高效他汀类降血脂新药阿伐他汀
作者：李健斋 傅得兴
单位：(卫生部北京医院，北京 100730)
关键词：阿伐他汀；药理作用；临床应用
中国新药杂志990502 摘要 阿伐他汀是新一代他汀类降血脂药，它不仅能降低胆固醇，而且也能降低甘油三酯，其作用远比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。口服10 mg/d可使低密度脂蛋白胆固醇降低40%；20～40 mg/d可使甘油三酯下降30%，并可减少冠心病临床事件和降低冠心病死亡率。
ATORVASTATIN——A NEW BLOOD LIPID LOWERING AGENT
Li Jianzhai,Fu Dexing
(Beijing Hospital,MPH,Beijing 100730)
, http://www.100md.com
ABSTRACT Atorvastatin is a new generation of blood lipid lowering agent of vastatin class.Not only blood cholesterol but also triglyceride can be lowered by the agent and it is more effective than other vastatins such as simvastatin,pravastatin,fluvastatin,and lovastatin.With a daily oral dose of 10 mg LDL-C can be lowered by 40%;with a 20～40 mg daily dose TG can be lowered by 30%,and the events of coronary heart disease and its mortality can also be decreased.Its pharmacology and clinical use were reviewed by the authors.
, 百拇医药
KEY WORDS Atorvastatin;Pharmacology;Clinical use
他汀类降血脂药的应用使动脉粥样硬化(As)性心血管病的防治取得划时代的进步[1]。“4s”，“WOS”，“CARE”，“LIPID”和“AFCAPS/TEXCAPS”等5项大规模的多中心协作研究，说明降血脂可以明显减少冠心病临床事件(不稳定性心绞痛、心肌梗死等)，降低冠心病死亡率，减少心血管再通手术的需求，减少脑卒中发病率。冠状动脉造影研究也提示积极的降脂治疗可以防止冠脉As病变的进展，促进斑块退缩，抑制新病变形成[2]。
他汀类药物中最早进入临床的是洛伐他汀(lovastatin)，相继有普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)与氟伐他汀(fluvastatin)问世，最近推出的有派德药厂(Parke-Davis)的阿伐他汀(atorvastatin)及拜耳药厂(Bayer)的西伐他汀(cerivastatin)，本文介绍降脂作用最强的阿伐他汀。
, http://www.100md.com
1 化学、制剂、剂量
阿伐他汀是美国华纳公司(Warner-Lambert)所属派德药物研究部开发与制造的合成药，商品名Lipitor(欧洲称为Sortis)，此药的化学结构不同于以往的他汀类药，它是五取代吡咯的钙盐(C33H34FN2O2)2Ca，结构式：
此药于1996年12月获得FDA批准，1997年上市，现已与辉瑞公司合作，推销到23个国家，我国正在进行临床试验。其制剂为白色椭圆形薄膜包衣片，每片含10，20或40 mg，一般初始剂量为10 mg，qd，如4周后尚未达到降血脂目标，可增加剂量，最高可达80 mg/d。
2 药理
, 百拇医药 阿伐他汀是一种组织选择性β羟β甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，竞争性抑制胆固醇(CH)生物合成，而致细胞内CH减少，及反馈调节细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体活力，促进血浆LDL清除，使LDL水平下降。作用部位主要在肝脏，其次是脾与肾上腺，未见睾丸、肾、肌肉与脑中有CH合成抑制作用。口服给药后吸收迅速，血药浓度在1～2h达峰值。绝对生物利用度为12%，抑制HMG-CoA还原酶的系统利用度约30%。体内分布容积(Vd)平均585 L。血浆蛋白结合率98%，可分泌至人乳中，在肝脏中由细胞色素P450 3A4代谢，其活性代谢产物的作用占总抑制作用的70%。原药在血浆中的t1/2约14 h，但其活性代谢产物对还原酶抑制作用t1/2长达20～30h，其他他汀类药物的t1/2为1.5～4h，这可能是此药降血脂作用特别强的原因。此药及其代射产物主要由胆道排出，出现在尿中<2%，所以肾功能不良不影响此药的降脂作用及药代动力学，但患肝病时血药浓度显著增高，因此严重的肝病患者应禁用此药。
, http://www.100md.com
3 临床研究
3.1 阿伐他汀剂量与降脂效果的关系 Nawroski等[3]观察了原发性高胆固醇血症81例，其基线低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平在4.4～6.21 mmol/L，甘油三酯(TG)<3.39 mmol/L，随机分为安慰剂组及治疗剂量为2.5，5，10，20，40，80 mg/d等6组，疗程8周，表1示用药后LDL-C及总胆固醇(TC)、载脂蛋白B(apo B)下降极明显，下降程度有剂量依赖性，但在用药20 mg以上时TG下降未再增加，HDL-C与apo AⅠ上升幅度不大，对脂蛋白(a)(Lp(a))除80 mg组外无明显作用。
表1 口服不同剂量阿伐他汀8周后的血脂与基线水平比较(%) 血脂指标
(安慰剂组)/((12例))
治疗组atorvastatin(mg/d)
, http://www.100md.com
2.5(11例)
5(13例)
10(11例)
20(10例)
40(11例)
80(11例)
LDL-C
7.6
-25.0a
-29.0a
-41.0a
-44.3a
, http://www.100md.com
-49.7a
-61.0a
TC
4.8
-17.3a
-21.8a
-30.3a
-34.5a
37.8a
-45.7a
, 百拇医药 HDL-C
-2.5
5.4
8.0
4.5
12.1b
-2.6
3.4
TG
-0.7
-9.9
-24.6
-14.2
, http://www.100md.com
-33.2b
-24.9b
-27.2b
apo AⅠ
-3.5
2.8
7.1b
4.6
6.8b
2.2
0.8
apo B
, 百拇医药
5.8
-16.6a
-21.9a
-34.4a
-36.3a
-40.9a
-50.3a
Lp(a)
7.1
4.9
-4.0
, http://www.100md.com
4.3
-7.9
2.8
-14.2b
a：剂量反应趋向试验P<0.05；b：Dunnet试验P<0.05；“-”表示下降 Nakamura[4]治疗原发性高胆固醇血症206例(TC>5.7 mmol/L)，阿伐他汀剂量2.5，5，10及20 mg/d，12周后各组LDL-C平均下降29%～49%，apo B平均下降26%～44%，两者下降幅度近似，均呈剂量依赖性。TG下降6%～20%，与剂量关系明显。HDL-C轻度上升，升高者为HDL2-C，HDL3-C不变，提示升高的HDL是LpAI颗粒。3.2 对家族性高胆固醇血症(FH)的疗效 Marais等[5]报告22例杂合子FH，其基线LDL-C>6.4 mmol/L，诊断依据聚合酶链反应(PCR)检查LDL受体基因突变，排除apo B缺陷症及继发性高胆固醇血症，用阿伐他汀治疗(80 mg/d)6周后LDL-C，TC与TG平均分别下降为57%，45%与34%。
, http://www.100md.com
随后的研究中指出其对纯合子FH也有效，2例受体阴性(LDL-C为12.9 mmol/L)者8周治疗后LDL-C下降19%，6例受体缺陷(LDL-C为13.5 mmol/L)者LDL-C下降34%。这两组患者以前曾用辛伐他汀治疗，LDL-C下降分别只有3%与17%。Couture等[6]报告的9例纯合子FH中，有3例受体阴性，6例受体缺陷，用阿伐他汀80 mg/d治疗6个月后，两者LDL-C的下降率分别为24%及33%，说明对受体阴性者效果较差。
派德药厂的资料中提及24例纯合子FH，经阿伐他汀40～80 mg/d治疗8周后，LDL-C与TC平均下降26%与24%。11例对其他治疗无反应的严重的高胆固醇血症或杂合子FH，除1例对阿伐他汀也无反应外，其余10例LDL-C与TC平均下降41%与34%。
小儿纯合子FH 9例中，有2例对阿伐他汀治疗(60～80 mg/d)无反应，7例LDL-C下降17%～53%(平均27%)，说明小儿也能耐受如此大剂量的阿伐他汀。
, 百拇医药
阿伐他汀对纯合子FH也有效，说明此药的降脂作用机制不局限于对LDL受体活力的向上调节。
3.3 与其他降脂药的疗效比较 以原发性高胆固醇血症为观察对象，阿伐他汀的降脂效果曾分别与洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等作过比较[7～12]，也与烟酸、树脂类、非诺贝特、LDL净化疗法(apheresis)等进行比较[13，14]，总的来说阿伐他汀的降脂作用都比上述各种治疗明显。
最值得重视的是CURVES研究[15]，它全面比较了已上市的他汀类药物在多种剂量下的降脂效果和安全性。此研究有34个中心参加，包括高胆固醇血症534例，年龄20～80岁，LDL-C≥4.1 mmol/L，TG≤4.5 mmol/L，疗程8周。其降LDL作用比较见图1和表2。阿伐他汀40 mg/d达到最大降TG作用(下降31%)，对提高HDL-C的作用与他汀类其他药相似，约5%～10%。
, 百拇医药
图1 阿伐他汀(A)，辛伐他汀(S)，普伐他汀(P)，洛伐他汀(L)
与氟伐他汀(F)治疗8周后LDL-C下降程度(%)比较
表2 服他汀类药物8周LDL-C下降率比较 药 物
剂量(mg/d)
LDL-C下降率(%)
剂量(mg/d)
LDL-C下降率(%)
阿伐他汀
10
-38
20
, 百拇医药
-46
辛伐他汀
10
-28a
20
-35a
普伐他汀
20
-24a
40
-34a
洛伐他汀
, 百拇医药
20
-29a
40
-31a
氟伐他汀
20
-17a
40
-23a
a：各组LDL-C下降率均低于阿伐他汀组，P=0.0001；“-”表示下降 对于29例FH，辛伐他汀与非诺贝特联用的降脂效果优于辛伐他汀与消胆胺联用，但都不如阿伐他汀单独应用(80 mg/d)，后者升高HDL-C也更为有效。阿伐他汀与菸酸比较，降TG作用相似，但前者降LDL-C作用强得多。对于定期作LDL净化疗法已6月的病例，阿伐他汀可以减少净化治疗的次数。
, http://www.100md.com
3.4 达到降血脂治疗目标的效果 高脂血症治疗后是否达到预定目标，国际上都以LDL-C目标值来衡量。美国胆固醇教育计划(NCEP)的方案(1993年)中对于无冠心病，危险因素<2个者要求LDL-C<4.1 mmol/L，危险因素≥2个者要求LDL-C<3.4 mmol/L；而对冠心病患者，要求LDL-C达到≤2.6 mmol/L。欧洲As学会(EAS)的方案中(1992年)，将As疾病危险增加分为轻、中、重三类，相应的LDL-C治疗目标值分别为4～4.5 mmol/L，3.5～4 mmol/L及3～3.5 mmol/L。
如药物治疗能使LDL-C下降30%以上，则约有80%冠心病危险者可达到NCEP治疗目标，而阿伐他汀10 mg/d即可降LDL-C达40%，则适当调整剂量而达到治疗目标是完全可能的。在16周小剂量阿伐他汀(10 mg/d)研究中，对于第一类患者93%可以达到治疗目标，对于LDL-C≥3.4 mmol/L者19%可以达到<2.6 mmol/L。Nawroski[16]等采用EAS标准，小剂量阿伐他汀16周治疗达到目标者明显多于洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀，见表3。
, 百拇医药
表3 小剂量他汀类药物治疗16周后达到EAS目标的比较 LDL-C目标值
阿伐他汀
洛伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
((10 mg/d))/(n(%))
((20 mg/d))/(n(%))
((20 mg/d))/(n(%))
((10 mg/d))/(n(%))
<3.5 mmol/L
395(70)a
, 百拇医药
72(53)
31(26)
29(41)
<4 mmol/L
666(90)a
120(76)
46(63)
16(69)
a：洛伐他汀和普伐他汀组比较P<0.01 Koren等[17]报告344例有冠心病危险者随机分组用阿伐他汀10 mg/d，氟伐他汀20 mg/d，洛伐他汀20 mg/d，辛伐他汀10 mg/d治疗12周后达到NCEP目标者分别为71%，16%，34%和41%(和阿伐他汀比，P均<0.05)。然后调整剂量，如最大剂量尚未达到目标者，加用树脂类药物，54周后比较，阿伐他汀只要单一药物即可达到目标，而且达到目标快(P<0.05)，找医生次数少(P<0.001)，费用低(P<0.05)。用其他药物者部分需要联合治疗。
, http://www.100md.com
3.5 对高甘油三酯血症的疗效 Bakker Arkema等[18]报道北美8中心治疗的56例(26～74岁)，基线TG平均6.8 mmol/L，LDL-C不高(3.07 mmol/L)，分组用阿伐他汀5，20及80 mg/d治疗4周后，TG分别下降26.5%，32.4%及45.8%，各部分脂蛋白中TG均有下降。apo AⅠ，apo AⅡ，Lp(a)与安慰剂组无区别，不影响凝血系统。Gmerek等[19]报告TG>4.52 mmol/L的65例(18～75岁)分别用阿伐他汀10，20，40，60，80 mg/d治疗6周后，TG分别下降27%，23%，37%，45%(安慰剂组上升26%)。以上两报告的TG下降有剂量依赖性，与以上所述CURVES研究等不一致。
以上事实证明阿伐他汀降TG作用也优于别的他汀类药物，其机制可能在于阿伐他汀抑制胆固醇合成的作用强，肝细胞微粒体可利用的胆固醇明显减少，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)受抑制，极低密度脂蛋白(VLDL)组装所需要的核心胆固醇酯合成减少，结果有部分apo B不能被利用而在细胞内降解，VLDL分泌减少[2]，故血浆TG减低，见图2。此外肝细胞LDL受体活力增强，更易于接受含有apo B及apo E的脂蛋白残粒，也促使TG下降[19]。
, 百拇医药
图2 阿伐他汀降血脂作用机制
3.6 绝经后妇女高脂血症的治疗[20] 绝经后妇女血脂增高与女性激素分泌减少有关，所以激素替代疗法可以降低冠心病危险。阿伐他汀10 mg/d单项治疗降低LDL-C，TC与TG的作用远比雌二醇1 mg明显，与雌二醇联用时并不增加降LDL-C作用，但升高HDL-C的作用更明显。雌激素升高TG的作用可以被阿伐他汀抵消。
3.7 糖尿病患者高脂血症的治疗[21] 非胰岛素依赖型糖尿病往往有TG偏高、HDL-C偏低与脂蛋白组成异常。84例用阿伐他汀(10 mg/d)治疗与82例用辛伐他汀(10 mg/d)治疗相比较，前者降血脂效果明显优于后者。阿伐他汀对血糖无影响。
3.8 不良反应与长期应用的安全性 Heinonen等[22，23]报告对于严重的高胆固醇血症(LDL-C>5.7 mmol/L)146例，用阿伐他汀治疗2年，96%的患者剂量为80 mg/d，耐受良好，只有3例中途停药，其中1例为ALT升高超过正常上限的3倍。Bakker Arkema等[24]报告用阿伐他汀10～80 mg/d治疗高胆固醇血症623例，以洛伐他汀20～80 mg/d治疗164例作比较：两组安全性相似，2年后达到NCEP目标者阿伐他汀组为88%(63%的患者用药10 mg/d，LDL-C平均下降39%)，洛伐他汀组为74%(37%的患者用药20 mg/d，LDL-C平均下降32%)，显示长期治疗中前者优于后者(P<0.01)。该作者又综合了已完成的21项临床研究，用阿伐他汀治疗共2 502例，99%的患者用药10～80 mg/d，耐受良好，因有不良反应而未能坚持用药者占4%(安慰剂组为3%)，常见的不良反应是便秘、胀气、消化不良、腹痛、肌痛，这些症状常常是轻微而短暂的，归因于阿伐他汀的不良反应而停药者<2%。尚在研究中的4 271例患者发生ALT升高的有30例(0.7%)，都发生在用药16周内。神经系统反应、肌痛、皮疹及过敏反应的发生率与安慰剂组及其他的他汀类药物相似。肌痛者应检查肌酸激酶(CK)，在CURVES研究中未见CK超过正常上限的3倍及有肌病者。
, 百拇医药
目前尚无用药2年以上安全性的报道。
3.9 药物的相互作用 红霉素是细胞色素P450 3A4酶的抑制剂，与阿伐他汀合用可使后者的血药浓度增加40%。阿伐他汀与环孢菌素、贝特类降脂药、菸酸、红霉素、唑类抗真菌药联用可增加肌病的危险，故在初期用药及调整药量时应注意。阿伐他汀可增加地高辛及口服避孕药的浓度。制酸剂与考来替泊(colestipol)则可降低阿伐他汀的浓度。降压药(转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂及利尿剂)与阿伐他汀无明显相互作用。
3.10 适应证与禁忌证 对于高脂血症的治疗，以往主张先指导患者作3～6个月饮食治疗及生活方式的改变，再经过检查看是否需要用降脂药，现在的趋势是对于TC过高者，如LDL-C>4.9 mmol/L，最好同时开始饮食与他汀类药物治疗[2]，对于已有冠心病者更应如此。
阿伐他汀适用于通常的高胆固醇血症或以血清胆固醇升高为主的混合型高脂血症外，它尤其适用于难治的对药物无反应的高胆固醇血症。某些他汀类药物需要与其他降脂药联用才能达到治疗目标，阿伐他汀往往只要单一治疗即奏效。
, http://www.100md.com
阿伐他汀也适用于杂合子FH及混合型高脂血症(Ⅱb型高脂蛋白血症)。对于纯合子FH，阿伐他汀是唯一有效的他汀类药物。
对于心肌梗死后、不稳定性心绞痛及做血管再通手术的患者，鼓励及早采用积极的降脂治疗。
对阿伐他汀过敏者、孕妇及哺乳期妇女、活动性肝病及不明原因的转氨酶持续升高者禁用。大量饮酒及有肝病史者慎用。肌痛及肌软弱者如CK达正常上限的10倍，应立即停药。
参考文献
1 李健斋.降胆固醇防治冠心病：新认识与新动向.中华老年医学杂志，1996，15(6)∶325
2 Gotto Jr.AM.New directions in statin therapy.Clin Courier,1997,16(29)∶6
, 百拇医药
3 Nawroski JW,Weiss SR,Davidson MH,et al.Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin,a new HMG-CoA reductase inhibitor.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15(5)∶678
4 Nakamura H.Dose related reduction of LDL-cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶130
5 Marais AD,Firth JC,Beteman M,et al.Atorvastatin is a powerful and safe agent for lowering plasma cholesterol concentration in heterozygous familial hypercholesterolemia.Atherosclerosis,1994,109(1,2)∶316
, 百拇医药
6 Couture P,Gaudet D,Brun D,et al.Effect of atorvastatin on serum levels of lipoprotein in French Canadians with homozygous or compound heterozygous familial hypercholesterolemia.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶54
7 Davidson M,McKenny J,Stein E,et al.Comparison of one year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primary hypercholesterolemia.Am J Cardiol,1997,79(11)∶1475
8 Bakker Arkema R,Fayyad R,Davidson M,et al.One year study comparing the safety and efficacy of atorvastatin to that of lovastatin.66th Congress of European Atherosclerosis Society.1996
, 百拇医药
9 Bertolini S,Bittolo BG,Cambell LM,et al.Efficacy and safety of atorvastatin compared to pravastatin in patients with hypercholesterolemia.Atherosclerosis,1997,130(2)∶191
10 Egros F,Langan J,Bertolini G,et al.A one year study comparing atorvastatin and pravastatin in patients with hypercholesterolemia.66th Congress of European Atherosclerosis Society.1996
11 Wagner B,Huwel D,Rehorst D,et al.A one year treat-to-target study of atorvastatin versus pravastatin in risk-stratified hypercholesterolemia patients.66th Congress of European Atherosclerosis Society.1996
, 百拇医药
12 Dart A,Jerums G,Nicholson G,et al.A multicenter,double blind,one year study comparing safety and efficacy of atorvastatin versus simvastatin in patients with hypercholesterolemia.Am J Cardiol,1997,80(1)∶39
13 McKenny J,Mc Cormik L.The effect of atorvastatin and niacin on lipoprotein subclasses in patients with mixed hyperlipidemia.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶58
14 Wierzbicki AS,Lumb PS,Cheung MA.Finofibrate-simvastatin therapy compared to simvastatin-resin therapy and atorvastatin for familial hypercholesterolemia.Atherosclerosis.1997,134(1,2)∶63
, 百拇医药
15 Jones PH,Kafonek S,Laurora I,et al.Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin,pravastatin,lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia(The CURVES study).Am J Cardiol,1998,81(5)∶582
16 Nawrocki J,Shurzinske L,Black DM.Effectiveness of atorvastatin in treating patients to LDL-C goals compared with lovastatin,pravastatin and simvastatin.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶120
17 Koren M,Tresh P,Smith D.Cost of resource utilization of atorvastatin compared with fluvastatin,lovastatin,simvastatin in patients with risk factors for coronary heart disease.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶52
, 百拇医药
18 Bakker Arkema RG,Davidson MH,Goldstein RJ,et al.Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor,atorvastatin,in patients with hypertriglyceridemia.JAMA,1996,275(2)∶128
19 Gmerek K,Yang H,Bays P,et al.Atorvastatin causes a dose dependent reduction in LDL-C and triglycerides.66th Congress of the European Atherosclerosis Society.1996
20 Heinonen TM,Schrott H,Broyles F,et al.The effects of atorvastatin in postmenoparsal women.66th Congress of the European Atherosclerosis Society.1996
, 百拇医药
21 Nawroski J,Schwartz S,Fayyad R,et al.Atorvastatin,a new HMG-CoA reductase inhibitor ,is safe and effective in NIDDM patients with hyperlipidemai.66th Congress of the European Atherosclerosis Society.1996
22 Heinonen T,Davila M,Davignon J,et al.Two year experience with high dose atorvastatin.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶125
23 Heinonen T,Black DM,Nawroski JM,et al.An overview of the clinical efficacy profile of atorvastatin.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶125
24 Bakker Arkema RG,Shuzinske M,Davidson M,et al.Two year comparison of safety and efficacy of atorvastatin and lovastatin.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶119
(收稿：1998-05-15 修回：1999-03-02), 百拇医药
单位：(卫生部北京医院，北京 100730)
关键词：阿伐他汀；药理作用；临床应用
中国新药杂志990502 摘要 阿伐他汀是新一代他汀类降血脂药，它不仅能降低胆固醇，而且也能降低甘油三酯，其作用远比辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和洛伐他汀强。口服10 mg/d可使低密度脂蛋白胆固醇降低40%；20～40 mg/d可使甘油三酯下降30%，并可减少冠心病临床事件和降低冠心病死亡率。
ATORVASTATIN——A NEW BLOOD LIPID LOWERING AGENT
Li Jianzhai,Fu Dexing
(Beijing Hospital,MPH,Beijing 100730)
, http://www.100md.com
ABSTRACT Atorvastatin is a new generation of blood lipid lowering agent of vastatin class.Not only blood cholesterol but also triglyceride can be lowered by the agent and it is more effective than other vastatins such as simvastatin,pravastatin,fluvastatin,and lovastatin.With a daily oral dose of 10 mg LDL-C can be lowered by 40%;with a 20～40 mg daily dose TG can be lowered by 30%,and the events of coronary heart disease and its mortality can also be decreased.Its pharmacology and clinical use were reviewed by the authors.
, 百拇医药
KEY WORDS Atorvastatin;Pharmacology;Clinical use
他汀类降血脂药的应用使动脉粥样硬化(As)性心血管病的防治取得划时代的进步[1]。“4s”，“WOS”，“CARE”，“LIPID”和“AFCAPS/TEXCAPS”等5项大规模的多中心协作研究，说明降血脂可以明显减少冠心病临床事件(不稳定性心绞痛、心肌梗死等)，降低冠心病死亡率，减少心血管再通手术的需求，减少脑卒中发病率。冠状动脉造影研究也提示积极的降脂治疗可以防止冠脉As病变的进展，促进斑块退缩，抑制新病变形成[2]。
他汀类药物中最早进入临床的是洛伐他汀(lovastatin)，相继有普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)与氟伐他汀(fluvastatin)问世，最近推出的有派德药厂(Parke-Davis)的阿伐他汀(atorvastatin)及拜耳药厂(Bayer)的西伐他汀(cerivastatin)，本文介绍降脂作用最强的阿伐他汀。
, http://www.100md.com
1 化学、制剂、剂量
阿伐他汀是美国华纳公司(Warner-Lambert)所属派德药物研究部开发与制造的合成药，商品名Lipitor(欧洲称为Sortis)，此药的化学结构不同于以往的他汀类药，它是五取代吡咯的钙盐(C33H34FN2O2)2Ca，结构式：
此药于1996年12月获得FDA批准，1997年上市，现已与辉瑞公司合作，推销到23个国家，我国正在进行临床试验。其制剂为白色椭圆形薄膜包衣片，每片含10，20或40 mg，一般初始剂量为10 mg，qd，如4周后尚未达到降血脂目标，可增加剂量，最高可达80 mg/d。
2 药理
, 百拇医药 阿伐他汀是一种组织选择性β羟β甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，竞争性抑制胆固醇(CH)生物合成，而致细胞内CH减少，及反馈调节细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体活力，促进血浆LDL清除，使LDL水平下降。作用部位主要在肝脏，其次是脾与肾上腺，未见睾丸、肾、肌肉与脑中有CH合成抑制作用。口服给药后吸收迅速，血药浓度在1～2h达峰值。绝对生物利用度为12%，抑制HMG-CoA还原酶的系统利用度约30%。体内分布容积(Vd)平均585 L。血浆蛋白结合率98%，可分泌至人乳中，在肝脏中由细胞色素P450 3A4代谢，其活性代谢产物的作用占总抑制作用的70%。原药在血浆中的t1/2约14 h，但其活性代谢产物对还原酶抑制作用t1/2长达20～30h，其他他汀类药物的t1/2为1.5～4h，这可能是此药降血脂作用特别强的原因。此药及其代射产物主要由胆道排出，出现在尿中<2%，所以肾功能不良不影响此药的降脂作用及药代动力学，但患肝病时血药浓度显著增高，因此严重的肝病患者应禁用此药。
, http://www.100md.com
3 临床研究
3.1 阿伐他汀剂量与降脂效果的关系 Nawroski等[3]观察了原发性高胆固醇血症81例，其基线低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平在4.4～6.21 mmol/L，甘油三酯(TG)<3.39 mmol/L，随机分为安慰剂组及治疗剂量为2.5，5，10，20，40，80 mg/d等6组，疗程8周，表1示用药后LDL-C及总胆固醇(TC)、载脂蛋白B(apo B)下降极明显，下降程度有剂量依赖性，但在用药20 mg以上时TG下降未再增加，HDL-C与apo AⅠ上升幅度不大，对脂蛋白(a)(Lp(a))除80 mg组外无明显作用。
表1 口服不同剂量阿伐他汀8周后的血脂与基线水平比较(%) 血脂指标
(安慰剂组)/((12例))
治疗组atorvastatin(mg/d)
, http://www.100md.com
2.5(11例)
5(13例)
10(11例)
20(10例)
40(11例)
80(11例)
LDL-C
7.6
-25.0a
-29.0a
-41.0a
-44.3a
, http://www.100md.com
-49.7a
-61.0a
TC
4.8
-17.3a
-21.8a
-30.3a
-34.5a
37.8a
-45.7a
, 百拇医药 HDL-C
-2.5
5.4
8.0
4.5
12.1b
-2.6
3.4
TG
-0.7
-9.9
-24.6
-14.2
, http://www.100md.com
-33.2b
-24.9b
-27.2b
apo AⅠ
-3.5
2.8
7.1b
4.6
6.8b
2.2
0.8
apo B
, 百拇医药
5.8
-16.6a
-21.9a
-34.4a
-36.3a
-40.9a
-50.3a
Lp(a)
7.1
4.9
-4.0
, http://www.100md.com
4.3
-7.9
2.8
-14.2b
a：剂量反应趋向试验P<0.05；b：Dunnet试验P<0.05；“-”表示下降 Nakamura[4]治疗原发性高胆固醇血症206例(TC>5.7 mmol/L)，阿伐他汀剂量2.5，5，10及20 mg/d，12周后各组LDL-C平均下降29%～49%，apo B平均下降26%～44%，两者下降幅度近似，均呈剂量依赖性。TG下降6%～20%，与剂量关系明显。HDL-C轻度上升，升高者为HDL2-C，HDL3-C不变，提示升高的HDL是LpAI颗粒。3.2 对家族性高胆固醇血症(FH)的疗效 Marais等[5]报告22例杂合子FH，其基线LDL-C>6.4 mmol/L，诊断依据聚合酶链反应(PCR)检查LDL受体基因突变，排除apo B缺陷症及继发性高胆固醇血症，用阿伐他汀治疗(80 mg/d)6周后LDL-C，TC与TG平均分别下降为57%，45%与34%。
, http://www.100md.com
随后的研究中指出其对纯合子FH也有效，2例受体阴性(LDL-C为12.9 mmol/L)者8周治疗后LDL-C下降19%，6例受体缺陷(LDL-C为13.5 mmol/L)者LDL-C下降34%。这两组患者以前曾用辛伐他汀治疗，LDL-C下降分别只有3%与17%。Couture等[6]报告的9例纯合子FH中，有3例受体阴性，6例受体缺陷，用阿伐他汀80 mg/d治疗6个月后，两者LDL-C的下降率分别为24%及33%，说明对受体阴性者效果较差。
派德药厂的资料中提及24例纯合子FH，经阿伐他汀40～80 mg/d治疗8周后，LDL-C与TC平均下降26%与24%。11例对其他治疗无反应的严重的高胆固醇血症或杂合子FH，除1例对阿伐他汀也无反应外，其余10例LDL-C与TC平均下降41%与34%。
小儿纯合子FH 9例中，有2例对阿伐他汀治疗(60～80 mg/d)无反应，7例LDL-C下降17%～53%(平均27%)，说明小儿也能耐受如此大剂量的阿伐他汀。
, 百拇医药
阿伐他汀对纯合子FH也有效，说明此药的降脂作用机制不局限于对LDL受体活力的向上调节。
3.3 与其他降脂药的疗效比较 以原发性高胆固醇血症为观察对象，阿伐他汀的降脂效果曾分别与洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等作过比较[7～12]，也与烟酸、树脂类、非诺贝特、LDL净化疗法(apheresis)等进行比较[13，14]，总的来说阿伐他汀的降脂作用都比上述各种治疗明显。
最值得重视的是CURVES研究[15]，它全面比较了已上市的他汀类药物在多种剂量下的降脂效果和安全性。此研究有34个中心参加，包括高胆固醇血症534例，年龄20～80岁，LDL-C≥4.1 mmol/L，TG≤4.5 mmol/L，疗程8周。其降LDL作用比较见图1和表2。阿伐他汀40 mg/d达到最大降TG作用(下降31%)，对提高HDL-C的作用与他汀类其他药相似，约5%～10%。
, 百拇医药
图1 阿伐他汀(A)，辛伐他汀(S)，普伐他汀(P)，洛伐他汀(L)
与氟伐他汀(F)治疗8周后LDL-C下降程度(%)比较
表2 服他汀类药物8周LDL-C下降率比较 药 物
剂量(mg/d)
LDL-C下降率(%)
剂量(mg/d)
LDL-C下降率(%)
阿伐他汀
10
-38
20
, 百拇医药
-46
辛伐他汀
10
-28a
20
-35a
普伐他汀
20
-24a
40
-34a
洛伐他汀
, 百拇医药
20
-29a
40
-31a
氟伐他汀
20
-17a
40
-23a
a：各组LDL-C下降率均低于阿伐他汀组，P=0.0001；“-”表示下降 对于29例FH，辛伐他汀与非诺贝特联用的降脂效果优于辛伐他汀与消胆胺联用，但都不如阿伐他汀单独应用(80 mg/d)，后者升高HDL-C也更为有效。阿伐他汀与菸酸比较，降TG作用相似，但前者降LDL-C作用强得多。对于定期作LDL净化疗法已6月的病例，阿伐他汀可以减少净化治疗的次数。
, http://www.100md.com
3.4 达到降血脂治疗目标的效果 高脂血症治疗后是否达到预定目标，国际上都以LDL-C目标值来衡量。美国胆固醇教育计划(NCEP)的方案(1993年)中对于无冠心病，危险因素<2个者要求LDL-C<4.1 mmol/L，危险因素≥2个者要求LDL-C<3.4 mmol/L；而对冠心病患者，要求LDL-C达到≤2.6 mmol/L。欧洲As学会(EAS)的方案中(1992年)，将As疾病危险增加分为轻、中、重三类，相应的LDL-C治疗目标值分别为4～4.5 mmol/L，3.5～4 mmol/L及3～3.5 mmol/L。
如药物治疗能使LDL-C下降30%以上，则约有80%冠心病危险者可达到NCEP治疗目标，而阿伐他汀10 mg/d即可降LDL-C达40%，则适当调整剂量而达到治疗目标是完全可能的。在16周小剂量阿伐他汀(10 mg/d)研究中，对于第一类患者93%可以达到治疗目标，对于LDL-C≥3.4 mmol/L者19%可以达到<2.6 mmol/L。Nawroski[16]等采用EAS标准，小剂量阿伐他汀16周治疗达到目标者明显多于洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀，见表3。
, 百拇医药
表3 小剂量他汀类药物治疗16周后达到EAS目标的比较 LDL-C目标值
阿伐他汀
洛伐他汀
普伐他汀
辛伐他汀
((10 mg/d))/(n(%))
((20 mg/d))/(n(%))
((20 mg/d))/(n(%))
((10 mg/d))/(n(%))
<3.5 mmol/L
395(70)a
, 百拇医药
72(53)
31(26)
29(41)
<4 mmol/L
666(90)a
120(76)
46(63)
16(69)
a：洛伐他汀和普伐他汀组比较P<0.01 Koren等[17]报告344例有冠心病危险者随机分组用阿伐他汀10 mg/d，氟伐他汀20 mg/d，洛伐他汀20 mg/d，辛伐他汀10 mg/d治疗12周后达到NCEP目标者分别为71%，16%，34%和41%(和阿伐他汀比，P均<0.05)。然后调整剂量，如最大剂量尚未达到目标者，加用树脂类药物，54周后比较，阿伐他汀只要单一药物即可达到目标，而且达到目标快(P<0.05)，找医生次数少(P<0.001)，费用低(P<0.05)。用其他药物者部分需要联合治疗。
, http://www.100md.com
3.5 对高甘油三酯血症的疗效 Bakker Arkema等[18]报道北美8中心治疗的56例(26～74岁)，基线TG平均6.8 mmol/L，LDL-C不高(3.07 mmol/L)，分组用阿伐他汀5，20及80 mg/d治疗4周后，TG分别下降26.5%，32.4%及45.8%，各部分脂蛋白中TG均有下降。apo AⅠ，apo AⅡ，Lp(a)与安慰剂组无区别，不影响凝血系统。Gmerek等[19]报告TG>4.52 mmol/L的65例(18～75岁)分别用阿伐他汀10，20，40，60，80 mg/d治疗6周后，TG分别下降27%，23%，37%，45%(安慰剂组上升26%)。以上两报告的TG下降有剂量依赖性，与以上所述CURVES研究等不一致。
以上事实证明阿伐他汀降TG作用也优于别的他汀类药物，其机制可能在于阿伐他汀抑制胆固醇合成的作用强，肝细胞微粒体可利用的胆固醇明显减少，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)受抑制，极低密度脂蛋白(VLDL)组装所需要的核心胆固醇酯合成减少，结果有部分apo B不能被利用而在细胞内降解，VLDL分泌减少[2]，故血浆TG减低，见图2。此外肝细胞LDL受体活力增强，更易于接受含有apo B及apo E的脂蛋白残粒，也促使TG下降[19]。
, 百拇医药
图2 阿伐他汀降血脂作用机制
3.6 绝经后妇女高脂血症的治疗[20] 绝经后妇女血脂增高与女性激素分泌减少有关，所以激素替代疗法可以降低冠心病危险。阿伐他汀10 mg/d单项治疗降低LDL-C，TC与TG的作用远比雌二醇1 mg明显，与雌二醇联用时并不增加降LDL-C作用，但升高HDL-C的作用更明显。雌激素升高TG的作用可以被阿伐他汀抵消。
3.7 糖尿病患者高脂血症的治疗[21] 非胰岛素依赖型糖尿病往往有TG偏高、HDL-C偏低与脂蛋白组成异常。84例用阿伐他汀(10 mg/d)治疗与82例用辛伐他汀(10 mg/d)治疗相比较，前者降血脂效果明显优于后者。阿伐他汀对血糖无影响。
3.8 不良反应与长期应用的安全性 Heinonen等[22，23]报告对于严重的高胆固醇血症(LDL-C>5.7 mmol/L)146例，用阿伐他汀治疗2年，96%的患者剂量为80 mg/d，耐受良好，只有3例中途停药，其中1例为ALT升高超过正常上限的3倍。Bakker Arkema等[24]报告用阿伐他汀10～80 mg/d治疗高胆固醇血症623例，以洛伐他汀20～80 mg/d治疗164例作比较：两组安全性相似，2年后达到NCEP目标者阿伐他汀组为88%(63%的患者用药10 mg/d，LDL-C平均下降39%)，洛伐他汀组为74%(37%的患者用药20 mg/d，LDL-C平均下降32%)，显示长期治疗中前者优于后者(P<0.01)。该作者又综合了已完成的21项临床研究，用阿伐他汀治疗共2 502例，99%的患者用药10～80 mg/d，耐受良好，因有不良反应而未能坚持用药者占4%(安慰剂组为3%)，常见的不良反应是便秘、胀气、消化不良、腹痛、肌痛，这些症状常常是轻微而短暂的，归因于阿伐他汀的不良反应而停药者<2%。尚在研究中的4 271例患者发生ALT升高的有30例(0.7%)，都发生在用药16周内。神经系统反应、肌痛、皮疹及过敏反应的发生率与安慰剂组及其他的他汀类药物相似。肌痛者应检查肌酸激酶(CK)，在CURVES研究中未见CK超过正常上限的3倍及有肌病者。
, 百拇医药
目前尚无用药2年以上安全性的报道。
3.9 药物的相互作用 红霉素是细胞色素P450 3A4酶的抑制剂，与阿伐他汀合用可使后者的血药浓度增加40%。阿伐他汀与环孢菌素、贝特类降脂药、菸酸、红霉素、唑类抗真菌药联用可增加肌病的危险，故在初期用药及调整药量时应注意。阿伐他汀可增加地高辛及口服避孕药的浓度。制酸剂与考来替泊(colestipol)则可降低阿伐他汀的浓度。降压药(转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂及利尿剂)与阿伐他汀无明显相互作用。
3.10 适应证与禁忌证 对于高脂血症的治疗，以往主张先指导患者作3～6个月饮食治疗及生活方式的改变，再经过检查看是否需要用降脂药，现在的趋势是对于TC过高者，如LDL-C>4.9 mmol/L，最好同时开始饮食与他汀类药物治疗[2]，对于已有冠心病者更应如此。
阿伐他汀适用于通常的高胆固醇血症或以血清胆固醇升高为主的混合型高脂血症外，它尤其适用于难治的对药物无反应的高胆固醇血症。某些他汀类药物需要与其他降脂药联用才能达到治疗目标，阿伐他汀往往只要单一治疗即奏效。
, http://www.100md.com
阿伐他汀也适用于杂合子FH及混合型高脂血症(Ⅱb型高脂蛋白血症)。对于纯合子FH，阿伐他汀是唯一有效的他汀类药物。
对于心肌梗死后、不稳定性心绞痛及做血管再通手术的患者，鼓励及早采用积极的降脂治疗。
对阿伐他汀过敏者、孕妇及哺乳期妇女、活动性肝病及不明原因的转氨酶持续升高者禁用。大量饮酒及有肝病史者慎用。肌痛及肌软弱者如CK达正常上限的10倍，应立即停药。
参考文献
1 李健斋.降胆固醇防治冠心病：新认识与新动向.中华老年医学杂志，1996，15(6)∶325
2 Gotto Jr.AM.New directions in statin therapy.Clin Courier,1997,16(29)∶6
, 百拇医药
3 Nawroski JW,Weiss SR,Davidson MH,et al.Reduction of LDL cholesterol by 25% to 60% in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin,a new HMG-CoA reductase inhibitor.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15(5)∶678
4 Nakamura H.Dose related reduction of LDL-cholesterol in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶130
5 Marais AD,Firth JC,Beteman M,et al.Atorvastatin is a powerful and safe agent for lowering plasma cholesterol concentration in heterozygous familial hypercholesterolemia.Atherosclerosis,1994,109(1,2)∶316
, 百拇医药
6 Couture P,Gaudet D,Brun D,et al.Effect of atorvastatin on serum levels of lipoprotein in French Canadians with homozygous or compound heterozygous familial hypercholesterolemia.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶54
7 Davidson M,McKenny J,Stein E,et al.Comparison of one year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primary hypercholesterolemia.Am J Cardiol,1997,79(11)∶1475
8 Bakker Arkema R,Fayyad R,Davidson M,et al.One year study comparing the safety and efficacy of atorvastatin to that of lovastatin.66th Congress of European Atherosclerosis Society.1996
, 百拇医药
9 Bertolini S,Bittolo BG,Cambell LM,et al.Efficacy and safety of atorvastatin compared to pravastatin in patients with hypercholesterolemia.Atherosclerosis,1997,130(2)∶191
10 Egros F,Langan J,Bertolini G,et al.A one year study comparing atorvastatin and pravastatin in patients with hypercholesterolemia.66th Congress of European Atherosclerosis Society.1996
11 Wagner B,Huwel D,Rehorst D,et al.A one year treat-to-target study of atorvastatin versus pravastatin in risk-stratified hypercholesterolemia patients.66th Congress of European Atherosclerosis Society.1996
, 百拇医药
12 Dart A,Jerums G,Nicholson G,et al.A multicenter,double blind,one year study comparing safety and efficacy of atorvastatin versus simvastatin in patients with hypercholesterolemia.Am J Cardiol,1997,80(1)∶39
13 McKenny J,Mc Cormik L.The effect of atorvastatin and niacin on lipoprotein subclasses in patients with mixed hyperlipidemia.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶58
14 Wierzbicki AS,Lumb PS,Cheung MA.Finofibrate-simvastatin therapy compared to simvastatin-resin therapy and atorvastatin for familial hypercholesterolemia.Atherosclerosis.1997,134(1,2)∶63
, 百拇医药
15 Jones PH,Kafonek S,Laurora I,et al.Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin,pravastatin,lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia(The CURVES study).Am J Cardiol,1998,81(5)∶582
16 Nawrocki J,Shurzinske L,Black DM.Effectiveness of atorvastatin in treating patients to LDL-C goals compared with lovastatin,pravastatin and simvastatin.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶120
17 Koren M,Tresh P,Smith D.Cost of resource utilization of atorvastatin compared with fluvastatin,lovastatin,simvastatin in patients with risk factors for coronary heart disease.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶52
, 百拇医药
18 Bakker Arkema RG,Davidson MH,Goldstein RJ,et al.Efficacy and safety of a new HMG-CoA reductase inhibitor,atorvastatin,in patients with hypertriglyceridemia.JAMA,1996,275(2)∶128
19 Gmerek K,Yang H,Bays P,et al.Atorvastatin causes a dose dependent reduction in LDL-C and triglycerides.66th Congress of the European Atherosclerosis Society.1996
20 Heinonen TM,Schrott H,Broyles F,et al.The effects of atorvastatin in postmenoparsal women.66th Congress of the European Atherosclerosis Society.1996
, 百拇医药
21 Nawroski J,Schwartz S,Fayyad R,et al.Atorvastatin,a new HMG-CoA reductase inhibitor ,is safe and effective in NIDDM patients with hyperlipidemai.66th Congress of the European Atherosclerosis Society.1996
22 Heinonen T,Davila M,Davignon J,et al.Two year experience with high dose atorvastatin.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶125
23 Heinonen T,Black DM,Nawroski JM,et al.An overview of the clinical efficacy profile of atorvastatin.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶125
24 Bakker Arkema RG,Shuzinske M,Davidson M,et al.Two year comparison of safety and efficacy of atorvastatin and lovastatin.Atherosclerosis,1997,134(1,2)∶119
(收稿：1998-05-15 修回：1999-03-02), 百拇医药