随着技术的进步，对新药评价会提出更高的要求。相信今后也仍然会是这样的趋势。
20世纪60年代以后，由美国FDA带头，对新药评价的要求严格了起来。开始学术界和企业界颇有微词，时有争议。但经过几十年的实践，各方面的观点接近了起来。总的来说，要求严格是对的。通过各研制单位技术上的提高，组织工作的改善，新药研制的水平普遍提高了，从而推动了整个新药研制事业的进步。另一方面，美国FDA等审批部门也加快了审批速度，对不同药物的审批，在掌握对待上也有了一定的区别。这样，就缩短了各方面认识上的差距。近10多年来，有关审批要求上的争议也渐趋平息。各国新药研制者也都逐渐认识到新药评价工作规范化的重要性，于是GLP、GCP、GMP等制度得以逐渐被接受，GLP、GCP、GMP的机构得以逐渐建立。也正是在有这样共识的基础上，“人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)”于1991年应运而生。通过2年1次共4次会议，制订了一系列涉及安全性、有效性、质量和综合学科方面的文件，先由与会药物研制大国将要求反映到本国药事法规中，并由此带动其他药物研制国家。这一组织的国际示范作用是显见的。今后虽不一定每2年开一次大会，但不定期的各式会议，还将继续召开。会议仍将以文件方式供各国参考。相信在这基础上新药评价工作逐渐会做到国际规范化。这对提高新药的研制水平，确保新药的安全、有效和可控，促进新药的国际注册都肯定是有利的。
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2 我国新药评价工作的展望
1985年我国《新药审批办法》颁布，是我国新药评价工作走向正规的一个重要标志。此前，1979年国家卫生部虽也有过关于新药研究和报批等规定，但十分原则，具体内容和要求很不完善，各地执行中也不够严格。1985年以后，《新药审批办法》正式贯彻，新药评价工作开始走上正规。各研制单位有法可依，有章可循，逐渐懂得应按国家规定来建设自己的实验机构，应完成各项必须的研究工作，应按国家新药审批规定的内容和程序来申报。10多年内工作基本走上了正规，成绩是显著的。
但这毕竟是我国第一个新药审批的法规。当时不得不考虑我国原有的基础，在与国际接轨的要求上不可能一步到位。通过这10多年的实践，对原有的规定药品监督管理局拟着手修订完善，同时对我国新药研制事业也将采取一些措施予以加强。现分几个问题进行讨论。
2.1 完善法规
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在充分肯定1985年《新药审批办法》重大历史作用的同时，也应看到在实践中暴露的问题，并研究如何克服解决，以期法规的进一步完善和提高。现重点以药物分类和临床分期中的问题作为例子来讨论一下。
根据我国情况将新药分为西药、中药和生物制品，每种又各分为一、二、三、四、五类。这是很必要的。研制者可按此规定从一开始就明确自己研制的品种属哪一类，在临床报批和生产报批前各应完成哪些工作。这对减少盲目性，增加针对性是大大有利的。现有的药物分类总体上也是合适的。但有几点是应该修改完善的。现以西药为主进行讨论。如创新药和仿制药应有区别。而创新药不应只看成是我国创制的一类新药，三类复方中也有创新的，四类新制剂也有创新的，五类新适应证也是创新的。这些创新药固然是在原有上市药物基础上的创新，和一类创新药的要求也理应有所区别。但毕竟不能完全等同于仿制药的要求。以三类复方制剂为例。如果是仿制复方，现有的要求基本合适，有些甚至还可以减免一些，但如果是创新复方，则要求应该更全面一些。尤其是对药效和毒性的要求应与一类创新药相仿。四类药中改变剂型的新制剂，如果是仿制的，主要可在质量控制和药代动力学上把关。如果是创新的制剂，那么在药效、毒性、临床等全面工作方面都应作出要求。现法规对仿制和创新的新制剂都放在四类新药中，与外国已批准生产，并已列入一国药典的原料药及其制剂同样要求，显然是过于笼统了。又如二类仿制药是国外已批准生产的药品。由于技术保密的关系，国外对新药的动物药代动力学和长期毒性试验一般是不公开的。这样，我国在仿制这类药物时按规定就要补做这些工作。其实国外人体药代动力学的材料都是公开的，临床应用后的不良反应也都是报道的。而在我国仿制时，国外这些人体上的报道却不能代替动物药代动力学和长期毒性试验的资料，这就不合适了。难道外国“人”的结果还比不了中国“动物”的结果?这在道理上是说不通的，而我们竟一直在这样做着。由于分类中这些问题的存在，卫生部虽一再下达补充规定。但仍有不少矛盾存在。今后应该在实践基础上将这些补充规定经过系统论证后体现在法规的修订中。特别是现在我国药品也已实施专利保护，仿制国外新药应该按国际上移植专利保护期内品种的要求掌握，这和过去我国自行仿制国外品种的性质不同了，药品审批办法中对创新药和仿制药的要求也应按国际的规定作修订。
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在临床分期中我国采用三期试验。第一、二期虽有问题，但不大，第三期临床试验问题多些。现重点讨论第三期临床试验中的问题。
1985年我国《新药审批办法》中规定批准试生产的新药应在2年试生产期间完成第三期临床试验。我国第三期临床试验的目的是“进一步考察新药的疗效、不良反应和适应证，以期在试生产期结束时对其安全有效性作出确认性评价，为药政部门批准新药从试生产转为正式生产提供科学依据”。1992年卫生部以〔卫药发(1992)第35号〕文下发，明确了第三期临床试验的实施方案。此后，第三期临床试验的工作就按此开展。但由于当时认识的局限，该实施方案基本上是扩大了的第二期临床试验，离第三期临床试验的要求还有相当距离。其中最明显的不足就是没有以药物流行病学为基础。
首先，我国仅对一、二类新药有2年试生产期的规定。第三期临床试验也就仅限于一、二类新药。其实三类新药如系创新复方，以往没有大规模长期使用的经验，同样会在上市后出现在小样本中无法反映的问题。四类新药如系创新的制剂或新的用药途径，以往没有大规模长期使用的经验，也同样会在上市后出现在小样本中无法反映的问题。五类新药是增加新的适应证，以往当然没有大规模长期使用的经验，更需要在上市后观察在小样本中无法反映的问题。因此，我国将第三期临床试验仅限于有试产期的一、二类新药，而对三、四、五类新药上市后的监督不作要求是不合适的。国外没有试产期这一限定，不分药类，批准上市的新药都要接受上市后监督。不论什么新药出现问题都应进行监督、再评价，这是有道理的。
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我国第三期临床试验要求创新药完成2 000例，仿制药1 500例，特殊疑难病种500例。如按二期临床试验的要求，这似乎是不小的数字。但第三期临床试验应发现发生率较低的不良反应，以上病例数又远远不够。因为按统计要求，如要作出确切的结论，不良反应率5%～10%的药物，需要观察200例；不良反应率为1.5%～3.0%的，需要观察1 000例；不良反应率为0.1%的，需要观察15 000例；不良反应率为0.01%的，需要观察>100 000例。象青霉素过敏反应这样的严重不良反应决不是做2 000例就能发现并作出结论的。国外不先设定病例数，而是根据不良反应的发生率作出判断，这是有道理的。
我国第三期临床试验要求在试产期内完成，而试产期仅2年。有些药物的迟发性不良反应，往往不是2年内就能暴露出来的。2年内完成了第三期临床试验，转成正式生产后又出现问题，是很被动的。国外不事先设定期限，而是什么时候出现问题，什么时候予以监督，再评价，这也是有道理的。
我国对第三期临床试验提出了病例选择、观察指标、疗程用法等要求。但药物的不良反应千差万别，新药的不良反应更难以预料。如普拉洛尔引起眼皮综合征，氯碘喹引起脊髓视神经病变，都是无法在事先提出作为指标观察的。有些药物的不良反应恰恰是上市后不合理用药下造成的。如成瘾性药物在合理用药下一般不至于发生问题，但上市后流失到社会上就会造成滥用。有些药物的不良反应在特殊病例中才发生，而这些病例往往不会被选入我国的第三期临床试验。如用于催眠的反应停，如按我国现在的实施方案去做第三期临床试验，就决不会选孕妇，因而也就不会发现严重致畸这一不良反应。有些药物的不良反应是在与其他药物伍用下才出现，而在我国目前的第三期临床试验中是难以一一暴露这么多复杂的情况的。国外不事先设定上述要求，而是出现什么问题就分析研究什么问题，以期作出合理的再评价。看来同样是有道理的。
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以上种种问题，归根结蒂，是我国制订第三期临床试验的实施方案时，主导思想是仅仅将第三期临床试验看成扩大病例数的二期临床试验，是“对二期临床试验的必要补充”。这就从根本上背离了“上市后监督”的原意。
如果以药物流行病学为基础考虑第三期临床试验的实施方案，那么整个工作就会有另一种设计和安排。它将以药物流行病学的理论和方法为基础，以全国药品不良反应监察中心为依托，组织全国上市后药物不良反应监察网，通过收集、反馈、调查、分析、研究全国各地随时发生的各种药物不良反应和有关疗效信息，对上市后的新药及时作出科学的再评价。其实发达国家都是这样做的。英国的黄色卡片系统，澳大利亚的蓝色卡片系统，日本、美国和瑞典等国新药不良反应监督系统的工作都是卓有成效的。我国可以仿效，不必另搞一套。看来，对我国第三期临床试验实施方案是应该进行修订和补充完善的时候了。
以上仅从药物分类和临床分期两个问题作一些大的方面的讨论，想从中说明现行《新药审批办法》及其配套性规定和方案中还有一些重要的问题亟待修订完善。国家卫生部现正在广泛征求意见的基础上着手修订工作。相信修订后的法规将更趋完善，会和国际的规定更加趋近。法规的导向作用是巨大的，新法规的制订必然会引导全国新药评价工作向国际规范迈出坚实的一步。
(收稿：1998-12-21), 百拇医药
单位：军事医学科学院毒物药物研究所, 北京 100850
关键词：
中国新药杂志990101 人类寻找新药的工作将与人类历史相始终。人类在寻找新药过程中的评价工作也将不断丰富和完善。即使发达国家，现在新药评价工作比三、五十年前已有明显的提高，今后也仍会有新的发展。至于我国，按现代化的要求进行新药评价工作还不过是近20年来的事，应该做的工作当然更多。
1 国际新药评价工作的展望
新药评价工作的发展是随着人类对新药认识的发展而发展的。新药有各种药效，就要有相应能反映药效的手段去评价它。新药有毒性，就要有相应能反映毒性的手段去评价它。认识到了新药的代谢动力学会影响新药的药效和毒性，新药代谢动力学的研究就提到了日程上来。认识到了新药质量的差别会影响新药的药效和毒性，新药的质量控制就作为必不可少的评价要求。鉴于新药人体应用时出现的种种反应，实验药理学和毒理学的要求就不断丰富起来。与此同时，人类的科学技术也在不断进步。人类对新药认识的深化，既促进了相应科学技术的进步，又以科学技术相应的进步为依托。新药研制的需要促进了药物化学、药物分析学、药物制剂学、实验药理学、药物毒理学、特殊毒理学、药代动力学、临床药理学等学科的发展，而正是这些学科取得的成就保障了今天新药研制事业的发展。今后，这种关系必然还存在，还会不断推动新药研制事业走向更高的水平。
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今后二、三十年内新药研制事业可能会有很大的进展。20世纪90年代以来已经可以看出这一趋向。这不仅是因为人们已逐渐完善了新药研制的技术条件，增加了投入，强化了组织等已为世人所共知的原因，更因为近30年来生命科学、基础医学和药学的进展迅猛，从理论到实践为新药研制的新的突破创造了条件。预计今后二、三十年内新药的来源会有大的变化，新药品种会逐步改变当前以化学合成药或植物药为主的格局。药物的分类也将不局限于按照疾病或征候来进行, 而将出现不少按作用靶标或作用机制分类的药物。如钙离子抗拮剂，各种受体或酶抑制剂等。新药评价的内容和要求是始终服从于新药品种的。有什么样新品种的药物，就会向新药评价工作提出什么样的新内容和新要求。
生物技术药物是近二、三十年来已开始发展的新药领域，预计在今后二、三十年内还会迅速发展。对这类药物的评价既有与化学合成药和植物药相同的基本要求，又有作为这类药物的特殊要求。本书第十二章已就当前国内外对这类药品评价的要求作了阐述。由于这类药品的历史还较短，很多问题还有待进一步实践认识。因此美国FDA从80年代以来已研究过几次有关生物技术药物的审批要求。到目前为止，基本要求还是与传统药物相同，但是在某些具体项目上有特殊的规定。如ICH对于生物技术药物安全性评价已形成专门文件ICH-S6，其中明确提出“药物的常规毒性试验方法可能不适用于生物药物，因为生物技术药物有独特的生物学性质十分不同的结构，可能包括种属差异性、免疫原性和非预期的多向性活性”。生物技术药物目前的品种基本上是体内活性物质的重组，但作为一种药物来源的高新技术，它必然会开发出各种结构全新的品种来。当然总的来说，还基本上离不开是化学物质，因此, 从原则上来说, 传统化学合成药的评价要求总还是适用的。但这些领域可能出现的新问题也应该估计到，以便及时作出相应的安排。
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估计在10年内《人类基因组作图与测序》这一划时代的生物学课题可以基本完成。那时人类将解开自身10万个基因的密码，阐明所含30亿个碱基对的构成。这是自有生物科学以来人类最大的一项研究计划。当这些基因密码被解开后，尤其是基因表达的蛋白质的功能和地位弄清楚后，人们可以充分地分析它、修饰它、利用它。这项计划的完成对人类生命科学的贡献之大是目前难以估量的。它将把药理学和新药研究推向一个新的层次，使它们发生根本性的变化。如肿瘤的发病机制将从分子结构和功能的变化中得到阐明。影响肿瘤发生和转归的多种基因和因子也将用分子生物学的技术分离、纯化、制备，做清楚它们的生物活性和作用机制，并最终决定它们在肿瘤病理生理学中的地位，决定它们能否被开发成抗肿瘤药。在抗病毒药方面，对病毒分子结构的研究，弄清病毒复制过程的分子机理，无疑将有助于抗病毒新药的设计。病毒受体分子结构的研究，病毒受体与病毒分子作用动力学的研究，将为设计合成病毒受体阻断剂提供依据。因此，很多新药将会出现。这些新药，与传统化学合成药有哪些异同？在新药评价工作中应反映出哪些新的要求？这是目前还无法完全预计到的，但又是不得不预作思考的。
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基因疗法算不算药物治疗？体细胞治疗算不算药物治疗？如果不算药物，该由谁来审批？如果算药物，该如何审批？由于目前这类疗法刚起步。国外基本上是个别对待、个别处理的。美国FDA发了一个“考虑要点”，作为审批要求参考。现在这些品种多起来了，势必会形成正式法规的。这类疗法，固然不同于传统意义上的药物疗法，但它毕竟还是一种治疗用的物质。总的应该与新药一样的评价和审批。即使一些医疗用的材料，不也有它评价和审批的规定吗？至于评价和审批的内容和要求则可以根据这类疗法的特点来制订。
转基因动物产生的各种药用物质算不算药？当然算药。这同样是生物技术药物。美国FDA将生物技术药物看作原有产品的发展或改良，原有的科学评审程序是适用的。生物技术药品的审评应建立在产品特殊性的依据上，即产品是什么？而不是依据其技术特殊性，即如何产生的？至于这类产品将来研制和开发中是否会出现什么新的问题，那是不断完善评价和审批规定的问题。
药物新制剂的开发在今后将异常活跃，因为制剂工艺的发展，新材料的发展都为新制剂的发展打下了基础。而且很多发达国家也确实从新制剂的开发中尝到了甜头，收到了效益，取得了经验。尤其是各种控、缓释制剂和靶向药物制剂更是当前热点。对这类制剂的评价既有已经比较成熟的要求，也有有待进一步完善的要求。尤其靶向药物药效和药代动力学的评价还是很有特点的，有的需要个别考虑，区别对待。
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药物毒性评价在20世纪发展极快。这与几次重大药物事故的发生直接有关。今后药物毒性还会不会有新的问题出现？应该说还是会有的。尤其是发生率较低的，出现时间较晚的毒性反应现在仅靠上市后监督的流行病学方法来评价，发现一般较晚，所费人力、物力也较多。应该积极研究简便、快速的方法来预测这些反应并及早反映到新药评价的要求中来。
药代动力学和临床药理学都是20世纪下半叶发展成熟起来的。现在有些工作比较成熟了，已形成常规，如药代动力学的基本参数和临床药理的随机、对照、双盲等要求等。有些工作还要继续研究完善，如药物体内转化的研究还不都能做得很清楚，临床上对慢性功能性疾病的疗效评价也仍缺乏客观明确的评价方法。这些，预计在今后会不断研究解决的。
药效学研究受动物模型的限制仍然很大。自有实验治疗学以来，药理学家和病理生理学家都一直不断地在研究病理模型的建立。但经过一个多世纪的努力，至今仍有不少疾病和征候无法在实验动物上模拟，因此这方面的工作仍吸引着各国药理学家和病理生理学家进行努力。估计今后会不断有突破，但有些属于动物与人有本质差别的领域，如精神行为活动等，则很难以传统的模型制作办法来解决，而应该设法采用一些间接的，但又是可靠的办法。
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药学评价总的来说比医学评价成熟。药学评价基本上运用的是物理化学手段，比较客观、精确。但物理、化学技术在不断发展，反映到药学评价的技术要求上也不断在提高。如在化合物结构测定上，从早期的元素分析，到20世纪中期的四大光谱，发展到20世纪后期的粉末χ线衍射分析等，对化合物结构测定的精确度不断提高了，而这些要求自然也不断提到新药药学评价的要求中来了。对杂质分析的要求，也不断从化学纯，到分析纯，到色谱纯。对含量偏高的杂质还要求做清楚杂质的生物活性。可见，随着技术的进步，对新药评价会提出更高的要求。相信今后也仍然会是这样的趋势。
20世纪60年代以后，由美国FDA带头，对新药评价的要求严格了起来。开始学术界和企业界颇有微词，时有争议。但经过几十年的实践，各方面的观点接近了起来。总的来说，要求严格是对的。通过各研制单位技术上的提高，组织工作的改善，新药研制的水平普遍提高了，从而推动了整个新药研制事业的进步。另一方面，美国FDA等审批部门也加快了审批速度，对不同药物的审批，在掌握对待上也有了一定的区别。这样，就缩短了各方面认识上的差距。近10多年来，有关审批要求上的争议也渐趋平息。各国新药研制者也都逐渐认识到新药评价工作规范化的重要性，于是GLP、GCP、GMP等制度得以逐渐被接受，GLP、GCP、GMP的机构得以逐渐建立。也正是在有这样共识的基础上，“人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)”于1991年应运而生。通过2年1次共4次会议，制订了一系列涉及安全性、有效性、质量和综合学科方面的文件，先由与会药物研制大国将要求反映到本国药事法规中，并由此带动其他药物研制国家。这一组织的国际示范作用是显见的。今后虽不一定每2年开一次大会，但不定期的各式会议，还将继续召开。会议仍将以文件方式供各国参考。相信在这基础上新药评价工作逐渐会做到国际规范化。这对提高新药的研制水平，确保新药的安全、有效和可控，促进新药的国际注册都肯定是有利的。
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2 我国新药评价工作的展望
1985年我国《新药审批办法》颁布，是我国新药评价工作走向正规的一个重要标志。此前，1979年国家卫生部虽也有过关于新药研究和报批等规定，但十分原则，具体内容和要求很不完善，各地执行中也不够严格。1985年以后，《新药审批办法》正式贯彻，新药评价工作开始走上正规。各研制单位有法可依，有章可循，逐渐懂得应按国家规定来建设自己的实验机构，应完成各项必须的研究工作，应按国家新药审批规定的内容和程序来申报。10多年内工作基本走上了正规，成绩是显著的。
但这毕竟是我国第一个新药审批的法规。当时不得不考虑我国原有的基础，在与国际接轨的要求上不可能一步到位。通过这10多年的实践，对原有的规定药品监督管理局拟着手修订完善，同时对我国新药研制事业也将采取一些措施予以加强。现分几个问题进行讨论。
2.1 完善法规
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在充分肯定1985年《新药审批办法》重大历史作用的同时，也应看到在实践中暴露的问题，并研究如何克服解决，以期法规的进一步完善和提高。现重点以药物分类和临床分期中的问题作为例子来讨论一下。
根据我国情况将新药分为西药、中药和生物制品，每种又各分为一、二、三、四、五类。这是很必要的。研制者可按此规定从一开始就明确自己研制的品种属哪一类，在临床报批和生产报批前各应完成哪些工作。这对减少盲目性，增加针对性是大大有利的。现有的药物分类总体上也是合适的。但有几点是应该修改完善的。现以西药为主进行讨论。如创新药和仿制药应有区别。而创新药不应只看成是我国创制的一类新药，三类复方中也有创新的，四类新制剂也有创新的，五类新适应证也是创新的。这些创新药固然是在原有上市药物基础上的创新，和一类创新药的要求也理应有所区别。但毕竟不能完全等同于仿制药的要求。以三类复方制剂为例。如果是仿制复方，现有的要求基本合适，有些甚至还可以减免一些，但如果是创新复方，则要求应该更全面一些。尤其是对药效和毒性的要求应与一类创新药相仿。四类药中改变剂型的新制剂，如果是仿制的，主要可在质量控制和药代动力学上把关。如果是创新的制剂，那么在药效、毒性、临床等全面工作方面都应作出要求。现法规对仿制和创新的新制剂都放在四类新药中，与外国已批准生产，并已列入一国药典的原料药及其制剂同样要求，显然是过于笼统了。又如二类仿制药是国外已批准生产的药品。由于技术保密的关系，国外对新药的动物药代动力学和长期毒性试验一般是不公开的。这样，我国在仿制这类药物时按规定就要补做这些工作。其实国外人体药代动力学的材料都是公开的，临床应用后的不良反应也都是报道的。而在我国仿制时，国外这些人体上的报道却不能代替动物药代动力学和长期毒性试验的资料，这就不合适了。难道外国“人”的结果还比不了中国“动物”的结果?这在道理上是说不通的，而我们竟一直在这样做着。由于分类中这些问题的存在，卫生部虽一再下达补充规定。但仍有不少矛盾存在。今后应该在实践基础上将这些补充规定经过系统论证后体现在法规的修订中。特别是现在我国药品也已实施专利保护，仿制国外新药应该按国际上移植专利保护期内品种的要求掌握，这和过去我国自行仿制国外品种的性质不同了，药品审批办法中对创新药和仿制药的要求也应按国际的规定作修订。
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在临床分期中我国采用三期试验。第一、二期虽有问题，但不大，第三期临床试验问题多些。现重点讨论第三期临床试验中的问题。
1985年我国《新药审批办法》中规定批准试生产的新药应在2年试生产期间完成第三期临床试验。我国第三期临床试验的目的是“进一步考察新药的疗效、不良反应和适应证，以期在试生产期结束时对其安全有效性作出确认性评价，为药政部门批准新药从试生产转为正式生产提供科学依据”。1992年卫生部以〔卫药发(1992)第35号〕文下发，明确了第三期临床试验的实施方案。此后，第三期临床试验的工作就按此开展。但由于当时认识的局限，该实施方案基本上是扩大了的第二期临床试验，离第三期临床试验的要求还有相当距离。其中最明显的不足就是没有以药物流行病学为基础。
首先，我国仅对一、二类新药有2年试生产期的规定。第三期临床试验也就仅限于一、二类新药。其实三类新药如系创新复方，以往没有大规模长期使用的经验，同样会在上市后出现在小样本中无法反映的问题。四类新药如系创新的制剂或新的用药途径，以往没有大规模长期使用的经验，也同样会在上市后出现在小样本中无法反映的问题。五类新药是增加新的适应证，以往当然没有大规模长期使用的经验，更需要在上市后观察在小样本中无法反映的问题。因此，我国将第三期临床试验仅限于有试产期的一、二类新药，而对三、四、五类新药上市后的监督不作要求是不合适的。国外没有试产期这一限定，不分药类，批准上市的新药都要接受上市后监督。不论什么新药出现问题都应进行监督、再评价，这是有道理的。
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我国第三期临床试验要求创新药完成2 000例，仿制药1 500例，特殊疑难病种500例。如按二期临床试验的要求，这似乎是不小的数字。但第三期临床试验应发现发生率较低的不良反应，以上病例数又远远不够。因为按统计要求，如要作出确切的结论，不良反应率5%～10%的药物，需要观察200例；不良反应率为1.5%～3.0%的，需要观察1 000例；不良反应率为0.1%的，需要观察15 000例；不良反应率为0.01%的，需要观察>100 000例。象青霉素过敏反应这样的严重不良反应决不是做2 000例就能发现并作出结论的。国外不先设定病例数，而是根据不良反应的发生率作出判断，这是有道理的。
我国第三期临床试验要求在试产期内完成，而试产期仅2年。有些药物的迟发性不良反应，往往不是2年内就能暴露出来的。2年内完成了第三期临床试验，转成正式生产后又出现问题，是很被动的。国外不事先设定期限，而是什么时候出现问题，什么时候予以监督，再评价，这也是有道理的。
我国对第三期临床试验提出了病例选择、观察指标、疗程用法等要求。但药物的不良反应千差万别，新药的不良反应更难以预料。如普拉洛尔引起眼皮综合征，氯碘喹引起脊髓视神经病变，都是无法在事先提出作为指标观察的。有些药物的不良反应恰恰是上市后不合理用药下造成的。如成瘾性药物在合理用药下一般不至于发生问题，但上市后流失到社会上就会造成滥用。有些药物的不良反应在特殊病例中才发生，而这些病例往往不会被选入我国的第三期临床试验。如用于催眠的反应停，如按我国现在的实施方案去做第三期临床试验，就决不会选孕妇，因而也就不会发现严重致畸这一不良反应。有些药物的不良反应是在与其他药物伍用下才出现，而在我国目前的第三期临床试验中是难以一一暴露这么多复杂的情况的。国外不事先设定上述要求，而是出现什么问题就分析研究什么问题，以期作出合理的再评价。看来同样是有道理的。
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以上种种问题，归根结蒂，是我国制订第三期临床试验的实施方案时，主导思想是仅仅将第三期临床试验看成扩大病例数的二期临床试验，是“对二期临床试验的必要补充”。这就从根本上背离了“上市后监督”的原意。
如果以药物流行病学为基础考虑第三期临床试验的实施方案，那么整个工作就会有另一种设计和安排。它将以药物流行病学的理论和方法为基础，以全国药品不良反应监察中心为依托，组织全国上市后药物不良反应监察网，通过收集、反馈、调查、分析、研究全国各地随时发生的各种药物不良反应和有关疗效信息，对上市后的新药及时作出科学的再评价。其实发达国家都是这样做的。英国的黄色卡片系统，澳大利亚的蓝色卡片系统，日本、美国和瑞典等国新药不良反应监督系统的工作都是卓有成效的。我国可以仿效，不必另搞一套。看来，对我国第三期临床试验实施方案是应该进行修订和补充完善的时候了。
以上仅从药物分类和临床分期两个问题作一些大的方面的讨论，想从中说明现行《新药审批办法》及其配套性规定和方案中还有一些重要的问题亟待修订完善。国家卫生部现正在广泛征求意见的基础上着手修订工作。相信修订后的法规将更趋完善，会和国际的规定更加趋近。法规的导向作用是巨大的，新法规的制订必然会引导全国新药评价工作向国际规范迈出坚实的一步。
(收稿：1998-12-21), 百拇医药