华北吉姆欣预防肿瘤化疗所致白细胞减少的临床研究
作者：周立强 冯奉仪 周思源
单位：(中国医学科学院肿瘤医院，北京 100021)
关键词：化疗；白细胞减少症；粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子；华北吉姆欣
中国新药杂志990216 摘要 目的：研究华北吉姆欣(国产基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)预防实体瘤化疗所致白细胞(WBC)和中性粒细胞(ANC)减少的临床效果及不良反应。方法：采用多中心随机分组、自身交叉对照方法对67例肿瘤化疗患者随机分成AB组和BA组。AB组第1周期化疗加华北吉姆欣治疗(治疗组)，第2周期单用化疗(对照组)；BA组第1周期单用化疗，第2周期化疗加华北吉姆欣治疗。56例可供临床疗效分析。结果：华北吉姆欣可减轻化疗所致WBC和ANC下降程度，缩短WBC和ANC降至正常值以下的持续时间，促进WBC和ANC减少的早日恢复，有助化疗按期进行。主要不良反应有轻中度发热，注射部位疼痛，骨骼肌肉疼痛，乏力。少见的有寒战、流涕、皮疹，一般可以耐受。结论：华北吉姆欣是一种有价值的化疗辅助药物。
, 百拇医药
CLINICAL STUDY OF HUABEIJIMUXIN OF LEUCOPENIA INDUCED BY
COMBINATION CHEMOTHERAPY IN CANCER PATIENTS
Zhou Liqiang, Feng Fengyi,Zhou Siyuan
(Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100021)
ABSTRACT OBJECTIVE：To evaluate the efficacy of domestic rhGM-CSF,Huabeijimuxin, in prevention of leucopenia and neutropenia induced by cancer chemotherapy.METHODS:In the multicenter,randomized, match and cross-over clinical trial,the 67 patients were divided into AB and BA groups and two-cycle treatment were given to each patient.In group AB,combination chemotherapy and Huabeijimuxin were given in the first cycle and combination chemotherapy alone was given in the second cycle.While vice verse in group BA.RESULTS: Huabeijimuxin may increase the white blood cell(WBC)and absolute neutrophil(ANC) count induced by chemotherapy and accelerating recovery of leucopenia and neutropenia of these patients with generally acceptable side effects eg. injection site reaction,fever,bone pain,myalgia,asthenia,and rash.CONCLUSION:Huabeijimuxin is a valuable adjuvant in cancer chemotherapy.
, 百拇医药
KEY WORDS Chemotherapy;Leucopenia;rhGM-CSF;Huabeijimuxin
基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)加速粒细胞、单核细胞的分化和成熟，临床研究表明其对肿瘤化疗所致白细胞减少有明显防治作用。我们于1996年3月～1997年3月组织临床协作组对华北吉姆欣(国产rhGM-CSF)预防肿瘤化疗所致白细胞减少进行了多中心随机，自身交叉对照的临床研究，以观察其不良反应。
资料和方法
1 病例选择有病理或细胞学证实的恶性肿瘤患者，初治或既往化疗、放疗停止1月以上需要化疗者。患者年龄>14岁，一般状况好(KPS>60分)，血常规WBC≥4.0×109/L，中性粒细胞(ANC)≥2.0×109/L，血小板(Plt)≥100×109/L。心肝肾功能正常，无骨及脑转移，预计存活3 月以上并取得患者合作。本研究共入组67例患者，男39例，女28例；年龄15～72岁，中位48岁；体重43～84 kg，中位63 kg；KPS为70～100分，中位85分。病种包括肺癌28例，乳腺癌15例，淋巴瘤14例，胃癌4例，头颈部癌及其他恶性肿瘤各3例。既往治疗27例(单用化疗14例，单放疗5例，化疗加放疗8例)。
, http://www.100md.com
2 方法
符合入组病例随机分成AB组和BA组，连续观察2周期。AB组第1周期化疗加华北吉姆欣治疗(治疗组)，第2周期单用化疗(对照组)；BA组第1周期单用化疗，第2周期化疗加华北吉姆欣治疗。同一患者在治疗组及对照组的化疗药物、剂量及用药顺序完全一致。67例中，3例因病情变化仅完成治疗组，8例因不良反应终止华北吉姆欣治疗，因此56例可供疗效分析。
肺癌采用CE方案15例(CBP 350 mg/m2,iv,d1;VP-16 120 mg/m2,iv,d1～d 3)或MVP方案11例(MMC 6 mg/m2，iv,d1;VDS 3 mg/m2，iv,d1,d5;DDP 90～100 mg/m2,iv,d1或分次给药即d1,d2或dl～d3)。
乳腺癌采用CAF方案8例(CTX 750 mg/m2,iv,d1;ADM 40～50 mg/m2或Epi 60 mg/2,iv,d1;5-Fu 500mg/m2,iv,d1～d4)或CAP方案13例(CTX，ADM或Eip,用法同CAF方案；DDP用法同MVP方案)。
, http://www.100md.com
恶性淋巴瘤采用CHOP方案14例(CTX，ADM或Epi，用法同CAF方案；VCR 1.4 mg/m2,单次剂量≤2 mg,iv,d1;PDN 40 mg/m2,po,qd,d1～d5)。
头颈部癌采用PMF方案3例(DDP用法同MVP方案；MTX 40 mg/m2,iv,d3;5-Fu 500 mg/m2,iv,d1～d5)。
胃癌采用FAM方案3例(5-Fu,ADM或EPI用法同CAF方案；MMC用法同MVP方案)。
其他恶性肿瘤参考以上化疗方案。
所有化疗方案均以21 d为1周期。治疗组及对照组化疗前WBC平均数分别为(6.4±2.5)×109和(7.1±2.7)×109/L，ANC平均数分别为(5.0±2.4)×109和(5.6±2.6)×109/L，单核细胞(M)为(0.12±0.19)×109和(0.13±0.18)×109/L，Plt为(226±100)×109和(223±99)×109/L，两组无显著性差别(P均>0.05)。
, 百拇医药
华北吉姆欣由华北制药厂提供。规格为300 μg/支，无菌冻干粉剂(批号950802)。给药剂量5 μg/kg，于治疗周期化疗药物末次给药结束后48 h开始皮下注射，qd，连续用药14 d。
在研究过程中无论治疗组或对照组，根据需要对化疗可酌情予以止吐及其他对症处理，但不夹杂影响血象的其他治疗或药物如放疗、输血(包括成分血)、甲孕酮、甲地孕酮、肾上腺皮质激素或其他造血因子。
3 观察指标
入组病例均于化疗前及化疗开始后隔日检查一次WBC(总数及分类计数)、Plt。每日测量体温、血压、呼吸及脉博各1次，每一周期治疗前后查肝、肾功能，心电图。详细记录不良反应。
4 疗效评价标准
根据化疗前及化疗后隔日检查外周血细胞计数，以治疗组华北吉姆欣治疗开始当天计算，之前的1～6 d为化疗用药时间(对照组以相对应时间)，分别计算治疗组与对照组的外周血WBC，ANC，M及Plt计数的平均值并画出其相应的动态变化曲线。同时计算出治疗组与对照组病例的WBC、ANC最低值，WBC和ANC减少的持续时间以及化疗延迟的发生率。不良反应的分级根据WHO标准。
, http://www.100md.com
5 统计学处理方法
t检验及卡方(χ2)检验。
结果
1 临床疗效
1.1 对化疗所致WBC、ANC降低的影响 从治疗组与对照组化疗后WBC、ANC的动态变化曲线显示，治疗组自皮下注射华北吉姆欣24～48 h后，WBC、ANC迅速上升，出现第一高峰，随后，由于化疗的作用，WBC、ANC渐降至最低点又逐渐回升，直至d 12～14，WBC和ANC再次升高，出现第二高峰，而对照组的WBC和ANC均在化疗后逐渐下降至最低点，又自然回升，但始终低于治疗组。在注射华北吉姆欣d 12，治疗组和对照组WBC数分别为(6.6±4.4)×109和(3.5±2.5)×109/L，ANC为(6.1±7.6)×109和(2.0±1.5)×109/L，两组有显著性差别(P均<0.01)。
, http://www.100md.com
治疗组WBC和ANC的最低值高于对照组。治疗组WBC和ANC减少的持续天数少于对照组，二者有显著差别(P<0.05)，见表1。
表1 华北吉姆欣与化疗所致WBC和ANC减少的
持续时间和最低值 观察项目
治疗组
对照组
P值
WBC减少(<4.0×109/L)持续时间(d)
7.0±6.0
11±7.0
<0.001
, http://www.100md.com
ANC减少(<2.0×109/L)持续时间(d)
4.0±5.0
9.0±6.0
<0.001
WBC最低值(×109/L)
2.9±1.5
2.3±0.9
>0.05
ANC最低值(×109/L)
1.7±1.2
1.1±0.7
, 百拇医药
>0.05
1.2 对化疗延迟的影响 治疗组在化疗d 21 WBC<4.0×109/L的病例数为6例(10.7%)，对照组为33例(58.9%)，如以21 d为1周期，WBC≥4.0×109/L为允许化疗的指征，则表明化疗延迟的发生率治疗组明显低于对照组(P<0.01)。1.3 对单核细胞的影响 治疗组的外周血M计数较对照组高，显示华北吉姆欣可促进单核细胞数量增加，见图1。
图1 华北吉姆欣对化疗所致单核细胞(M)计数的影响
1.4 对血小板的影响 治疗组和对照组化疗后血小板计数动态曲线显示，两组相似，因此，华北吉姆欣对血小板没有明显影响，见图2。
, http://www.100md.com
图2 华北吉姆欣对化疗所致血小板(Plt)计数的影响
2 不良反应
见表2。全组病例未见有肝、肾功能，心电图异常。因不良反应终止治疗的有发热、骨肌肉疼痛、注射部位疼痛、硬结4例，皮疹3例，低血压1例，共8例。
表2 华北吉姆欣的不良反应(n=67) 不良反应
WHO分度
合计
百分比(%)
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
, http://www.100md.com Ⅳ
发热
14
12
26
38.8
局部反应
13
1
1
1
16
23.9
骨肌肉疼痛
, http://www.100md.com
17
6
23
34.3
乏力
15
2
2
19
28.4
皮疹
2
3
1
, 百拇医药
6
9.0
寒战
3
3
4.5
流涕
4
4
6.0
消化道反应
1
1
1.5
, http://www.100md.com
腹痛
2
2
3.0
血压降低a
1
1
1.8
a：血压降至86/68 mmHg
讨 论华北吉姆欣属rhGM-CSF的国内产品。本研究结果表明，华北吉姆欣减轻化疗过程中WBC、ANC下降的临床效果以及不良反应与国外同类产品相似[1～5]。我们认为华北吉姆欣是一种有效防治化疗所致白细胞减少的化疗辅助药物。由于rhGM-CSF的国外产品价格昂贵，限制其临床应用。华北吉姆欣则为高剂量化疗提供了条件。
, http://www.100md.com
(协作单位：中国医学科学院肿瘤医院，中山医科大学肿瘤医院，解放军307医院，华西医科大学附属医院，天津肿瘤医院)
参考文献
[1] Nemunaitis J,Anasetti C,Storb R,et al.Phase Ⅱtrial of human recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factors in patients undergoing allogenic bone marrow transplantation from unrelated donors.Blood,1992,79(10)∶2572
[2] Robinson BE,Quesenberry PJ.Hematopoietic growth factor:overview and clinical applications,PartⅢ.Am J Med Sci,1990,300(5)∶311
, 百拇医药
[3] Lieschke GJ,Cebon J,Morstyn G.Characterization of the clinical effects after the first dose of bacterially synthesized recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.Blood,1989,74(8)∶2634
[4] Thompson JA,Lee DJ,Kidd P,et al.Subcutaneous granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with myelo-dysplastic syndrome:toxicity,phamacokinetics and hematological effects.J Clin Oncol,1989,7(5)∶629
, http://www.100md.com [5] Gerhartz HH,Engelhard M,Brittinger G,et al.Randomized double-blind placebo-controlled phase Ⅲstudy of recombinannt human granulocrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF)as adjunct to induction-treatment of agressive non-Hodgkin’lymphomas.Blood,1992,80(10 Suppl 1)∶S282
(收稿：1998-02-23 修回：1998-10-20)
, 百拇医药
单位：(中国医学科学院肿瘤医院，北京 100021)
关键词：化疗；白细胞减少症；粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子；华北吉姆欣
中国新药杂志990216 摘要 目的：研究华北吉姆欣(国产基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)预防实体瘤化疗所致白细胞(WBC)和中性粒细胞(ANC)减少的临床效果及不良反应。方法：采用多中心随机分组、自身交叉对照方法对67例肿瘤化疗患者随机分成AB组和BA组。AB组第1周期化疗加华北吉姆欣治疗(治疗组)，第2周期单用化疗(对照组)；BA组第1周期单用化疗，第2周期化疗加华北吉姆欣治疗。56例可供临床疗效分析。结果：华北吉姆欣可减轻化疗所致WBC和ANC下降程度，缩短WBC和ANC降至正常值以下的持续时间，促进WBC和ANC减少的早日恢复，有助化疗按期进行。主要不良反应有轻中度发热，注射部位疼痛，骨骼肌肉疼痛，乏力。少见的有寒战、流涕、皮疹，一般可以耐受。结论：华北吉姆欣是一种有价值的化疗辅助药物。
, 百拇医药
CLINICAL STUDY OF HUABEIJIMUXIN OF LEUCOPENIA INDUCED BY
COMBINATION CHEMOTHERAPY IN CANCER PATIENTS
Zhou Liqiang, Feng Fengyi,Zhou Siyuan
(Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100021)
ABSTRACT OBJECTIVE：To evaluate the efficacy of domestic rhGM-CSF,Huabeijimuxin, in prevention of leucopenia and neutropenia induced by cancer chemotherapy.METHODS:In the multicenter,randomized, match and cross-over clinical trial,the 67 patients were divided into AB and BA groups and two-cycle treatment were given to each patient.In group AB,combination chemotherapy and Huabeijimuxin were given in the first cycle and combination chemotherapy alone was given in the second cycle.While vice verse in group BA.RESULTS: Huabeijimuxin may increase the white blood cell(WBC)and absolute neutrophil(ANC) count induced by chemotherapy and accelerating recovery of leucopenia and neutropenia of these patients with generally acceptable side effects eg. injection site reaction,fever,bone pain,myalgia,asthenia,and rash.CONCLUSION:Huabeijimuxin is a valuable adjuvant in cancer chemotherapy.
, 百拇医药
KEY WORDS Chemotherapy;Leucopenia;rhGM-CSF;Huabeijimuxin
基因重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)加速粒细胞、单核细胞的分化和成熟，临床研究表明其对肿瘤化疗所致白细胞减少有明显防治作用。我们于1996年3月～1997年3月组织临床协作组对华北吉姆欣(国产rhGM-CSF)预防肿瘤化疗所致白细胞减少进行了多中心随机，自身交叉对照的临床研究，以观察其不良反应。
资料和方法
1 病例选择有病理或细胞学证实的恶性肿瘤患者，初治或既往化疗、放疗停止1月以上需要化疗者。患者年龄>14岁，一般状况好(KPS>60分)，血常规WBC≥4.0×109/L，中性粒细胞(ANC)≥2.0×109/L，血小板(Plt)≥100×109/L。心肝肾功能正常，无骨及脑转移，预计存活3 月以上并取得患者合作。本研究共入组67例患者，男39例，女28例；年龄15～72岁，中位48岁；体重43～84 kg，中位63 kg；KPS为70～100分，中位85分。病种包括肺癌28例，乳腺癌15例，淋巴瘤14例，胃癌4例，头颈部癌及其他恶性肿瘤各3例。既往治疗27例(单用化疗14例，单放疗5例，化疗加放疗8例)。
, http://www.100md.com
2 方法
符合入组病例随机分成AB组和BA组，连续观察2周期。AB组第1周期化疗加华北吉姆欣治疗(治疗组)，第2周期单用化疗(对照组)；BA组第1周期单用化疗，第2周期化疗加华北吉姆欣治疗。同一患者在治疗组及对照组的化疗药物、剂量及用药顺序完全一致。67例中，3例因病情变化仅完成治疗组，8例因不良反应终止华北吉姆欣治疗，因此56例可供疗效分析。
肺癌采用CE方案15例(CBP 350 mg/m2,iv,d1;VP-16 120 mg/m2,iv,d1～d 3)或MVP方案11例(MMC 6 mg/m2，iv,d1;VDS 3 mg/m2，iv,d1,d5;DDP 90～100 mg/m2,iv,d1或分次给药即d1,d2或dl～d3)。
乳腺癌采用CAF方案8例(CTX 750 mg/m2,iv,d1;ADM 40～50 mg/m2或Epi 60 mg/2,iv,d1;5-Fu 500mg/m2,iv,d1～d4)或CAP方案13例(CTX，ADM或Eip,用法同CAF方案；DDP用法同MVP方案)。
, http://www.100md.com
恶性淋巴瘤采用CHOP方案14例(CTX，ADM或Epi，用法同CAF方案；VCR 1.4 mg/m2,单次剂量≤2 mg,iv,d1;PDN 40 mg/m2,po,qd,d1～d5)。
头颈部癌采用PMF方案3例(DDP用法同MVP方案；MTX 40 mg/m2,iv,d3;5-Fu 500 mg/m2,iv,d1～d5)。
胃癌采用FAM方案3例(5-Fu,ADM或EPI用法同CAF方案；MMC用法同MVP方案)。
其他恶性肿瘤参考以上化疗方案。
所有化疗方案均以21 d为1周期。治疗组及对照组化疗前WBC平均数分别为(6.4±2.5)×109和(7.1±2.7)×109/L，ANC平均数分别为(5.0±2.4)×109和(5.6±2.6)×109/L，单核细胞(M)为(0.12±0.19)×109和(0.13±0.18)×109/L，Plt为(226±100)×109和(223±99)×109/L，两组无显著性差别(P均>0.05)。
, 百拇医药
华北吉姆欣由华北制药厂提供。规格为300 μg/支，无菌冻干粉剂(批号950802)。给药剂量5 μg/kg，于治疗周期化疗药物末次给药结束后48 h开始皮下注射，qd，连续用药14 d。
在研究过程中无论治疗组或对照组，根据需要对化疗可酌情予以止吐及其他对症处理，但不夹杂影响血象的其他治疗或药物如放疗、输血(包括成分血)、甲孕酮、甲地孕酮、肾上腺皮质激素或其他造血因子。
3 观察指标
入组病例均于化疗前及化疗开始后隔日检查一次WBC(总数及分类计数)、Plt。每日测量体温、血压、呼吸及脉博各1次，每一周期治疗前后查肝、肾功能，心电图。详细记录不良反应。
4 疗效评价标准
根据化疗前及化疗后隔日检查外周血细胞计数，以治疗组华北吉姆欣治疗开始当天计算，之前的1～6 d为化疗用药时间(对照组以相对应时间)，分别计算治疗组与对照组的外周血WBC，ANC，M及Plt计数的平均值并画出其相应的动态变化曲线。同时计算出治疗组与对照组病例的WBC、ANC最低值，WBC和ANC减少的持续时间以及化疗延迟的发生率。不良反应的分级根据WHO标准。
, http://www.100md.com
5 统计学处理方法
t检验及卡方(χ2)检验。
结果
1 临床疗效
1.1 对化疗所致WBC、ANC降低的影响 从治疗组与对照组化疗后WBC、ANC的动态变化曲线显示，治疗组自皮下注射华北吉姆欣24～48 h后，WBC、ANC迅速上升，出现第一高峰，随后，由于化疗的作用，WBC、ANC渐降至最低点又逐渐回升，直至d 12～14，WBC和ANC再次升高，出现第二高峰，而对照组的WBC和ANC均在化疗后逐渐下降至最低点，又自然回升，但始终低于治疗组。在注射华北吉姆欣d 12，治疗组和对照组WBC数分别为(6.6±4.4)×109和(3.5±2.5)×109/L，ANC为(6.1±7.6)×109和(2.0±1.5)×109/L，两组有显著性差别(P均<0.01)。
, http://www.100md.com
治疗组WBC和ANC的最低值高于对照组。治疗组WBC和ANC减少的持续天数少于对照组，二者有显著差别(P<0.05)，见表1。
表1 华北吉姆欣与化疗所致WBC和ANC减少的
持续时间和最低值 观察项目
治疗组
对照组
P值
WBC减少(<4.0×109/L)持续时间(d)
7.0±6.0
11±7.0
<0.001
, http://www.100md.com
ANC减少(<2.0×109/L)持续时间(d)
4.0±5.0
9.0±6.0
<0.001
WBC最低值(×109/L)
2.9±1.5
2.3±0.9
>0.05
ANC最低值(×109/L)
1.7±1.2
1.1±0.7
, 百拇医药
>0.05
1.2 对化疗延迟的影响 治疗组在化疗d 21 WBC<4.0×109/L的病例数为6例(10.7%)，对照组为33例(58.9%)，如以21 d为1周期，WBC≥4.0×109/L为允许化疗的指征，则表明化疗延迟的发生率治疗组明显低于对照组(P<0.01)。1.3 对单核细胞的影响 治疗组的外周血M计数较对照组高，显示华北吉姆欣可促进单核细胞数量增加，见图1。
图1 华北吉姆欣对化疗所致单核细胞(M)计数的影响
1.4 对血小板的影响 治疗组和对照组化疗后血小板计数动态曲线显示，两组相似，因此，华北吉姆欣对血小板没有明显影响，见图2。
, http://www.100md.com
图2 华北吉姆欣对化疗所致血小板(Plt)计数的影响
2 不良反应
见表2。全组病例未见有肝、肾功能，心电图异常。因不良反应终止治疗的有发热、骨肌肉疼痛、注射部位疼痛、硬结4例，皮疹3例，低血压1例，共8例。
表2 华北吉姆欣的不良反应(n=67) 不良反应
WHO分度
合计
百分比(%)
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
, http://www.100md.com Ⅳ
发热
14
12
26
38.8
局部反应
13
1
1
1
16
23.9
骨肌肉疼痛
, http://www.100md.com
17
6
23
34.3
乏力
15
2
2
19
28.4
皮疹
2
3
1
, 百拇医药
6
9.0
寒战
3
3
4.5
流涕
4
4
6.0
消化道反应
1
1
1.5
, http://www.100md.com
腹痛
2
2
3.0
血压降低a
1
1
1.8
a：血压降至86/68 mmHg
讨 论华北吉姆欣属rhGM-CSF的国内产品。本研究结果表明，华北吉姆欣减轻化疗过程中WBC、ANC下降的临床效果以及不良反应与国外同类产品相似[1～5]。我们认为华北吉姆欣是一种有效防治化疗所致白细胞减少的化疗辅助药物。由于rhGM-CSF的国外产品价格昂贵，限制其临床应用。华北吉姆欣则为高剂量化疗提供了条件。
, http://www.100md.com
(协作单位：中国医学科学院肿瘤医院，中山医科大学肿瘤医院，解放军307医院，华西医科大学附属医院，天津肿瘤医院)
参考文献
[1] Nemunaitis J,Anasetti C,Storb R,et al.Phase Ⅱtrial of human recombinant granulocyte-macrophage colony-stimulating factors in patients undergoing allogenic bone marrow transplantation from unrelated donors.Blood,1992,79(10)∶2572
[2] Robinson BE,Quesenberry PJ.Hematopoietic growth factor:overview and clinical applications,PartⅢ.Am J Med Sci,1990,300(5)∶311
, 百拇医药
[3] Lieschke GJ,Cebon J,Morstyn G.Characterization of the clinical effects after the first dose of bacterially synthesized recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.Blood,1989,74(8)∶2634
[4] Thompson JA,Lee DJ,Kidd P,et al.Subcutaneous granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in patients with myelo-dysplastic syndrome:toxicity,phamacokinetics and hematological effects.J Clin Oncol,1989,7(5)∶629
, http://www.100md.com [5] Gerhartz HH,Engelhard M,Brittinger G,et al.Randomized double-blind placebo-controlled phase Ⅲstudy of recombinannt human granulocrophage colony stimulating factor (rhGM-CSF)as adjunct to induction-treatment of agressive non-Hodgkin’lymphomas.Blood,1992,80(10 Suppl 1)∶S282
(收稿：1998-02-23 修回：1998-10-20)
, 百拇医药