普瑞特罗注射液的研制
作者：邵 文
单位：(上海延安制药厂制剂研究所,上海 200050)
关键词：普瑞特罗；抗氧剂；稳定性；心衰
中国新药杂志990311 摘要 目的：研制作为选择性β1 -受体兴奋剂普瑞特罗注射液，用于心衰、冠状动脉疾病以及心脏外科手术后的治疗。方法：采用增加溶解性，提高稳定性和澄明度，选择最佳pH值来确定处方和制备工艺。结果：确定了注射液配制过程中的最佳pH值为7.0～8.5和抗氧剂，控制水温在60℃左右，充N2 罐封。结论：普瑞特罗注射液经稳定性考察，其质量标准符合药典规定的注射剂质量标准。
STUDY ON DEVELOPING PRENALTEROL INJECTION
Shao Wen
, http://www.100md.com
(Research Institute for Pharmaceutical Preparation Shanghai Yan’an
Pharmaceutical Factory,Shanghai 200050)
ABSTRACT OBJECTIVE:To develop a prenalterol injection for treatment of heart failure,coronary artery disease and used in post-operative heart surgery.METHODS:The formula and preparative process were selected based on an attempt to increase the solubility of the drug and the clarity of the resultant solution and obtained an adequate pH of the injection.RESULTS:The optimal conditions for preparing the injection were:pH 7.0～8.5；water temperature about 60℃;protected with nitrogen or suitable antioxidants.CONCLUSION:The quality of the injection prepared by the method,conforms to the injection standard specified in pharmacopeia during stability study.
, 百拇医药
KEY WORDS Prenalterol;Antioxidant;Stability;Heart failure
普瑞特罗(简称PNL) 是一种拟交感神经剂，主要对人体心血管起作用，对心脏β-受体有高度选择性[1]。国外资料表明[2]，大部分充血性心衰患者可出现左心衰竭症状，呼吸困难急促，肺部罗音以及房颤，静脉给予PNL，一切症状和肺部罗音均消失，但心率明显增快并可持续4 h再减慢。研究认为，慢性心衰患者，静脉注射PNL能改善左室功能。国外已将该药作静脉注射剂，国内上海延安制药厂已研制成PNL注射剂，经上海仁济医院心脏内科对急性心衰犬血流动力学影响研究表明，静滴PNL使心衰状态dp/dtmax明显增加。同时，PNL在治疗急慢性心力衰竭的血流动力学研究显示了PNL作为一种选择性β1-受体激动剂，在静脉用药后，可改善急慢性心力衰竭患者的心功能。它可明显增加心输出量，每搏搏出量和左心室的射血分数，降低左心室舒张末期压力。各项心功能指标表明PNL注射液既有正性肌力作用又有降低外周血管阻力作用。
, 百拇医药
本文主要研究PNL注射液，通过反复试验，稳定性考察，确定了处方及制备工艺，现将其处方设计及工艺报道如下。
材料和方法
1 仪器与药品
1.1 仪器 日本岛津UV-2201紫外分光光度计；PHS-3C型数显酸度计；电热恒温干燥箱(PH050)。
1.2 药品 PNL(批号：6180，上海第六制药厂)；盐酸(江苏金城化学试剂厂)；PNL注射液(批号：940319，940320，940321，上海延安制药厂)。
2 试验方法
2.1 处方设计
2.1.1 溶液的稳定性研究 pH值与一些药物的溶解度有关，弱碱性药物在偏碱性的溶液中溶解度会减少甚至产生浑浊或沉淀。PNL在水中是碱性，pH10左右只能微溶，放置后有沉淀。故我们采用调整pH方法来增加其溶解度，通过加入0.1 mol/L HCl使溶液的pH分别控制在4～9范围，当pH分别在4，5，6时，PNL都能溶解在水溶液中，考虑到偏酸对人体产生刺激，配制了pH在6左右的样品，观察温度、时间对其影响。
, 百拇医药
2.1.2 抗氧剂的筛选 根据PNL含有羟苯的结构特性，本品对光、热较敏感，易被氧化，尤其是配成水溶液后，稳定性差，为此，必须加入适当的抗氧剂。采用加入1%～2%的抗氧剂O1～O3 ，考察光照、放置时间对注射液的影响，以标准比色液为衡量依据，筛选出最适抗氧剂。
2.2 配制工艺研究
2.2.1 水温控制 根据处方配制甲、乙两个小样，在配制甲时，用常温注射用水，在配制乙时用60℃注射用水，分别将0.1 mol/L HCl溶入PNL注射液中，调节pH 7.0～8.5之间。
2.2.2 过滤是否添加活性炭 在配制PNL注射液中，中间体必需经过粗滤，从PNL 注射液的澄明度和含量考虑，对过滤是否添加活性炭做了实验。即在过滤前，注射液中加入配液量0.15%的活性炭，搅拌后，静置15 min，然后过滤。
, http://www.100md.com
2.2.3 药液灌封时是否需要充填氮气 当注射液配制、过滤结束后分成2组，一组在封口前充填氮气，另一组不充填氮气直接封口。观察2组于100℃，30 min灭菌前后外观变化。
2.3 稳定性考察 将配制好的PNL 注射液置于40℃恒温箱中进行3个月的加速试验以及置于80℃，10d, 光照10d，冷藏(4℃)10d条件下进行因素考察。
结 果
1 通过研究PNL注射液的处方及工艺，解决了注射液中PNL的溶解性及稳定性，确定了溶液中pH和助溶剂，选择了合适的抗氧剂。
1.1 pH值选择 本品在偏酸的条件下溶解度较好，但加温时间延长或放置一段时间后，pH值下降，导致注射液不稳定，见表1。
表1 温度对PNL注射液pH值的影响 (加热时间)/((min))
, http://www.100md.com
温度
pH值(初始)
pH值(1个月)
30
100℃
5.88
4.26
60
100℃
5.67
4.36
120
100℃
, 百拇医药
3.90
3.59
本品在偏碱性条件下是比较稳定的。当pH控制在7，8，9时，PNL在水溶液中基本溶解。为了提高本品的溶解度，溶液中必须加入一定的助溶剂使PNL完全溶解。1.2 抗氧剂筛选 见表2。
表2 抗氧剂的筛选 抗氧剂
光照10 d
常温10d
常温30d
不加抗氧剂
BR-1
BR-1
BR-3
, http://www.100md.com
抗氧剂O1
无色
无色
BR-1
抗氧剂O2
无色
无色
BR-2
抗氧剂O3
无色
无色
无色
, http://www.100md.com BR-1～BR-10 表示红棕色标准比色液1～10号 通过以上试验可以发现，O3为较理想的抗氧剂。
1.3 处方筛选 我们确定了PNL注射液的处方为：主药PNL 500 mg，抗氧剂O3适量，助溶剂A适量，加注射用水至100 ml。
综合溶解度、稳定性以及注射剂的内在质量要求，pH控制在7.0～8.5适宜。
2 注射液的配置工艺
2.1 当水温控制在60℃左右时PNL溶解度大于常温下的溶解度，且溶解完全而且迅速，便于操作，所以配制注射液时，水温必需控制在60℃左右。
2.2 加活性炭过滤的注射液和不加活性炭过滤的注射液含量没有变化，但澄明度比不加的要澄清。因此，注射液过滤过程中宜添加活性炭。
, 百拇医药
2.3 药液在灭菌前和100℃灭菌30 min后，充氮气的在灭菌前后溶液没什么变化，而不充氮气的在灭菌后略微黄些，为了使PNL注射液更趋稳定，药液灌封时需要充填氮气。
2.4 配制与灌封工艺 先加入主药PNL于70%注射用水中，水温控制在60℃，加入0.1 mol/L HCl调节pH为8，搅拌，加入助溶剂完全溶解，加入抗氧剂，再用0 .1 mol/L HCl调节pH为8左右，注射用水加至配制液的总量。用活性炭粗滤，用0.8 μm微孔滤膜精滤。最后药液充填氮气灌封，100℃灭菌30 min。
3 稳定性考察
PNL在pH 7.0～8.5的水溶液中质量稳定，澄明度好，是一种工艺比较成熟的注射液。质量指标符合中国药典95版[3]。
3.1 经40℃ 3个月的稳定性考察结果见表3。
, 百拇医药
表3 40℃ 3个月的稳定性考察 项 目
(940319)/(初始3个月)
(940320)/(初始3个月)
(940321)/(初始3个月)
色泽
无色
无色
无色
无色
无色
无色
澄明度
, 百拇医药
清
清
清
清
清
清
含量%
100.42
101.74
98.80
99.95
99.91
101.99
, http://www.100md.com
pH值
7.25
7.12
7.58
7.57
7.18
6.92
同时我们还进行了影响因素试验，在80℃恒温10d，光照10d，冷藏10d条件下进行考察。结果澄明度、含量以及pH都保持稳定。3.2 室温储藏2年，结果见表4。
表4 室温储藏2年样品 项 目
(940319)/(初始2年)
(940320)/(初始2年)
, 百拇医药
(940321)/(初始2年)
色泽
无色
无色
无色
无色
无色
无色
澄明度
清
清
清
清
, 百拇医药 清
清
含量
100.42
100.30
98.30
100.0
99.91
100.25
pH值
7.25
7.96
7.58
, 百拇医药
7.75
7.18
7.41
由此可见，溶液在室温下放置2年后，其含量和pH值以及外观(色泽，澄明度)都不变。故PNL注射液储存期在2年以上。
从以上稳定性考察结果显示，本品在各种条件下质量稳定，符合药典规定的注射剂质量标准。讨 论
1 在稳定性研究过程中，着重反映了注射液的pH控制问题，只有当pH 调节到7以上，即等当点附近，PNL注射液比较稳定，而且溶解度也比不加盐酸要好，从而证明本品以盐酸盐[1]的形式存在于普瑞特罗注射液中是比较稳定的。
2 上海仁济医院在研究急慢性心力衰竭患者评估静滴PNL注射液对血流动力学的影响及其临床效应试验中，采取PNL 50 mg加入到5%葡萄糖水250ml中的用药方法，从而证明临床应用普瑞特罗注射液时可与5%葡萄糖输液配伍。
, 百拇医药
参考文献
1 Martindale, The Extre Pharmacopeia.31th ed,Landon:Royal Pharmaceutical Society,1996.1587
2 The Merck Index.12th ed.Whitehouse Station,NJ,USA:Merck Research Laboritories Divison of Merck & Co INC,1996.1328
3 中华人民共和国卫生部药典委员会编.中国药典95版附录IB,1995.305
(收稿：1998-08-03 修回：1999-01-07), 百拇医药
单位：(上海延安制药厂制剂研究所,上海 200050)
关键词：普瑞特罗；抗氧剂；稳定性；心衰
中国新药杂志990311 摘要 目的：研制作为选择性β1 -受体兴奋剂普瑞特罗注射液，用于心衰、冠状动脉疾病以及心脏外科手术后的治疗。方法：采用增加溶解性，提高稳定性和澄明度，选择最佳pH值来确定处方和制备工艺。结果：确定了注射液配制过程中的最佳pH值为7.0～8.5和抗氧剂，控制水温在60℃左右，充N2 罐封。结论：普瑞特罗注射液经稳定性考察，其质量标准符合药典规定的注射剂质量标准。
STUDY ON DEVELOPING PRENALTEROL INJECTION
Shao Wen
, http://www.100md.com
(Research Institute for Pharmaceutical Preparation Shanghai Yan’an
Pharmaceutical Factory,Shanghai 200050)
ABSTRACT OBJECTIVE:To develop a prenalterol injection for treatment of heart failure,coronary artery disease and used in post-operative heart surgery.METHODS:The formula and preparative process were selected based on an attempt to increase the solubility of the drug and the clarity of the resultant solution and obtained an adequate pH of the injection.RESULTS:The optimal conditions for preparing the injection were:pH 7.0～8.5；water temperature about 60℃;protected with nitrogen or suitable antioxidants.CONCLUSION:The quality of the injection prepared by the method,conforms to the injection standard specified in pharmacopeia during stability study.
, 百拇医药
KEY WORDS Prenalterol;Antioxidant;Stability;Heart failure
普瑞特罗(简称PNL) 是一种拟交感神经剂，主要对人体心血管起作用，对心脏β-受体有高度选择性[1]。国外资料表明[2]，大部分充血性心衰患者可出现左心衰竭症状，呼吸困难急促，肺部罗音以及房颤，静脉给予PNL，一切症状和肺部罗音均消失，但心率明显增快并可持续4 h再减慢。研究认为，慢性心衰患者，静脉注射PNL能改善左室功能。国外已将该药作静脉注射剂，国内上海延安制药厂已研制成PNL注射剂，经上海仁济医院心脏内科对急性心衰犬血流动力学影响研究表明，静滴PNL使心衰状态dp/dtmax明显增加。同时，PNL在治疗急慢性心力衰竭的血流动力学研究显示了PNL作为一种选择性β1-受体激动剂，在静脉用药后，可改善急慢性心力衰竭患者的心功能。它可明显增加心输出量，每搏搏出量和左心室的射血分数，降低左心室舒张末期压力。各项心功能指标表明PNL注射液既有正性肌力作用又有降低外周血管阻力作用。
, 百拇医药
本文主要研究PNL注射液，通过反复试验，稳定性考察，确定了处方及制备工艺，现将其处方设计及工艺报道如下。
材料和方法
1 仪器与药品
1.1 仪器 日本岛津UV-2201紫外分光光度计；PHS-3C型数显酸度计；电热恒温干燥箱(PH050)。
1.2 药品 PNL(批号：6180，上海第六制药厂)；盐酸(江苏金城化学试剂厂)；PNL注射液(批号：940319，940320，940321，上海延安制药厂)。
2 试验方法
2.1 处方设计
2.1.1 溶液的稳定性研究 pH值与一些药物的溶解度有关，弱碱性药物在偏碱性的溶液中溶解度会减少甚至产生浑浊或沉淀。PNL在水中是碱性，pH10左右只能微溶，放置后有沉淀。故我们采用调整pH方法来增加其溶解度，通过加入0.1 mol/L HCl使溶液的pH分别控制在4～9范围，当pH分别在4，5，6时，PNL都能溶解在水溶液中，考虑到偏酸对人体产生刺激，配制了pH在6左右的样品，观察温度、时间对其影响。
, 百拇医药
2.1.2 抗氧剂的筛选 根据PNL含有羟苯的结构特性，本品对光、热较敏感，易被氧化，尤其是配成水溶液后，稳定性差，为此，必须加入适当的抗氧剂。采用加入1%～2%的抗氧剂O1～O3 ，考察光照、放置时间对注射液的影响，以标准比色液为衡量依据，筛选出最适抗氧剂。
2.2 配制工艺研究
2.2.1 水温控制 根据处方配制甲、乙两个小样，在配制甲时，用常温注射用水，在配制乙时用60℃注射用水，分别将0.1 mol/L HCl溶入PNL注射液中，调节pH 7.0～8.5之间。
2.2.2 过滤是否添加活性炭 在配制PNL注射液中，中间体必需经过粗滤，从PNL 注射液的澄明度和含量考虑，对过滤是否添加活性炭做了实验。即在过滤前，注射液中加入配液量0.15%的活性炭，搅拌后，静置15 min，然后过滤。
, http://www.100md.com
2.2.3 药液灌封时是否需要充填氮气 当注射液配制、过滤结束后分成2组，一组在封口前充填氮气，另一组不充填氮气直接封口。观察2组于100℃，30 min灭菌前后外观变化。
2.3 稳定性考察 将配制好的PNL 注射液置于40℃恒温箱中进行3个月的加速试验以及置于80℃，10d, 光照10d，冷藏(4℃)10d条件下进行因素考察。
结 果
1 通过研究PNL注射液的处方及工艺，解决了注射液中PNL的溶解性及稳定性，确定了溶液中pH和助溶剂，选择了合适的抗氧剂。
1.1 pH值选择 本品在偏酸的条件下溶解度较好，但加温时间延长或放置一段时间后，pH值下降，导致注射液不稳定，见表1。
表1 温度对PNL注射液pH值的影响 (加热时间)/((min))
, http://www.100md.com
温度
pH值(初始)
pH值(1个月)
30
100℃
5.88
4.26
60
100℃
5.67
4.36
120
100℃
, 百拇医药
3.90
3.59
本品在偏碱性条件下是比较稳定的。当pH控制在7，8，9时，PNL在水溶液中基本溶解。为了提高本品的溶解度，溶液中必须加入一定的助溶剂使PNL完全溶解。1.2 抗氧剂筛选 见表2。
表2 抗氧剂的筛选 抗氧剂
光照10 d
常温10d
常温30d
不加抗氧剂
BR-1
BR-1
BR-3
, http://www.100md.com
抗氧剂O1
无色
无色
BR-1
抗氧剂O2
无色
无色
BR-2
抗氧剂O3
无色
无色
无色
, http://www.100md.com BR-1～BR-10 表示红棕色标准比色液1～10号 通过以上试验可以发现，O3为较理想的抗氧剂。
1.3 处方筛选 我们确定了PNL注射液的处方为：主药PNL 500 mg，抗氧剂O3适量，助溶剂A适量，加注射用水至100 ml。
综合溶解度、稳定性以及注射剂的内在质量要求，pH控制在7.0～8.5适宜。
2 注射液的配置工艺
2.1 当水温控制在60℃左右时PNL溶解度大于常温下的溶解度，且溶解完全而且迅速，便于操作，所以配制注射液时，水温必需控制在60℃左右。
2.2 加活性炭过滤的注射液和不加活性炭过滤的注射液含量没有变化，但澄明度比不加的要澄清。因此，注射液过滤过程中宜添加活性炭。
, 百拇医药
2.3 药液在灭菌前和100℃灭菌30 min后，充氮气的在灭菌前后溶液没什么变化，而不充氮气的在灭菌后略微黄些，为了使PNL注射液更趋稳定，药液灌封时需要充填氮气。
2.4 配制与灌封工艺 先加入主药PNL于70%注射用水中，水温控制在60℃，加入0.1 mol/L HCl调节pH为8，搅拌，加入助溶剂完全溶解，加入抗氧剂，再用0 .1 mol/L HCl调节pH为8左右，注射用水加至配制液的总量。用活性炭粗滤，用0.8 μm微孔滤膜精滤。最后药液充填氮气灌封，100℃灭菌30 min。
3 稳定性考察
PNL在pH 7.0～8.5的水溶液中质量稳定，澄明度好，是一种工艺比较成熟的注射液。质量指标符合中国药典95版[3]。
3.1 经40℃ 3个月的稳定性考察结果见表3。
, 百拇医药
表3 40℃ 3个月的稳定性考察 项 目
(940319)/(初始3个月)
(940320)/(初始3个月)
(940321)/(初始3个月)
色泽
无色
无色
无色
无色
无色
无色
澄明度
, 百拇医药
清
清
清
清
清
清
含量%
100.42
101.74
98.80
99.95
99.91
101.99
, http://www.100md.com
pH值
7.25
7.12
7.58
7.57
7.18
6.92
同时我们还进行了影响因素试验，在80℃恒温10d，光照10d，冷藏10d条件下进行考察。结果澄明度、含量以及pH都保持稳定。3.2 室温储藏2年，结果见表4。
表4 室温储藏2年样品 项 目
(940319)/(初始2年)
(940320)/(初始2年)
, 百拇医药
(940321)/(初始2年)
色泽
无色
无色
无色
无色
无色
无色
澄明度
清
清
清
清
, 百拇医药 清
清
含量
100.42
100.30
98.30
100.0
99.91
100.25
pH值
7.25
7.96
7.58
, 百拇医药
7.75
7.18
7.41
由此可见，溶液在室温下放置2年后，其含量和pH值以及外观(色泽，澄明度)都不变。故PNL注射液储存期在2年以上。
从以上稳定性考察结果显示，本品在各种条件下质量稳定，符合药典规定的注射剂质量标准。讨 论
1 在稳定性研究过程中，着重反映了注射液的pH控制问题，只有当pH 调节到7以上，即等当点附近，PNL注射液比较稳定，而且溶解度也比不加盐酸要好，从而证明本品以盐酸盐[1]的形式存在于普瑞特罗注射液中是比较稳定的。
2 上海仁济医院在研究急慢性心力衰竭患者评估静滴PNL注射液对血流动力学的影响及其临床效应试验中，采取PNL 50 mg加入到5%葡萄糖水250ml中的用药方法，从而证明临床应用普瑞特罗注射液时可与5%葡萄糖输液配伍。
, 百拇医药
参考文献
1 Martindale, The Extre Pharmacopeia.31th ed,Landon:Royal Pharmaceutical Society,1996.1587
2 The Merck Index.12th ed.Whitehouse Station,NJ,USA:Merck Research Laboritories Divison of Merck & Co INC,1996.1328
3 中华人民共和国卫生部药典委员会编.中国药典95版附录IB,1995.305
(收稿：1998-08-03 修回：1999-01-07), 百拇医药