基因重组人红细胞生成素治疗29例非肾性贫血
作者：魏建平 施 红 李蓉生 李 琦 赵声明 范 芸 顾惜春
单位：(卫生部北京医院，北京 100730)
关键词：基因重组人红细胞生成素；贫血；非肾性
中国新药杂志990514 摘要 目的：探讨基因重组人红细胞生成素(rhEpo)对非肾性贫血的治疗作用。方法：用rhEpo对29例非肾性贫血进行治疗，其中包括再生障碍性贫血(AA)6例，骨髓增生异常综合征(MDS)12例，多发性骨髓瘤(MM)5例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)6例，疗程3个月，观察其疗效及毒副作用。结果：18例治疗后Hb有不同程度上升，总有效率为62.0%。各组有效率分别为：AA组66.6%(4/6)；MDS组58.3%(7/12)，其中难治性贫血(RA)为85.7%(6/7)，转变中的原始细胞增多型(RAEB-t)2例均无效；MM组80.0%(4/5)；NHL组50.0%(3/6)。结论：rhEpo可使非肾性贫血获得不同程度改善，MDS组中RA及MM患者疗效较显著。rhEpo不良反应小，使用安全。
, 百拇医药
TREATMENT OF ANEMIA WITH RECOMBINANT HUMAN ERYTHROPOIETIN
IN NON-RENAL DISEASES
Wei Jianping,Shi Hong,Li Rongsheng,et al.
(Beijing Hospital,MPH,Beijing 100730)
ABSTRACT OBJECTIVE：To observe the efficacy and tolerability of recombinant human erythropoietin (rhEpo)in treatment of anemia in non-renal diseases.METHODS:29 patients with non-renal diseases including 6 aplastic anemia(AA),12 myelodysplastic syndrom(MDE),5 multiple myeloma(MM),and 6 non-Hodyskin’s lymphoma(NHL)were treated with rhEpo for 3 months.RESULTS:The Hb of 18 cases had clinical response with a total response rate of 62.0%.The effective rate for AA,MDS,MM,and NHL groups were 66.6%(4/6),58.3%(7/12),80.0%(4/5),and 50.0%(3/6)respectively with minimal adverse reactions.CONCLUSION:Hb and RBC increased significantly with rhEpo correlated with increasing of transferrin receptor rate.
, 百拇医药
KEY WORDS Recombinant human erythropoietin(rhEpo);Anemia；Non-renal
1988年后用基因工程技术生产出人类基因重组红细胞生成素(rhEpo)，经临床应用已证实对肾性贫血疗效肯定，近年来在非肾性贫血中的应用日益受到重视。我们应用安进公司生产的rhEpo(商品名为怡泼津)，对29例非肾性贫血进行了治疗观察，总结如下。
材料和方法
1 病例选择
29例患者(血红蛋白(Hb)<90 g/L)，男23例，女6例。其中再生障碍性贫血(AA)6例；骨髓增生异常综合征(MDS)12例，其中难治性贫血(RA)7例，原始细胞增多型(RAEB)3例，转变中的原始细胞增多型(RAEB-t)2例；多发性骨髓瘤(MM)5例；非霍奇金淋巴瘤(NHL)6例，均为我院门诊及住院患者。
, http://www.100md.com
2 方法
用rhEpo 3 000～6 000 u/次，sc，3次/周，疗程3个月。
部分MDS，MM，NHL患者同时进行化疗，AA患者予雄激素、肾上腺皮质激素及其他对症治疗。
3 观察项目
治疗前后检查血象、网织红细胞计数( RC)、血清电解质、血浆蛋白、血清Epo 水平、血清铁蛋白(SF)、红细胞铁蛋白( EF)、血清叶酸( SFA)、 维生素B12(VB12)、红细胞叶酸( RBCFA)，观察输血量及输血次数、血压、临床症状及不良反应。
4 疗效评价标准
显效：Hb上升至110 g/L或Hb上升幅度>20 g/L和输血量减少一半以上。有效：Hb上升，但仍<110 g/L或上升幅度<20 g/L，输血量减少，但不足一半。无效：Hb无上升或有下降。
, 百拇医药
5 统计学处理
用STATISTICA软件包进行统计学处理。同一病例治疗前后比较用t检验。
结 果
1 各组治疗前后血象变化
见表1。
表1 各组治疗前后血象的变化(x±s) 组别
n
Hb(g/L)
RBC(×1012/L)
RC(%)
WBC(×109/L)
, 百拇医药
Plt(×109/L)
AA
6
治疗前
45.3±18.8
1.49±0.58
0.55±0.42
2.48±0.95
25.25±20.89
治疗后
83.1±19.2b
2.65±0.52b
, http://www.100md.com
1.18±1.47
4.80±2.13
35.00±24.14
MDS
12
治疗前
69.8±15.7
2.16±0.59
0.88±0.71
3.27±1.68
56.03±58.43
治疗后
, 百拇医药
90.5±17.8a
2.78±0.53a
1.64±1.41
3.80±1.68
63.78±59.90
MM
5
治疗前
81.6±18.7
2.47±0.61
1.50±0.74
, 百拇医药 4.12±2.73
98.20±23.70
治疗后
106.4±7.0b
3.20±0.34b
1.86±1.35
5.48±2.05
103.20±29.56
NHL
6
治疗前
77.6±13.0
, http://www.100md.com
2.90±0.65
1.20±0.55
12.24±15.85
106.70±53.00
治疗后
86.5±13.2
3.37±0.78
1.17±1.19
11.31±9.65
119.90±70.00
a：P<0.01；b：P<0.05(下表同)
, 百拇医药
29例患者中18例治疗后Hb及RBC有不同程度的升高，总有效率62.0%。AA组显效1例，有效3例，有效率为66.6%；Hb由(45.3±18.8)g/L升至(83.1±19.2)g/L，与治疗前相比有显著性差异(P<0.05)。MDS组显效2例，有效5例，有效率为58.3%(7例RA中6例有效，2例RAEB-t均无效)；Hb由(69.8±15.7)g/L上升至(90.5±17.8)g/L，与治疗前相比有显著性差异(P<0.01)。MM组显效2例，有效2例，有效率80.0%；Hb由(81.6±18.7)g/L上升为(106.4±7.0)g/L，与治疗前相比差异显著。NHL组显效1例，有效2例，有效率50.0%；治疗后Hb有所上升，但差异不显著。使用rhEpo前4周RC上升明显，以后降至正常，治疗前后差异不明显；WBC和Plt治疗前后变化不明显。
2 用药前后血清各项指标变化
见表2。
, http://www.100md.com 表2 各组治疗前后血清各指标的变化( =\==x±s) 指标
MDS组
(n=12)
AA组
(n=6)
MM组(n=5)
NHL组
(n=6)
Epo(mu/ml)
治疗前
1309.9±1650.0
352.1±340.9
, 百拇医药
223.3±383.2
137.3±131.3
治疗后
1855.7±1372.5
2406.1±875.3a
163.3±193.8
85.1±131.3
SF(μg/L)
治疗前
426.2±355.8
658.7±329.9
, http://www.100md.com
296.3±287.7
337.6±652.8
治疗后
643.8±499.7
786.0±665.1
439.9±218.9
567.5±752.9
EF(ag/RBC)
治疗前
71.6±117.5
25.0±18.7
58.7±42.9
, 百拇医药
140.9±269.7
治疗后
29.0±28.5
68.2±51.5
134.4±194.3
53.4±60.1
SFA(ng/ml)
治疗前
26.3±16.6
13.7±17.5
6.45±4.50
11.5±9.5
, http://www.100md.com
治疗后
18.7±8.8
20.0±17.1
12.6±11.9
5.4±2.0
RBCFA(ng/ml)
治疗前
598.0±338.1
315.2±225.6
401.4±133.5
315.2±177.2
治疗后
, 百拇医药
548.9±251.9
412.8±428.7
382.3±283.0
406.2±132.5
VB12(pg/ml)
治疗前
1013.3±493.5
1080.6±907.8
404.1±267.1
1075.6±774.5
治疗后
, http://www.100md.com
849.8±486.8
430.4±293.0
1121.3±871.3
1238.8±897.1
各组患者Epo水平均明显高于正常人[1]，治疗后MDS组及AA组Epo水平有不同程度的增加，MM组及NHL组略有下降。各组患者治疗前SF，EF，SFA，RBCFA，VB12等均大致在正常范围，治疗后SF轻度升高，无统计学意义。EF，SFA，RBCFA，VB12治疗前后变化无明显规律。3 临床表现
多数患者经rhEpo治疗后输血次数明显减少，18例需输血的患者中11例输血量减少一半以上，其中1/3的患者不需输血。患者一般状况改善，食欲增加，体力、活动能力增加，精神好转。
, 百拇医药
4 不良反应
治疗中监测血清K，Na，Cl，Ca，P及肝、肾功能和血浆蛋白等，均无明显变化。
2例血压升高，经治疗，控制正常。2例出现轻度头痛，未经特殊处理，自行缓解。未见过敏反应及癫痫等。注射部位无疼痛、红、肿等，耐受性良好。
讨 论
非肾性贫血的原因较为复杂，骨髓增生低下、骨髓无效生成及对Epo反应低下等均可能成为相关因素。AA和MDS贫血用Epo治疗主要是为促进骨髓造血状况的改善[2]。用Epo治疗恶性肿瘤贫血(MM，NHL)能显著改善由化疗抑制骨髓引起的贫血，提高患者对化疗的耐受性。
用Epo治疗某些血液疾病的疗效各家报道不一。本研究中MDS组总有效率为58.3%，RA有效率为85.7%(6/7)，而RAEB-t对Epo治疗无效，与文献报道[3～5]基本相符。AA和恶性肿瘤贫血用Epo治疗也有一定效果[2～6]，我们的结果也已证实。MDS和AA患者病因、发病机制各不相同，应用Epo治疗时的病期不同，则疗效各异。我们的经验是对初治的MDS中的RA患者和AA患者，以前未反复输血，治疗前Epo水平相对低者疗效较好。
, 百拇医药
文献报道体外培养骨髓CFU-E，加大Epo剂量，可使部分AA和MDS患者的CFU-E数量增加，从体外CFU-E和BFU-E观察用同等剂量的Epo，同类疾病、不同患者反应不同，缺乏规律性，因此加大剂量和针对体外红系祖细胞对Epo的反应性进行个体化治疗，是提高疗效的关键[2，7]。
李蓉生等[2]用Epo治疗贫血时，铁代谢率会明显增加，铁不足是影响疗效的重要因素，SFA和VB12缺乏对Epo的疗效也有一定影响，本试验在用Epo治疗前后观察了SF，SFA及VB12等，未发现明显变化。部分患者应用Epo治疗后血压升高，目前认为不是Epo本身的不良反应，而与Hb上升、RBC增多、血液粘稠度升高等有关，治疗过程中应密切注意血压变化，及时处理。有人观察到肾性贫血患者应用Epo可引起高血钾及诱发癫痫等，本组病例未发现此类不良反应，也未发现过敏反应，肝、肾功能无明显变化，仅个别患者有轻微头痛，无需处理，可自行缓解，注射部位无疼痛、红肿等，耐受性良好。
, 百拇医药
参考文献
1 李蓉生，杨江燕，李琦，等.正常人及贫血患者红细胞生成素水平的观察.中华血液学杂志，1993，14(5)∶227
2 李蓉生，张之献，陈书长，等.基因重组人红细胞生成素治疗非肾性贫血.中华血液学杂志，1993，14(5)∶229
3 Di Raimondo F, Longo G, Cacciola E JR,et al.A good response rate to recombinant erythropoietin alone may be expected in selected myelodysplastic patients.A preliminary clinical study.Eur J Haematol,1996，56(1～2)∶7
4 Rodriguez JN, Dieguez JC, Prados D.Erythropoietin in the myelodysplatic syndromes: Meta-Analytical Study.Br J Haematol,1995，91(1)∶254
, http://www.100md.com
5 Zeigler ZR, Jones D, Rosenfeld CS,et al. Recombinant human erythropoietin (rhEpo) for treatment of myelodysplastic syndrome.Stem Cell,1993，11(1)∶49
6 Molica S.Erythropoietin treatment of anaemia associated with lymphoproliferative disorders.Eur J Cancer,1993，29A(10)∶1499
7 Aoki I, Higashi K, Homori M, et al.Responsiveness of bone marrow erythropoietic stem cells(CFU-E and BFU-E) to recombinant human erythropoietin(rh-Epo) in vitro in aplastic anemia and myelodysplastic syndrome.Am J Haematol,1990，35(1)∶6
(收稿：1998-10-13 修回：1999-04-02), http://www.100md.com
单位：(卫生部北京医院，北京 100730)
关键词：基因重组人红细胞生成素；贫血；非肾性
中国新药杂志990514 摘要 目的：探讨基因重组人红细胞生成素(rhEpo)对非肾性贫血的治疗作用。方法：用rhEpo对29例非肾性贫血进行治疗，其中包括再生障碍性贫血(AA)6例，骨髓增生异常综合征(MDS)12例，多发性骨髓瘤(MM)5例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)6例，疗程3个月，观察其疗效及毒副作用。结果：18例治疗后Hb有不同程度上升，总有效率为62.0%。各组有效率分别为：AA组66.6%(4/6)；MDS组58.3%(7/12)，其中难治性贫血(RA)为85.7%(6/7)，转变中的原始细胞增多型(RAEB-t)2例均无效；MM组80.0%(4/5)；NHL组50.0%(3/6)。结论：rhEpo可使非肾性贫血获得不同程度改善，MDS组中RA及MM患者疗效较显著。rhEpo不良反应小，使用安全。
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TREATMENT OF ANEMIA WITH RECOMBINANT HUMAN ERYTHROPOIETIN
IN NON-RENAL DISEASES
Wei Jianping,Shi Hong,Li Rongsheng,et al.
(Beijing Hospital,MPH,Beijing 100730)
ABSTRACT OBJECTIVE：To observe the efficacy and tolerability of recombinant human erythropoietin (rhEpo)in treatment of anemia in non-renal diseases.METHODS:29 patients with non-renal diseases including 6 aplastic anemia(AA),12 myelodysplastic syndrom(MDE),5 multiple myeloma(MM),and 6 non-Hodyskin’s lymphoma(NHL)were treated with rhEpo for 3 months.RESULTS:The Hb of 18 cases had clinical response with a total response rate of 62.0%.The effective rate for AA,MDS,MM,and NHL groups were 66.6%(4/6),58.3%(7/12),80.0%(4/5),and 50.0%(3/6)respectively with minimal adverse reactions.CONCLUSION:Hb and RBC increased significantly with rhEpo correlated with increasing of transferrin receptor rate.
, 百拇医药
KEY WORDS Recombinant human erythropoietin(rhEpo);Anemia；Non-renal
1988年后用基因工程技术生产出人类基因重组红细胞生成素(rhEpo)，经临床应用已证实对肾性贫血疗效肯定，近年来在非肾性贫血中的应用日益受到重视。我们应用安进公司生产的rhEpo(商品名为怡泼津)，对29例非肾性贫血进行了治疗观察，总结如下。
材料和方法
1 病例选择
29例患者(血红蛋白(Hb)<90 g/L)，男23例，女6例。其中再生障碍性贫血(AA)6例；骨髓增生异常综合征(MDS)12例，其中难治性贫血(RA)7例，原始细胞增多型(RAEB)3例，转变中的原始细胞增多型(RAEB-t)2例；多发性骨髓瘤(MM)5例；非霍奇金淋巴瘤(NHL)6例，均为我院门诊及住院患者。
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2 方法
用rhEpo 3 000～6 000 u/次，sc，3次/周，疗程3个月。
部分MDS，MM，NHL患者同时进行化疗，AA患者予雄激素、肾上腺皮质激素及其他对症治疗。
3 观察项目
治疗前后检查血象、网织红细胞计数( RC)、血清电解质、血浆蛋白、血清Epo 水平、血清铁蛋白(SF)、红细胞铁蛋白( EF)、血清叶酸( SFA)、 维生素B12(VB12)、红细胞叶酸( RBCFA)，观察输血量及输血次数、血压、临床症状及不良反应。
4 疗效评价标准
显效：Hb上升至110 g/L或Hb上升幅度>20 g/L和输血量减少一半以上。有效：Hb上升，但仍<110 g/L或上升幅度<20 g/L，输血量减少，但不足一半。无效：Hb无上升或有下降。
, 百拇医药
5 统计学处理
用STATISTICA软件包进行统计学处理。同一病例治疗前后比较用t检验。
结 果
1 各组治疗前后血象变化
见表1。
表1 各组治疗前后血象的变化(x±s) 组别
n
Hb(g/L)
RBC(×1012/L)
RC(%)
WBC(×109/L)
, 百拇医药
Plt(×109/L)
AA
6
治疗前
45.3±18.8
1.49±0.58
0.55±0.42
2.48±0.95
25.25±20.89
治疗后
83.1±19.2b
2.65±0.52b
, http://www.100md.com
1.18±1.47
4.80±2.13
35.00±24.14
MDS
12
治疗前
69.8±15.7
2.16±0.59
0.88±0.71
3.27±1.68
56.03±58.43
治疗后
, 百拇医药
90.5±17.8a
2.78±0.53a
1.64±1.41
3.80±1.68
63.78±59.90
MM
5
治疗前
81.6±18.7
2.47±0.61
1.50±0.74
, 百拇医药 4.12±2.73
98.20±23.70
治疗后
106.4±7.0b
3.20±0.34b
1.86±1.35
5.48±2.05
103.20±29.56
NHL
6
治疗前
77.6±13.0
, http://www.100md.com
2.90±0.65
1.20±0.55
12.24±15.85
106.70±53.00
治疗后
86.5±13.2
3.37±0.78
1.17±1.19
11.31±9.65
119.90±70.00
a：P<0.01；b：P<0.05(下表同)
, 百拇医药
29例患者中18例治疗后Hb及RBC有不同程度的升高，总有效率62.0%。AA组显效1例，有效3例，有效率为66.6%；Hb由(45.3±18.8)g/L升至(83.1±19.2)g/L，与治疗前相比有显著性差异(P<0.05)。MDS组显效2例，有效5例，有效率为58.3%(7例RA中6例有效，2例RAEB-t均无效)；Hb由(69.8±15.7)g/L上升至(90.5±17.8)g/L，与治疗前相比有显著性差异(P<0.01)。MM组显效2例，有效2例，有效率80.0%；Hb由(81.6±18.7)g/L上升为(106.4±7.0)g/L，与治疗前相比差异显著。NHL组显效1例，有效2例，有效率50.0%；治疗后Hb有所上升，但差异不显著。使用rhEpo前4周RC上升明显，以后降至正常，治疗前后差异不明显；WBC和Plt治疗前后变化不明显。
2 用药前后血清各项指标变化
见表2。
, http://www.100md.com 表2 各组治疗前后血清各指标的变化( =\==x±s) 指标
MDS组
(n=12)
AA组
(n=6)
MM组(n=5)
NHL组
(n=6)
Epo(mu/ml)
治疗前
1309.9±1650.0
352.1±340.9
, 百拇医药
223.3±383.2
137.3±131.3
治疗后
1855.7±1372.5
2406.1±875.3a
163.3±193.8
85.1±131.3
SF(μg/L)
治疗前
426.2±355.8
658.7±329.9
, http://www.100md.com
296.3±287.7
337.6±652.8
治疗后
643.8±499.7
786.0±665.1
439.9±218.9
567.5±752.9
EF(ag/RBC)
治疗前
71.6±117.5
25.0±18.7
58.7±42.9
, 百拇医药
140.9±269.7
治疗后
29.0±28.5
68.2±51.5
134.4±194.3
53.4±60.1
SFA(ng/ml)
治疗前
26.3±16.6
13.7±17.5
6.45±4.50
11.5±9.5
, http://www.100md.com
治疗后
18.7±8.8
20.0±17.1
12.6±11.9
5.4±2.0
RBCFA(ng/ml)
治疗前
598.0±338.1
315.2±225.6
401.4±133.5
315.2±177.2
治疗后
, 百拇医药
548.9±251.9
412.8±428.7
382.3±283.0
406.2±132.5
VB12(pg/ml)
治疗前
1013.3±493.5
1080.6±907.8
404.1±267.1
1075.6±774.5
治疗后
, http://www.100md.com
849.8±486.8
430.4±293.0
1121.3±871.3
1238.8±897.1
各组患者Epo水平均明显高于正常人[1]，治疗后MDS组及AA组Epo水平有不同程度的增加，MM组及NHL组略有下降。各组患者治疗前SF，EF，SFA，RBCFA，VB12等均大致在正常范围，治疗后SF轻度升高，无统计学意义。EF，SFA，RBCFA，VB12治疗前后变化无明显规律。3 临床表现
多数患者经rhEpo治疗后输血次数明显减少，18例需输血的患者中11例输血量减少一半以上，其中1/3的患者不需输血。患者一般状况改善，食欲增加，体力、活动能力增加，精神好转。
, 百拇医药
4 不良反应
治疗中监测血清K，Na，Cl，Ca，P及肝、肾功能和血浆蛋白等，均无明显变化。
2例血压升高，经治疗，控制正常。2例出现轻度头痛，未经特殊处理，自行缓解。未见过敏反应及癫痫等。注射部位无疼痛、红、肿等，耐受性良好。
讨 论
非肾性贫血的原因较为复杂，骨髓增生低下、骨髓无效生成及对Epo反应低下等均可能成为相关因素。AA和MDS贫血用Epo治疗主要是为促进骨髓造血状况的改善[2]。用Epo治疗恶性肿瘤贫血(MM，NHL)能显著改善由化疗抑制骨髓引起的贫血，提高患者对化疗的耐受性。
用Epo治疗某些血液疾病的疗效各家报道不一。本研究中MDS组总有效率为58.3%，RA有效率为85.7%(6/7)，而RAEB-t对Epo治疗无效，与文献报道[3～5]基本相符。AA和恶性肿瘤贫血用Epo治疗也有一定效果[2～6]，我们的结果也已证实。MDS和AA患者病因、发病机制各不相同，应用Epo治疗时的病期不同，则疗效各异。我们的经验是对初治的MDS中的RA患者和AA患者，以前未反复输血，治疗前Epo水平相对低者疗效较好。
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文献报道体外培养骨髓CFU-E，加大Epo剂量，可使部分AA和MDS患者的CFU-E数量增加，从体外CFU-E和BFU-E观察用同等剂量的Epo，同类疾病、不同患者反应不同，缺乏规律性，因此加大剂量和针对体外红系祖细胞对Epo的反应性进行个体化治疗，是提高疗效的关键[2，7]。
李蓉生等[2]用Epo治疗贫血时，铁代谢率会明显增加，铁不足是影响疗效的重要因素，SFA和VB12缺乏对Epo的疗效也有一定影响，本试验在用Epo治疗前后观察了SF，SFA及VB12等，未发现明显变化。部分患者应用Epo治疗后血压升高，目前认为不是Epo本身的不良反应，而与Hb上升、RBC增多、血液粘稠度升高等有关，治疗过程中应密切注意血压变化，及时处理。有人观察到肾性贫血患者应用Epo可引起高血钾及诱发癫痫等，本组病例未发现此类不良反应，也未发现过敏反应，肝、肾功能无明显变化，仅个别患者有轻微头痛，无需处理，可自行缓解，注射部位无疼痛、红肿等，耐受性良好。
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参考文献
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(收稿：1998-10-13 修回：1999-04-02), http://www.100md.com