抵克立得对2型糖尿病患者血液流变学和血小板聚集的影响
作者：李益明 段文澜 李吟遒 沈一鸣 杨秀芳 朱禧星
单位：(上海医科大学华山医院内分泌科，上海 200040)
关键词：抵克立得；2型糖尿病；血粘度；血小板聚集率
中国新药杂志990217 摘要 目的：观察抵克立得对2型糖尿病患者的血液流变学和血小板聚集功能的影响。方法：44例高血粘度的2型糖尿病患者口服抵克立得片250 mg，qd，疗程2周。结果：男性患者高切率全血粘度和低切率全血粘度分别降低11.1%和17.0%，1 min血小板聚集率和最大血小板聚集率分别降低23.7%和27.3%；女性患者高切率全血粘度和低切率全血粘度分别降低9.8%和20.6%，1 min血小板聚集率和最大血小板聚集率分别降低18.9%和20.5%；治疗中未见明显不良反应。结论：抵克立得能有效地降低2型糖尿病患者的血粘度和血小板聚集率。
, http://www.100md.com EFFECTS OF TICLOPIDINE ON HEMORRHEOLOGY AND PLATELET
AGGREGATION IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Li Yiming,Duan Wenlan,Li Yinqiu,et al.
(Department of Endocrinology,Huashan Hospital,Shanghai Medical University,Shanghai 200040)
ABSTRACT OBJECTIVE：To observe the effects of ticlopidine on hemorrheology and platelet aggregation in type 2 diabetes mellitus.METHODS:44 patients with high blood viscosity were treated with ticlopidine in a dose of 250 mg daily for 14 days.RESULTS:In male patients,their high sheer and low sheer blood viscosity (HSBV and LSBV)were reduced by 11.1% and 17.0% respectively and their one-minute and maximum platelet aggregation rate(1-MPAR and MPAR)were reduced by 23.7% and 27.3% respectively.The corresponding data for female patients were 9.8% and 20.6% for HSBV and LSBV,and 18.9% and 20.5% for 1-MPAR and MPAR respectively.No obvious ADRs were observed.CONCLUSION:This study demonstrated that the blood viscosity and platelet aggregation in type 2 diabetes mellitus patients may be significantly reduced by ticlopidine.
, 百拇医药
KEY WORDS Ticlopidine;Type 2 diabetes mellitus;Blood viscosity;Platelet aggregation rate
糖尿病患者的血液流变学和血小板功能的异常已引起临床的高度重视，已经证实血粘度的增高和血小板活性增加与糖尿病慢性并发症的发生有着密切的联系，积极改善糖尿病患者的血液流变学和血小板功能异常是防治糖尿病慢性并发症的有效途径之一[1，2]。阿司匹林是目前应用最为广泛的抗血小板药物之一，但它在中风预防的疗效则仍存疑问，所以，更有效药物的研究和应用有着重要的临床意义[3，4]。抵克立得(Ticlid,ticlopidine,噻氯匹定)是一种新型的血小板聚集抑制剂，我们观察了杭州赛诺菲民生制药有限公司(Sanofi-Winthrop)生产的抵克立得对糖尿病患者的血液流变学和血小板聚集功能的影响。
对象和方法
, http://www.100md.com
1 病例选择按照WHO的糖尿病诊断标准，选择门诊和住院的44例高血粘度2型糖尿病患者，入选条件为：高血粘度(参照本院实验室结果，以低切率全血粘度大于正常值，男性>9.129、女性>8.959为标准)；排除活动性肝病、血液病及活动性出血；2个月内未服用抗血小板和其他抗凝药物。
男24例，年龄43～76岁，平均(57±8.2)岁；女20例，年龄48～79岁，平均(66±8.7)岁。
2 方法
患者口服抵克立得片250 mg，qd，疗程2周。44例患者均完成本研究。
在治疗前和治疗结束时，用北京中勤世帝科学仪器有限公司产R80系列锥/板自动血液流变仪检测高切率全血粘度(200 s-1)、低切率全血粘度(5 s-1)和血浆粘度(100 s-1)；用上海通用机电技术研究所产TYXN-91智能血液凝集仪检测1 min血小板聚集率(PAG1)和最大血小板聚集率(PAGm)。同时测定肝功能、血脂、血糖和血尿常规。
, 百拇医药
3 统计方法
各指标检测值用均数±标准差(x±s)表示，治疗前后统计学差异比较采用t检验。
结果
1 血液流变学改善男性患者治疗后，高切率全血粘度和低切率全血粘度分别降低11.1%(P<0.05)和17.0%(P<0.01)；女性患者治疗后，高切率全血粘度和低切率全血粘度分别降低9.8%(P<0.05)和20.6%(P<0.01)，抵克立得对患者血浆粘度无明显影响，见表1。
表1 治疗前后血液流变学的改变 组别(n)
观测指标
治疗前(mPa。s)
, http://www.100md.com 治疗后(mPa。s)
男(24)
高切率全血粘度
4.76±0.77
4.23±0.59b
低切率全血粘度
10.40±1.23
8.63±1.54a
血浆粘度
1.94±0.48
1.85±0.28
, http://www.100md.com
女(20)
高切率全血粘度
4.49±0.68
4.05±0.63b
低切率全血粘度
9.63±0.74
7.15±1.57a
血浆粘度
2.03±0.81
1.84±0.40
a：与治前相比P<0.01；b：P<0.05(下表同)
, http://www.100md.com
2 降低血小板聚集率
抵克立得治疗2周前后比较发现，男女性患者的PAG1分别降低23.7%(P<0.01)和18.9%(P<0.05)；而PAGm则分别降低27.3%(P<0.05)和20.5%(P<0.05)，见表2。
表2 治疗前后血小板聚集率改变 组别(n)
观测指标
治疗前(%)
治疗后(%)
男(24)
PAG1
66.95±7.27
51.05±7.52a
, 百拇医药
PAGm
82.50±7.42
50.99±7.77b
女(20)
PAG1
64.72±10.77
52.52±9.13b
PAGm
81.82±10.39
65.08±10.46b
3 不良反应
, http://www.100md.com
所有患者在治疗过程中，除有2例(4.5%)出现恶心和1例(2.3%)出现轻度皮肤瘙痒外(未影响治疗)，余未发现严重不良反应，停药后上述不良反应均自行消失。治疗前后血常规、血脂、血糖和肝功能均无显著变化。讨 论
糖尿病患者的全血粘度升高(尤其是低切更为明显)，主要是因为糖尿病患者的血小板粘附和聚集增多，导致红细胞聚集也增多、变形能力降低所致。我们观察到抵克立得能显著地抑制血小板的聚集，从而显著降低患者的全血粘度特别是低切率全血粘度，而对血浆粘度的影响小，这与文献报道[5，6]基本一致。对于女性患者的治疗效果差于男性患者，我们认为可能与前者依从性较差有关。
恶心、腹泻、皮疹、白细胞减少、出血和肝功能异常是抵克立得的常见不良反应，有文献报道在长期较大剂量使用抵克立得的患者中，严重但可逆的白细胞减少的发生率是0.85%[7]。我们仅观察到2例恶心腹泻和1例轻度皮肤瘙痒，无白细胞减少和肝功能异常发生，可能与我们短期使用较小剂量有关，说明小剂量短程使用抵克立得是安全的。
, http://www.100md.com
文献报道，bid服用抵克立得，5～14 d后血液就达稳态浓度，并具有最大的抗血小板作用[7]。本实验中未能证实患者服用抵克立得2周后是否达到其最大的作用效果，但患者的全血粘度和血小板聚集率均有显著降低。虽然我们没有观察抵克立得是否通过改善糖尿病患者血液流变学和降低血小板聚集而减少慢性并发症的发生，但是，已经有大量的研究证实了抵克立得在防治心脑血管疾病和糖尿病视网膜病变的作用[3，4，6，8]。所以，我们认为抵克立得能有效地降低糖尿病患者血粘度和血小板聚集率，可能有助于防治糖尿病患者慢性并发症的发生，并且服药方便(250 mg/d)，不良反应少，易为患者接受，值得临床进一步研究和推广应用。
参考文献
[1] 郑淑香，倪惠兰，沈慧安，等.对Ⅱ型糖尿病病人血液粘度变化的观察.北京医学，1992，14(6)∶336
[2] Mustand JF,Packham MA.Platelets and diabetes mellitus.N Engl J Med,1984,311(10)∶665
, 百拇医药
[3] Editorials.Ticlopidine.Lancet,1991,337(8739)∶459
[4] Gent M.A systematic overview of randomized trials of antiplatelet agents for the prevention of stroke,myocardial infarction,and vascular death.In:Hass WK,Easton JD,eds.Ticlopidine,Platelets,and Vascular Disease.New York:Springer-Verlag，1993.99]～116
[5] 袁洪，彭艳，黄晓铁，等.抵克立得对高血压患者血液流变学的影响.中国现代医学杂志，1997，7(6)∶25
[6] 陆广华，沈其昀，邓子宏，等.抵克立得联合降糖药治疗糖尿病伴血小板聚集和早期视网膜病变.上海医学，1996，19(8)∶442
, 百拇医药
[7] Ticlopidine.A review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the prevention of cerebral ischaemia and stroke. Drugs Aging,1996,8(3)∶214
[8] Belgian Ticlopidine Retinopathy Study Group(BTRS).Clinical study of ticlopidine in diabetic retinopathy.Ophthalmologica,1992,204(1)∶4
(收稿：1998-06-02 修回：1998-10-15), 百拇医药
单位：(上海医科大学华山医院内分泌科，上海 200040)
关键词：抵克立得；2型糖尿病；血粘度；血小板聚集率
中国新药杂志990217 摘要 目的：观察抵克立得对2型糖尿病患者的血液流变学和血小板聚集功能的影响。方法：44例高血粘度的2型糖尿病患者口服抵克立得片250 mg，qd，疗程2周。结果：男性患者高切率全血粘度和低切率全血粘度分别降低11.1%和17.0%，1 min血小板聚集率和最大血小板聚集率分别降低23.7%和27.3%；女性患者高切率全血粘度和低切率全血粘度分别降低9.8%和20.6%，1 min血小板聚集率和最大血小板聚集率分别降低18.9%和20.5%；治疗中未见明显不良反应。结论：抵克立得能有效地降低2型糖尿病患者的血粘度和血小板聚集率。
, http://www.100md.com EFFECTS OF TICLOPIDINE ON HEMORRHEOLOGY AND PLATELET
AGGREGATION IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Li Yiming,Duan Wenlan,Li Yinqiu,et al.
(Department of Endocrinology,Huashan Hospital,Shanghai Medical University,Shanghai 200040)
ABSTRACT OBJECTIVE：To observe the effects of ticlopidine on hemorrheology and platelet aggregation in type 2 diabetes mellitus.METHODS:44 patients with high blood viscosity were treated with ticlopidine in a dose of 250 mg daily for 14 days.RESULTS:In male patients,their high sheer and low sheer blood viscosity (HSBV and LSBV)were reduced by 11.1% and 17.0% respectively and their one-minute and maximum platelet aggregation rate(1-MPAR and MPAR)were reduced by 23.7% and 27.3% respectively.The corresponding data for female patients were 9.8% and 20.6% for HSBV and LSBV,and 18.9% and 20.5% for 1-MPAR and MPAR respectively.No obvious ADRs were observed.CONCLUSION:This study demonstrated that the blood viscosity and platelet aggregation in type 2 diabetes mellitus patients may be significantly reduced by ticlopidine.
, 百拇医药
KEY WORDS Ticlopidine;Type 2 diabetes mellitus;Blood viscosity;Platelet aggregation rate
糖尿病患者的血液流变学和血小板功能的异常已引起临床的高度重视，已经证实血粘度的增高和血小板活性增加与糖尿病慢性并发症的发生有着密切的联系，积极改善糖尿病患者的血液流变学和血小板功能异常是防治糖尿病慢性并发症的有效途径之一[1，2]。阿司匹林是目前应用最为广泛的抗血小板药物之一，但它在中风预防的疗效则仍存疑问，所以，更有效药物的研究和应用有着重要的临床意义[3，4]。抵克立得(Ticlid,ticlopidine,噻氯匹定)是一种新型的血小板聚集抑制剂，我们观察了杭州赛诺菲民生制药有限公司(Sanofi-Winthrop)生产的抵克立得对糖尿病患者的血液流变学和血小板聚集功能的影响。
对象和方法
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1 病例选择按照WHO的糖尿病诊断标准，选择门诊和住院的44例高血粘度2型糖尿病患者，入选条件为：高血粘度(参照本院实验室结果，以低切率全血粘度大于正常值，男性>9.129、女性>8.959为标准)；排除活动性肝病、血液病及活动性出血；2个月内未服用抗血小板和其他抗凝药物。
男24例，年龄43～76岁，平均(57±8.2)岁；女20例，年龄48～79岁，平均(66±8.7)岁。
2 方法
患者口服抵克立得片250 mg，qd，疗程2周。44例患者均完成本研究。
在治疗前和治疗结束时，用北京中勤世帝科学仪器有限公司产R80系列锥/板自动血液流变仪检测高切率全血粘度(200 s-1)、低切率全血粘度(5 s-1)和血浆粘度(100 s-1)；用上海通用机电技术研究所产TYXN-91智能血液凝集仪检测1 min血小板聚集率(PAG1)和最大血小板聚集率(PAGm)。同时测定肝功能、血脂、血糖和血尿常规。
, 百拇医药
3 统计方法
各指标检测值用均数±标准差(x±s)表示，治疗前后统计学差异比较采用t检验。
结果
1 血液流变学改善男性患者治疗后，高切率全血粘度和低切率全血粘度分别降低11.1%(P<0.05)和17.0%(P<0.01)；女性患者治疗后，高切率全血粘度和低切率全血粘度分别降低9.8%(P<0.05)和20.6%(P<0.01)，抵克立得对患者血浆粘度无明显影响，见表1。
表1 治疗前后血液流变学的改变 组别(n)
观测指标
治疗前(mPa。s)
, http://www.100md.com 治疗后(mPa。s)
男(24)
高切率全血粘度
4.76±0.77
4.23±0.59b
低切率全血粘度
10.40±1.23
8.63±1.54a
血浆粘度
1.94±0.48
1.85±0.28
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女(20)
高切率全血粘度
4.49±0.68
4.05±0.63b
低切率全血粘度
9.63±0.74
7.15±1.57a
血浆粘度
2.03±0.81
1.84±0.40
a：与治前相比P<0.01；b：P<0.05(下表同)
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2 降低血小板聚集率
抵克立得治疗2周前后比较发现，男女性患者的PAG1分别降低23.7%(P<0.01)和18.9%(P<0.05)；而PAGm则分别降低27.3%(P<0.05)和20.5%(P<0.05)，见表2。
表2 治疗前后血小板聚集率改变 组别(n)
观测指标
治疗前(%)
治疗后(%)
男(24)
PAG1
66.95±7.27
51.05±7.52a
, 百拇医药
PAGm
82.50±7.42
50.99±7.77b
女(20)
PAG1
64.72±10.77
52.52±9.13b
PAGm
81.82±10.39
65.08±10.46b
3 不良反应
, http://www.100md.com
所有患者在治疗过程中，除有2例(4.5%)出现恶心和1例(2.3%)出现轻度皮肤瘙痒外(未影响治疗)，余未发现严重不良反应，停药后上述不良反应均自行消失。治疗前后血常规、血脂、血糖和肝功能均无显著变化。讨 论
糖尿病患者的全血粘度升高(尤其是低切更为明显)，主要是因为糖尿病患者的血小板粘附和聚集增多，导致红细胞聚集也增多、变形能力降低所致。我们观察到抵克立得能显著地抑制血小板的聚集，从而显著降低患者的全血粘度特别是低切率全血粘度，而对血浆粘度的影响小，这与文献报道[5，6]基本一致。对于女性患者的治疗效果差于男性患者，我们认为可能与前者依从性较差有关。
恶心、腹泻、皮疹、白细胞减少、出血和肝功能异常是抵克立得的常见不良反应，有文献报道在长期较大剂量使用抵克立得的患者中，严重但可逆的白细胞减少的发生率是0.85%[7]。我们仅观察到2例恶心腹泻和1例轻度皮肤瘙痒，无白细胞减少和肝功能异常发生，可能与我们短期使用较小剂量有关，说明小剂量短程使用抵克立得是安全的。
, http://www.100md.com
文献报道，bid服用抵克立得，5～14 d后血液就达稳态浓度，并具有最大的抗血小板作用[7]。本实验中未能证实患者服用抵克立得2周后是否达到其最大的作用效果，但患者的全血粘度和血小板聚集率均有显著降低。虽然我们没有观察抵克立得是否通过改善糖尿病患者血液流变学和降低血小板聚集而减少慢性并发症的发生，但是，已经有大量的研究证实了抵克立得在防治心脑血管疾病和糖尿病视网膜病变的作用[3，4，6，8]。所以，我们认为抵克立得能有效地降低糖尿病患者血粘度和血小板聚集率，可能有助于防治糖尿病患者慢性并发症的发生，并且服药方便(250 mg/d)，不良反应少，易为患者接受，值得临床进一步研究和推广应用。
参考文献
[1] 郑淑香，倪惠兰，沈慧安，等.对Ⅱ型糖尿病病人血液粘度变化的观察.北京医学，1992，14(6)∶336
[2] Mustand JF,Packham MA.Platelets and diabetes mellitus.N Engl J Med,1984,311(10)∶665
, 百拇医药
[3] Editorials.Ticlopidine.Lancet,1991,337(8739)∶459
[4] Gent M.A systematic overview of randomized trials of antiplatelet agents for the prevention of stroke,myocardial infarction,and vascular death.In:Hass WK,Easton JD,eds.Ticlopidine,Platelets,and Vascular Disease.New York:Springer-Verlag，1993.99]～116
[5] 袁洪，彭艳，黄晓铁，等.抵克立得对高血压患者血液流变学的影响.中国现代医学杂志，1997，7(6)∶25
[6] 陆广华，沈其昀，邓子宏，等.抵克立得联合降糖药治疗糖尿病伴血小板聚集和早期视网膜病变.上海医学，1996，19(8)∶442
, 百拇医药
[7] Ticlopidine.A review of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the prevention of cerebral ischaemia and stroke. Drugs Aging,1996,8(3)∶214
[8] Belgian Ticlopidine Retinopathy Study Group(BTRS).Clinical study of ticlopidine in diabetic retinopathy.Ophthalmologica,1992,204(1)∶4
(收稿：1998-06-02 修回：1998-10-15), 百拇医药