钙通道阻滞剂的血管内皮保护作用
作者：张宇辉 党爱民 吴海英 刘国仗
单位：(中国医学科学院 中国协和医科大学阜外心血管病研究所高血压研究室，北京 100037)
关键词：钙通道阻滞剂；血管内皮细胞；细胞保护
通道阻滞剂的血管内皮保护作用摘要 随着对钙通道阻滞剂的研究，逐渐发现其对血管内皮有一定的保护作用，且并不依赖于其抗高血压和抗缺血的作用。主要机制有：阻止或恢复受损血管内皮的舒张功能；影响内皮细胞和平滑肌细胞间的相互作用；阻止内皮细胞与血细胞如白细胞和血小板间的相互作用；降低缺血或其他因素损伤的内皮细胞的通透性；抑制动脉粥样硬化形成等方面。
THE PROTECTIVE EFFECTS OF CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
ON VASCULAR ENDOTHELIUM
, 百拇医药
Zhang Yuhui,Dang Aimin,Wu Haiying,et al.
(Room of Hypertension Research,Fuwai Vascular Institute,CAMS & PUMC,Beijing 100037)
ABSTRACT With the research on the calcium channel blockers,it is gradually found that the calcium channel blockers had some cell protection effects on the vascular endothelium which is independent of their anti-hypertension and anti-ischemic effects.The mechanism mainly include:calcium channel blockers can prevent or restore the decreased endothelium-dependent relaxation;calcium channel blockers affect the action between the endothelium and the smooth muscle(SMC);calcium channel blockers prevent the interaction among endothelium and hemocytes such as leukocytes,platelets;calcium channel blockers may decrease the permeability of endothelium after ischemia or other impairment ;calcium channel blockers have the effect of anti-atherosclerrosis and other aspects.
, http://www.100md.com
KEY WORDS Calcium channel blockers;Vascular endothelium;Cell protection
血管内皮细胞是一个高度活跃的代谢库，表达各种调节分子如具有血管舒张及(或)抗炎、抗凝作用的内皮舒张因子(EDRF)和前列环素(PGI2)；具有血管收缩及(或)促炎、促凝作用的内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和血栓素(TXA2)等，调节血管壁平滑肌细胞和血循环细胞如白细胞及血小板等，形成一个相互影响、相互作用的细胞分子网络，从而在生理和病理状态下对血管功能的调节起关键作用。当各种损伤因素如高切应力、高血脂、高糖等因素存在时，内皮细胞受损伤，使各种调节分子表达异常，血管收缩-舒张失衡并转向促炎、促凝，导致各种心脑疾病的发生，因此保护和恢复内皮细胞的正常功能至关重要，血管内皮保护已成为心血管药理学的重要课题。
近年来，钙通道阻滞剂(CCB)的血管内皮保护作用逐渐被认识。临床应用的CCB主要是选择性作用于L型电压依赖性CCB，又根据它们在α1亚单位上不同的结合位点，而分成数个亚类，Ia：二氢吡啶类，Ib：地尔硫NFDA1类，Ic：苯烷胺类。现将目前已知的CCB的内皮保护机制作一简介。
, http://www.100md.com
1 增加EDRF释放
血管内皮细胞表达适量的EDRF来维持正常的血管舒张/收缩平衡。Stefano等[1]发现自发性高血压大鼠(SHR)的冠状动脉在加入硝苯地平后，对乙酰胆碱所引起的内皮细胞依赖性舒张反应增加，并发现冠状动脉的EDRF产生增加，表明CCB可以增加内皮细胞EDRF的释放。与CCB在血管平滑肌的作用不同，内皮细胞不具有电压依赖性L型钙通道，因此CCB可能不是通过阻止内皮细胞的钙离子释放和跨膜钙内流来影响EDRF的产生。CCB使内皮细胞EDRF产生增加的机制尚不明确，有研究认为可能与CCB具有抗氧化的作用有关。内皮细胞舒张功能受损时超氧离子产生增加，它可严重损伤EDRF的产生。CCB可以对抗氧自由基和超氧离子对内皮的损伤，而使EDRF的产生增加[2]。Takase等[3]认为CCB也可能通过增强了EDRF-非依赖的血管扩张系统，从而促使血管内皮舒张。
2 阻止ET介导的异常血管收缩
, 百拇医药
血管内皮细胞通过表达ET使平滑肌收缩及表达血小板衍生生长因子(PDGF)以促进平滑肌细胞迁移、增殖。平滑肌细胞迁移、增殖后也释放调节因子来影响内皮细胞的功能。Kiowski等[4]观察到在给冠心病患者用CCB治疗后，可有效地阻止ET介导的异常血管收缩。其机制是平滑肌细胞表面存在电压依赖性L型钙通道，内皮细胞释放的ET在平滑肌细胞的受体通过G蛋白与电压依赖性L型钙通道相连，因此ET促进平滑肌细胞的收缩主要是由电压依赖性L型钙通道介导的，因而CCB可以阻断ET对平滑肌的收缩作用[5]。同时，有实验表明CCB可以增加平滑肌细胞对EDRF的敏感性，从而增加EDRF依赖性的舒张反应[6]。
3 减少内皮细胞粘附分子的表达
内皮细胞受损后释放细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)和粘附分子如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、P-选择素、vWF因子等促进白细胞、血小板粘附、聚集，并形成恶性循环，促进内膜增生，动脉粥样硬化和血栓形成。McDonagh等[7]的实验观察到使用钙离子拮抗剂后冠脉循环中的白细胞粘附降低，其具体的机制不清，但认为并不是由于阻断了L型电压依赖性钙通道，可能与CCB可以减少内皮细胞粘附分子的表达有关。CCB还抑制ET诱导的巨噬细胞的激活，并减少巨噬细胞氧自由基的释放，从而减少其对内皮细胞的损伤。血小板向内皮细胞的粘附聚集是与钙离子的表达增加密切相关的，CCB可通过减少激活剂引起的血小板内游离钙的增加而阻止血小板的粘附、聚集，因此减少血小板对内皮细胞的损伤和血栓形成。此外，CCB可使血管壁舒张从而维持血管内层流状态，减少细胞与细胞及细胞与血管壁间的相互作用。
, 百拇医药
4 降低缺血后内皮细胞的通透性
在各种缺血-再灌的组织损伤中，内皮细胞的通透性增加。这与缺血后离子通道的开放和蛋白激酶C(PKC)激活有关。PKC以钙离子依赖和非依赖的方式与膜磷脂酰丝氨酸结合在细胞膜上，催化多种蛋白磷酸化。PKC途径在内皮细胞的多种重要的功能中起核心作用，如粘附白细胞、血小板和内皮通透性的增加等。阻断PKC途径对抵抗心、脑、肺等重要器官的缺血损伤非常重要。Hermann等[8]的实验证明硝苯地平通过阻断PKC途径而减轻缺血导致的内皮细胞通透性增加，并具有剂量依赖性。CCB阻断PKC的途径不依赖于L型钙通道和细胞内钙调节，Strano等认为可能与CCB能抑制磷脂酶C而干扰三磷酸肌醇(IP3)的产生有关，其具体机制尚不清楚。
5 降低胆固醇在血管内皮的沉积和抑制钙离子进入血管壁
如上所述，CCB还抑制血细胞如白细胞、血小板粘附到血管内皮及其相互作用，这些作用均抑制了动脉粥样硬化的早期形成，从而使内皮细胞免于进一步受损。INTACT实验通过观察用硝苯地平连续3年治疗轻、中度冠心病患者的结果表明，CCB对新形成的动脉粥样硬化斑块有抑制作用，而对于已经存在的动脉粥样硬化斑块则作用较少。因此，CCB可以作为动脉粥样硬化早期阶段的预防用药[9]。
, http://www.100md.com
此外，除了上述作用机制外，CCB还可以通过阻止ATP利用、阻断K通道、阻断激活剂-受体相互作用、阻断Na+/H+交换等机制来发挥其作用[8]。目前，一项用硝苯地平控释片和降脂药cerivastatin治疗冠心病患者后，对其内皮细胞的功能改变和内皮细胞功能改变与动脉粥样硬化的关系进行观察的临床研究ENCOKE I和ENCOKE II正在开始，实验结果将于1999年和2000年得出。可以预示随着此方面研究的进展，CCB的血管内皮保护作用将会得到进一步的探讨和阐明[10]。
参考文献
[1] Stefano T,Agostino V,Lorenzo G,et al.Endothelial function in human hypertension:potential of calcium antagonists.J Cardiovasc Pharmacol,1997,30(Suppl 3)∶S18
, 百拇医药
[2] Virdis A,Taddei S,Ghiadoni L,et al.Effect of vitamin C on vasodilatation to acetylcholine in the forearm of essential hypertensive patients.Hypertension,1996,28(3)∶695
[3] Takase H,Moreau P,Kung CF,et al.Antihypertensive therapy preventsendothelial dysfunction in chronic nitric oxide deficiency:effect of verapamil and trapolapril.Hypertension,1996,27(1)∶25
[4] Kiowski W,Luscher TF,Linder L,et al.Endothelin-l induced vasoconstriction in humans.Reversal by calcium channel blockade but not by nitrovasodialators or endothelium-derived relaxing factor.Circulation,1991,83(2)∶469
, 百拇医药
[5] Tschudi MR,Noll G,Wenzel RR,et al.Calcium antagonists and endothelial function with nitric oxide and endothelin.J Cardiovasc Pharmacol,1997,30(Suppl 3)∶S9
[6] Boulanger CM,Desta B,Clozel JP,et al.Chronic treatment with the Ca2+channel inhibitor RO 40-5967 potentates endothelium-dependent relaxation in the aorta of the hypertensive salt sensitive Dahl rat.Blood Pressure,1994,3(3)∶193
[7] McDonagh PF,Rauzzion MJ.Stimulated leukocyte adhesion in cononary microcirculation is reduced by a calcium antagonist.Am J Physiol,1993,265(2Pt2)∶H476
, 百拇医药
[8] Hermann H.Mechanism of early atherogenesis:cellular effects of calcium-channel blockers.J Cardiovasc Pharmacol,1997,30(Suppl 3)∶S1
[9] Lubsen J,Poole-Wilson PA,Group obotAR.Action:A 30 000 patient-years double-blind,placebo-controlled trial of nifedipine GITS in stable angina.Br J Cardiovasc Pharmacol,1997,3(Suppl 88)∶S23
[10] Thomas FL,Andeaes MZ,Thomas M,et al.Effects of calcium antagonism and HMG-Co_Enzyme reductase inhibition on endothelial function and atherosclerosis:rationale and outline of the ENCOKE trials.J Cardiovasc Pharmacol,1997,30(Suppl 3)∶S48
(收稿：1998-10-22 修回：1998-11-19), 百拇医药
单位：(中国医学科学院 中国协和医科大学阜外心血管病研究所高血压研究室，北京 100037)
关键词：钙通道阻滞剂；血管内皮细胞；细胞保护
通道阻滞剂的血管内皮保护作用摘要 随着对钙通道阻滞剂的研究，逐渐发现其对血管内皮有一定的保护作用，且并不依赖于其抗高血压和抗缺血的作用。主要机制有：阻止或恢复受损血管内皮的舒张功能；影响内皮细胞和平滑肌细胞间的相互作用；阻止内皮细胞与血细胞如白细胞和血小板间的相互作用；降低缺血或其他因素损伤的内皮细胞的通透性；抑制动脉粥样硬化形成等方面。
THE PROTECTIVE EFFECTS OF CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
ON VASCULAR ENDOTHELIUM
, 百拇医药
Zhang Yuhui,Dang Aimin,Wu Haiying,et al.
(Room of Hypertension Research,Fuwai Vascular Institute,CAMS & PUMC,Beijing 100037)
ABSTRACT With the research on the calcium channel blockers,it is gradually found that the calcium channel blockers had some cell protection effects on the vascular endothelium which is independent of their anti-hypertension and anti-ischemic effects.The mechanism mainly include:calcium channel blockers can prevent or restore the decreased endothelium-dependent relaxation;calcium channel blockers affect the action between the endothelium and the smooth muscle(SMC);calcium channel blockers prevent the interaction among endothelium and hemocytes such as leukocytes,platelets;calcium channel blockers may decrease the permeability of endothelium after ischemia or other impairment ;calcium channel blockers have the effect of anti-atherosclerrosis and other aspects.
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KEY WORDS Calcium channel blockers;Vascular endothelium;Cell protection
血管内皮细胞是一个高度活跃的代谢库，表达各种调节分子如具有血管舒张及(或)抗炎、抗凝作用的内皮舒张因子(EDRF)和前列环素(PGI2)；具有血管收缩及(或)促炎、促凝作用的内皮素(ET)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和血栓素(TXA2)等，调节血管壁平滑肌细胞和血循环细胞如白细胞及血小板等，形成一个相互影响、相互作用的细胞分子网络，从而在生理和病理状态下对血管功能的调节起关键作用。当各种损伤因素如高切应力、高血脂、高糖等因素存在时，内皮细胞受损伤，使各种调节分子表达异常，血管收缩-舒张失衡并转向促炎、促凝，导致各种心脑疾病的发生，因此保护和恢复内皮细胞的正常功能至关重要，血管内皮保护已成为心血管药理学的重要课题。
近年来，钙通道阻滞剂(CCB)的血管内皮保护作用逐渐被认识。临床应用的CCB主要是选择性作用于L型电压依赖性CCB，又根据它们在α1亚单位上不同的结合位点，而分成数个亚类，Ia：二氢吡啶类，Ib：地尔硫NFDA1类，Ic：苯烷胺类。现将目前已知的CCB的内皮保护机制作一简介。
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1 增加EDRF释放
血管内皮细胞表达适量的EDRF来维持正常的血管舒张/收缩平衡。Stefano等[1]发现自发性高血压大鼠(SHR)的冠状动脉在加入硝苯地平后，对乙酰胆碱所引起的内皮细胞依赖性舒张反应增加，并发现冠状动脉的EDRF产生增加，表明CCB可以增加内皮细胞EDRF的释放。与CCB在血管平滑肌的作用不同，内皮细胞不具有电压依赖性L型钙通道，因此CCB可能不是通过阻止内皮细胞的钙离子释放和跨膜钙内流来影响EDRF的产生。CCB使内皮细胞EDRF产生增加的机制尚不明确，有研究认为可能与CCB具有抗氧化的作用有关。内皮细胞舒张功能受损时超氧离子产生增加，它可严重损伤EDRF的产生。CCB可以对抗氧自由基和超氧离子对内皮的损伤，而使EDRF的产生增加[2]。Takase等[3]认为CCB也可能通过增强了EDRF-非依赖的血管扩张系统，从而促使血管内皮舒张。
2 阻止ET介导的异常血管收缩
, 百拇医药
血管内皮细胞通过表达ET使平滑肌收缩及表达血小板衍生生长因子(PDGF)以促进平滑肌细胞迁移、增殖。平滑肌细胞迁移、增殖后也释放调节因子来影响内皮细胞的功能。Kiowski等[4]观察到在给冠心病患者用CCB治疗后，可有效地阻止ET介导的异常血管收缩。其机制是平滑肌细胞表面存在电压依赖性L型钙通道，内皮细胞释放的ET在平滑肌细胞的受体通过G蛋白与电压依赖性L型钙通道相连，因此ET促进平滑肌细胞的收缩主要是由电压依赖性L型钙通道介导的，因而CCB可以阻断ET对平滑肌的收缩作用[5]。同时，有实验表明CCB可以增加平滑肌细胞对EDRF的敏感性，从而增加EDRF依赖性的舒张反应[6]。
3 减少内皮细胞粘附分子的表达
内皮细胞受损后释放细胞因子，如肿瘤坏死因子(TNF)和粘附分子如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、P-选择素、vWF因子等促进白细胞、血小板粘附、聚集，并形成恶性循环，促进内膜增生，动脉粥样硬化和血栓形成。McDonagh等[7]的实验观察到使用钙离子拮抗剂后冠脉循环中的白细胞粘附降低，其具体的机制不清，但认为并不是由于阻断了L型电压依赖性钙通道，可能与CCB可以减少内皮细胞粘附分子的表达有关。CCB还抑制ET诱导的巨噬细胞的激活，并减少巨噬细胞氧自由基的释放，从而减少其对内皮细胞的损伤。血小板向内皮细胞的粘附聚集是与钙离子的表达增加密切相关的，CCB可通过减少激活剂引起的血小板内游离钙的增加而阻止血小板的粘附、聚集，因此减少血小板对内皮细胞的损伤和血栓形成。此外，CCB可使血管壁舒张从而维持血管内层流状态，减少细胞与细胞及细胞与血管壁间的相互作用。
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4 降低缺血后内皮细胞的通透性
在各种缺血-再灌的组织损伤中，内皮细胞的通透性增加。这与缺血后离子通道的开放和蛋白激酶C(PKC)激活有关。PKC以钙离子依赖和非依赖的方式与膜磷脂酰丝氨酸结合在细胞膜上，催化多种蛋白磷酸化。PKC途径在内皮细胞的多种重要的功能中起核心作用，如粘附白细胞、血小板和内皮通透性的增加等。阻断PKC途径对抵抗心、脑、肺等重要器官的缺血损伤非常重要。Hermann等[8]的实验证明硝苯地平通过阻断PKC途径而减轻缺血导致的内皮细胞通透性增加，并具有剂量依赖性。CCB阻断PKC的途径不依赖于L型钙通道和细胞内钙调节，Strano等认为可能与CCB能抑制磷脂酶C而干扰三磷酸肌醇(IP3)的产生有关，其具体机制尚不清楚。
5 降低胆固醇在血管内皮的沉积和抑制钙离子进入血管壁
如上所述，CCB还抑制血细胞如白细胞、血小板粘附到血管内皮及其相互作用，这些作用均抑制了动脉粥样硬化的早期形成，从而使内皮细胞免于进一步受损。INTACT实验通过观察用硝苯地平连续3年治疗轻、中度冠心病患者的结果表明，CCB对新形成的动脉粥样硬化斑块有抑制作用，而对于已经存在的动脉粥样硬化斑块则作用较少。因此，CCB可以作为动脉粥样硬化早期阶段的预防用药[9]。
, http://www.100md.com
此外，除了上述作用机制外，CCB还可以通过阻止ATP利用、阻断K通道、阻断激活剂-受体相互作用、阻断Na+/H+交换等机制来发挥其作用[8]。目前，一项用硝苯地平控释片和降脂药cerivastatin治疗冠心病患者后，对其内皮细胞的功能改变和内皮细胞功能改变与动脉粥样硬化的关系进行观察的临床研究ENCOKE I和ENCOKE II正在开始，实验结果将于1999年和2000年得出。可以预示随着此方面研究的进展，CCB的血管内皮保护作用将会得到进一步的探讨和阐明[10]。
参考文献
[1] Stefano T,Agostino V,Lorenzo G,et al.Endothelial function in human hypertension:potential of calcium antagonists.J Cardiovasc Pharmacol,1997,30(Suppl 3)∶S18
, 百拇医药
[2] Virdis A,Taddei S,Ghiadoni L,et al.Effect of vitamin C on vasodilatation to acetylcholine in the forearm of essential hypertensive patients.Hypertension,1996,28(3)∶695
[3] Takase H,Moreau P,Kung CF,et al.Antihypertensive therapy preventsendothelial dysfunction in chronic nitric oxide deficiency:effect of verapamil and trapolapril.Hypertension,1996,27(1)∶25
[4] Kiowski W,Luscher TF,Linder L,et al.Endothelin-l induced vasoconstriction in humans.Reversal by calcium channel blockade but not by nitrovasodialators or endothelium-derived relaxing factor.Circulation,1991,83(2)∶469
, 百拇医药
[5] Tschudi MR,Noll G,Wenzel RR,et al.Calcium antagonists and endothelial function with nitric oxide and endothelin.J Cardiovasc Pharmacol,1997,30(Suppl 3)∶S9
[6] Boulanger CM,Desta B,Clozel JP,et al.Chronic treatment with the Ca2+channel inhibitor RO 40-5967 potentates endothelium-dependent relaxation in the aorta of the hypertensive salt sensitive Dahl rat.Blood Pressure,1994,3(3)∶193
[7] McDonagh PF,Rauzzion MJ.Stimulated leukocyte adhesion in cononary microcirculation is reduced by a calcium antagonist.Am J Physiol,1993,265(2Pt2)∶H476
, 百拇医药
[8] Hermann H.Mechanism of early atherogenesis:cellular effects of calcium-channel blockers.J Cardiovasc Pharmacol,1997,30(Suppl 3)∶S1
[9] Lubsen J,Poole-Wilson PA,Group obotAR.Action:A 30 000 patient-years double-blind,placebo-controlled trial of nifedipine GITS in stable angina.Br J Cardiovasc Pharmacol,1997,3(Suppl 88)∶S23
[10] Thomas FL,Andeaes MZ,Thomas M,et al.Effects of calcium antagonism and HMG-Co_Enzyme reductase inhibition on endothelial function and atherosclerosis:rationale and outline of the ENCOKE trials.J Cardiovasc Pharmacol,1997,30(Suppl 3)∶S48
(收稿：1998-10-22 修回：1998-11-19), 百拇医药