吉粒芬预防化疗所致的白细胞减少
作者：史美祺 黄富麟 吴罕利 冯继锋
单位：(江苏省肿瘤医院，南京 210009)
关键词：国产重组人粒细胞集落刺激因子；肿瘤；化疗
吉粒芬预防化疗所致的白细胞减少 摘要 目的：观察国产重组人粒细胞集落刺激因子(吉粒芬)预防肿瘤化疗所致的白细胞减少及其不良反应。方法：对136例经病理确诊的恶性肿瘤患者，于化疗后24h给予吉粒芬75 μg/d，sc，连用10d，或当中性粒细胞绝对数(ANC)降至最低值后回升超过5×109/L达2次以上停药。结果：化疗后平均ANC最低值为(2.18±1.38)×109/L；平均ANC减少持续天数(II，III，IV度)分别是(1.56±2.04)，(0.45±1.30)和(0.04±0.36)d；平均ANC减少的发生率分别为54.41%，16.18%和2.21%。不良反应有轻度骨痛或肌痛、乏力。结论：吉粒芬可减轻化疗后ANC降低程度，缩短ANC减少的持续时间，促进ANC的恢复，降低感染发热的发生机会，无明显毒副反应，可作为肿瘤化疗中有价值的辅助药物。
, 百拇医药
A DOMESTIC rhG-CSF(JILIFEN) IN PREVENTION OF
NEUTROPENIA AFTER CHEMOTHERAPY
Shi Meiqi,Huang Fulin,Wu Hanli,et al.
(Jiangsu Cancer Hospital,Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study a domestic rhG-CSF(Jilifen) in prevention of neutropenia after chemotherapy.METHODS:Jilifen was given to 136 cancer patients after 24 hours of chemotherapy in a daily dose of 75 μg by subcutaneous injection for 10 days,or the drug was withdrawn when the ANC was recovered from nadir to 5×109/L for more than 2 times.RESULTS:The average lowest value of ANC after chemotherapy was (2.18±1.38)×109/L,and the average duration of ANC decrease of degree Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ were (1.56±2.04)d,(0.45±1.30)d,and(0.04±0.36)d respectively and their average incidence were 54.41%,16.18%,and 2.21% respectively with slight bony/muscular pain and fatigue.CONCLUSION:Jilifen can decrease the content of neutropenia,shorten the duration of neutropenia,and promote the recovery of neutropenia.It is a valuable agent for prevention ANC decrease after chemotherapy.
, 百拇医药
KEY WORDS rhG-CSF；Cancer;Chemotherapy
国产重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF，商品名吉粒芬)属蛋白质类的细胞因子，采用DNA重组技术生产。1997年1～ 6月由江苏省肿瘤医院作为华东地区负责单位，并由其他10家医院参加对杭州九源基因工程公司生产的吉粒芬进行研究。通过采用相应的在常规化疗中肯定能造成白细胞(WBC)下降的化疗方案对肺癌、乳癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、胃癌等进行治疗，观察其对化疗患者的中性粒细胞影响以及其对人体的毒副作用。
资料与方法
1 病例选择
病理组织学确诊为癌症和准备进行化疗的患者，全身状况ECOG 0～2级，化疗前外周血中性粒细胞绝对数(ANC)>2×109/L，血小板>100×109/L，主要器官功能正常，血尿素氮≤7.1 mmol/L,血清肌酐≤176.8 μmol/L。按以上标准，全组共观察136例，其中男性81例，女性55例，男女比例为1.47∶1。年龄12～75岁,中位年龄51.5岁。包括恶性淋巴瘤20例，肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)58例，乳癌29例，胃癌7例，肠癌4例，肝癌3例，食管癌3例，卵巢癌3例，胆管癌2例，胰腺癌2例，恶性黑色素瘤、鼻咽癌、恶性纤维组织细胞瘤、肾癌、睾丸精原细胞瘤各1例。
, http://www.100md.com
2 方法
吉粒芬由杭州九源基因工程有限公司研制，剂型为无色澄明液体，1 ml/安瓿，含吉粒芬75 μg。入选患者按病种选择相应的化疗方案进行治疗，每例只接受一个疗程的化疗，不设对照组。用法为于化疗药全部注完后的24h开始用吉粒芬75 μg,sc,qd，直至ANC降到最低值后回升超过5×109/L达2次以上或已用吉粒芬10d后停药。接受吉粒芬治疗的患者平均用药剂量为750 μg。
3 观察指标
所有病例于化疗后隔日检查外周血象及ANC，了解化疗后WBC及中性粒细胞下降及演变情况，并详细观察用药后的不良反应。
结 果
1 化疗前、后平均WBC和ANC的动态变化
, http://www.100md.com 见图1。
图1 肿瘤化疗后WBC，ANC平均值/时间变化曲线
从图1可见用吉粒芬后平均WBC和ANC的动态变化曲线处在较高水平，不影响下一疗程的继续治疗。
2 化疗后各项参数的改变
见表1。
表1 各种肿瘤主要化疗方案化疗后各项参数的变化
化疗方案(肿瘤类型，例数)
平均粒细胞最低值(×109/L,
±s)
, 百拇医药
平均WBC(×109/L,
±s)
ANC减少症的发生率(%)
感染发热发生率(%)
最高值
最低值
Ⅱ度
Ⅲ度
Ⅳ度
MVP(肺癌15例)
2.21±1.14
, http://www.100md.com
11.87±3.24
3.60±1.72
53.33
6.67
0
6.67
NVB+PDD(肺癌7例，乳癌4例)
2.89±2.52
12.58±5.41
2.89±2.52
72.73
36.36
, http://www.100md.com
9.09
15.39
CAF(乳癌13例)
1.76±0.82
9.74±1.77
2.77±0.87
46.15
15.39
0
7.69
VP16+CP(肺癌17例)
1.99±1.23
, http://www.100md.com
9.20±3.74
3.24±1.84
58.82
17.64
0
5.88
CMF(乳癌9例)
2.82±0.95
10.09±4.63
4.14±1.22
11.11
0
, 百拇医药
0
0
CHOP(恶性淋巴瘤17例)
2.29±1.66
10.65±6.92
3.15±1.81
58.82
17.65
0
5.88
MFP(胃癌2例,肝癌1例)
1.05±0.44
, http://www.100md.com
9.60±0.36
1.97±0.76
100.00
66.67
0
0
FAP(食管癌1例,胰腺癌1例)
1.95±0.21
7.15±2.33
2.75±0.35
50.00
0
, 百拇医药
0
0
IAP(肺癌1例,卵巢癌1例)
1.80±0.7
9.35±0.64
3.15±1.77
50.00
0
0
0
LFP(直肠癌1例,胃癌1例)
3.20±1.41
, 百拇医药
8.40±1.98
4.60±1.98
0
0
0
0
MAP(肺癌1例,胃癌1例)
1.85±0.33
8.55±0.35
3.15±0.07
50.00
0
, http://www.100md.com 0
0
泰素+PDD(肺癌1例,乳癌1例)
1.82±1.13
9.50±0.85
2.77±1.42
66.67
33.33
0
0
平 均
2.18±1.38
10.42±3.93
, 百拇医药
3.28±1.70
54.41
16.18
2.21
5.15
表中显示用吉粒芬后平均WBC和ANC最低值均未超过II度以上，而平均WBC最高值达到(10.42±3.93)×109/L，远高于化疗前水平。
II度ANC减少的发生率平均达54.41%，但III，IV度的发生率则明显降低。因无对照组，有待于进一步研究。
用吉粒芬后患者出现感染发热总的机率较低，仅为5.15%，但NVB+PDD化疗组的发生率较高，达15.39%，可能与NVB对骨髓的抑制较严重有关。
, 百拇医药
3 ANC减少症和WBC减少持续天数
见表2。 表2 各种肿瘤主要化疗方案化疗后平均WBC和ANC减少的持续天数(
±s)
化疗方案(肿瘤类型，例数)
ANC减少的持续天数(d)
WBC<4.0×109/L持续天数(d)
II度
III度
IV度
, 百拇医药
MVP(肺癌15例)
1.45±2.53
0.67±2.58
0±0
2.27±1.49
NVB+PDD(肺癌7例,乳癌4例)
1.82±1.66
1.00±1.55
0.09±0.30
3.09±2.39
CAF(乳癌13例)
, http://www.100md.com 1.00±1.23
0.23±0.60
0±0
2.15±1.35
VP16+CP(肺癌17例)
2.29±2.66
0.29±0.69
0±0
4.06±3.54
CMF(乳癌9例)
0.22±0.67
0±0
, 百拇医药
0±0
1.78±2.11
CHOP(恶性淋巴瘤17例)
1.94±2.38
0.53±1.23
0±0
4.24±4.93
MFP(胃癌2例,肝癌1例)
2.00±0.00
1.33±1.16
0±0
2.67±1.16
, 百拇医药
FAP(食管癌1例,胰腺癌1例)
2.00±2.83
0±0
0±0
5.00±4.24
IAP(肺癌1例,卵巢癌1例)
0.50±0.71
0±0
0±0
0.50±0.71
LFP(直肠癌1例,胃癌1例)
0±0
, 百拇医药
0±0
0±0
1.00±1.41
MAP(肺癌1例,胃癌1例)
2.00±2.83
0±0
0±0
4.00±0.00
泰素+PDD(肺癌1例,乳癌1例)
1.33±1.16
0.67±1.15
0±0
, 百拇医药
1.67±1.53
平 均
1.56±2.04
0.45±1.30
0.04±0.36
3.05±3.27
用吉粒芬后ANC和WBC减少的持续天数均未明显延长。 4 不良反应
全组患者发生头痛 5例(3.68%)，骨痛或肌痛22例(16.18%)，乏力11例(8.09%)，程度均较轻，一般能耐受。其他不良反应如皮疹、头痛、乏力等也很轻微，不影响治疗。用药后肝肾功能、电解质、心电图、血压也均未见明显改变。全组发生血小板减少54例(39.71%)，其中Ⅰ～Ⅱ度有43例(31.62%)，Ⅲ～Ⅳ度有11例(8.09%)。
, 百拇医药
讨 论
本组136例不同化疗方案合用吉粒芬者，虽ANC减少症的发生率(ANC<2.0×109/L)达54.41%，但持续时间平均只有(0±0)～(2.29±2.66)d，而且III和IV度ANC减少症的发生率分别只有16.18%和2.21%。
化疗后用吉粒芬期间患者的ANC最低值为(1.05±0.44)×109～(3.20±1.41)×109/L，平均为(2.18±1.38)×109/L，属化疗安全范围，发生感染发热率较低。且平均WBC最高值达(10.42±3.93)×109/L，明显高于化疗前正常水平。
从WBC和ANC的动态变化曲线图中可以看出，在应用吉粒芬24h后WBC和ANC的动态曲线移动平稳，变化幅度不大。与国内外应用的同类产品惠尔血的观察结果相似，升WBC作用肯定[1,2]。
, http://www.100md.com
本组III期临床观察结果与II期相似[3]，吉粒芬除轻微骨痛或肌痛以及乏力外，未见明显的毒副反应，且有些不良反应如乏力及头痛等与化疗本身或止吐剂的作用不能完全区分。
综上所述，吉粒芬可促进化疗患者ANC的恢复，减轻化疗后粒细胞减少的程度并缩短其持续时间，无明显毒副反应，可作为肿瘤化疗中有价值的辅助药物，并为提高化疗药物的剂量强度和疗效提供了可能。研究结果表明吉粒芬的疗效及安全性与进口产品相似，但价格便宜，有推广价值。
吉粒芬华东地区临床协作组单位：苏州医学院第一附院；苏州医学院第二附院；山东省肿瘤医院；山东中医药大学附属医院；青岛医学院附属医院；南通市肿瘤医院；淮阴市第一人民医院；安徽省立医院；常州市第一人民医院；无锡市第一人民医院。
参考文献
1 Souza LM, Boone TC, Gabbilove J,et al.Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor:effect on normal and leukemic myeloid cells. Science，1986，232(1)∶61
2 沈健,秦叔逵,陈映霞.低剂量rhG-CSF对恶性肿瘤化疗后白细胞减少症的疗效观察.实用癌症杂志，1996，10(1)∶45
3 张力,管中震.国产rhG-CSF预防肿瘤化疗所致白细胞减少的II期临床研究.癌症，1997,16(3)∶206
(收稿：1998-08-05 修回：1999-03-15), 百拇医药
单位：(江苏省肿瘤医院，南京 210009)
关键词：国产重组人粒细胞集落刺激因子；肿瘤；化疗
吉粒芬预防化疗所致的白细胞减少 摘要 目的：观察国产重组人粒细胞集落刺激因子(吉粒芬)预防肿瘤化疗所致的白细胞减少及其不良反应。方法：对136例经病理确诊的恶性肿瘤患者，于化疗后24h给予吉粒芬75 μg/d，sc，连用10d，或当中性粒细胞绝对数(ANC)降至最低值后回升超过5×109/L达2次以上停药。结果：化疗后平均ANC最低值为(2.18±1.38)×109/L；平均ANC减少持续天数(II，III，IV度)分别是(1.56±2.04)，(0.45±1.30)和(0.04±0.36)d；平均ANC减少的发生率分别为54.41%，16.18%和2.21%。不良反应有轻度骨痛或肌痛、乏力。结论：吉粒芬可减轻化疗后ANC降低程度，缩短ANC减少的持续时间，促进ANC的恢复，降低感染发热的发生机会，无明显毒副反应，可作为肿瘤化疗中有价值的辅助药物。
, 百拇医药
A DOMESTIC rhG-CSF(JILIFEN) IN PREVENTION OF
NEUTROPENIA AFTER CHEMOTHERAPY
Shi Meiqi,Huang Fulin,Wu Hanli,et al.
(Jiangsu Cancer Hospital,Nanjing 210009)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study a domestic rhG-CSF(Jilifen) in prevention of neutropenia after chemotherapy.METHODS:Jilifen was given to 136 cancer patients after 24 hours of chemotherapy in a daily dose of 75 μg by subcutaneous injection for 10 days,or the drug was withdrawn when the ANC was recovered from nadir to 5×109/L for more than 2 times.RESULTS:The average lowest value of ANC after chemotherapy was (2.18±1.38)×109/L,and the average duration of ANC decrease of degree Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ were (1.56±2.04)d,(0.45±1.30)d,and(0.04±0.36)d respectively and their average incidence were 54.41%,16.18%,and 2.21% respectively with slight bony/muscular pain and fatigue.CONCLUSION:Jilifen can decrease the content of neutropenia,shorten the duration of neutropenia,and promote the recovery of neutropenia.It is a valuable agent for prevention ANC decrease after chemotherapy.
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KEY WORDS rhG-CSF；Cancer;Chemotherapy
国产重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF，商品名吉粒芬)属蛋白质类的细胞因子，采用DNA重组技术生产。1997年1～ 6月由江苏省肿瘤医院作为华东地区负责单位，并由其他10家医院参加对杭州九源基因工程公司生产的吉粒芬进行研究。通过采用相应的在常规化疗中肯定能造成白细胞(WBC)下降的化疗方案对肺癌、乳癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、胃癌等进行治疗，观察其对化疗患者的中性粒细胞影响以及其对人体的毒副作用。
资料与方法
1 病例选择
病理组织学确诊为癌症和准备进行化疗的患者，全身状况ECOG 0～2级，化疗前外周血中性粒细胞绝对数(ANC)>2×109/L，血小板>100×109/L，主要器官功能正常，血尿素氮≤7.1 mmol/L,血清肌酐≤176.8 μmol/L。按以上标准，全组共观察136例，其中男性81例，女性55例，男女比例为1.47∶1。年龄12～75岁,中位年龄51.5岁。包括恶性淋巴瘤20例，肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)58例，乳癌29例，胃癌7例，肠癌4例，肝癌3例，食管癌3例，卵巢癌3例，胆管癌2例，胰腺癌2例，恶性黑色素瘤、鼻咽癌、恶性纤维组织细胞瘤、肾癌、睾丸精原细胞瘤各1例。
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2 方法
吉粒芬由杭州九源基因工程有限公司研制，剂型为无色澄明液体，1 ml/安瓿，含吉粒芬75 μg。入选患者按病种选择相应的化疗方案进行治疗，每例只接受一个疗程的化疗，不设对照组。用法为于化疗药全部注完后的24h开始用吉粒芬75 μg,sc,qd，直至ANC降到最低值后回升超过5×109/L达2次以上或已用吉粒芬10d后停药。接受吉粒芬治疗的患者平均用药剂量为750 μg。
3 观察指标
所有病例于化疗后隔日检查外周血象及ANC，了解化疗后WBC及中性粒细胞下降及演变情况，并详细观察用药后的不良反应。
结 果
1 化疗前、后平均WBC和ANC的动态变化
, http://www.100md.com 见图1。
图1 肿瘤化疗后WBC，ANC平均值/时间变化曲线
从图1可见用吉粒芬后平均WBC和ANC的动态变化曲线处在较高水平，不影响下一疗程的继续治疗。
2 化疗后各项参数的改变
见表1。
表1 各种肿瘤主要化疗方案化疗后各项参数的变化
化疗方案(肿瘤类型，例数)
平均粒细胞最低值(×109/L,
±s), 百拇医药
平均WBC(×109/L,
±s)ANC减少症的发生率(%)
感染发热发生率(%)
最高值
最低值
Ⅱ度
Ⅲ度
Ⅳ度
MVP(肺癌15例)
2.21±1.14
, http://www.100md.com
11.87±3.24
3.60±1.72
53.33
6.67
0
6.67
NVB+PDD(肺癌7例，乳癌4例)
2.89±2.52
12.58±5.41
2.89±2.52
72.73
36.36
, http://www.100md.com
9.09
15.39
CAF(乳癌13例)
1.76±0.82
9.74±1.77
2.77±0.87
46.15
15.39
0
7.69
VP16+CP(肺癌17例)
1.99±1.23
, http://www.100md.com
9.20±3.74
3.24±1.84
58.82
17.64
0
5.88
CMF(乳癌9例)
2.82±0.95
10.09±4.63
4.14±1.22
11.11
0
, 百拇医药
0
0
CHOP(恶性淋巴瘤17例)
2.29±1.66
10.65±6.92
3.15±1.81
58.82
17.65
0
5.88
MFP(胃癌2例,肝癌1例)
1.05±0.44
, http://www.100md.com
9.60±0.36
1.97±0.76
100.00
66.67
0
0
FAP(食管癌1例,胰腺癌1例)
1.95±0.21
7.15±2.33
2.75±0.35
50.00
0
, 百拇医药
0
0
IAP(肺癌1例,卵巢癌1例)
1.80±0.7
9.35±0.64
3.15±1.77
50.00
0
0
0
LFP(直肠癌1例,胃癌1例)
3.20±1.41
, 百拇医药
8.40±1.98
4.60±1.98
0
0
0
0
MAP(肺癌1例,胃癌1例)
1.85±0.33
8.55±0.35
3.15±0.07
50.00
0
, http://www.100md.com 0
0
泰素+PDD(肺癌1例,乳癌1例)
1.82±1.13
9.50±0.85
2.77±1.42
66.67
33.33
0
0
平 均
2.18±1.38
10.42±3.93
, 百拇医药
3.28±1.70
54.41
16.18
2.21
5.15
表中显示用吉粒芬后平均WBC和ANC最低值均未超过II度以上，而平均WBC最高值达到(10.42±3.93)×109/L，远高于化疗前水平。
II度ANC减少的发生率平均达54.41%，但III，IV度的发生率则明显降低。因无对照组，有待于进一步研究。
用吉粒芬后患者出现感染发热总的机率较低，仅为5.15%，但NVB+PDD化疗组的发生率较高，达15.39%，可能与NVB对骨髓的抑制较严重有关。
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3 ANC减少症和WBC减少持续天数
见表2。 表2 各种肿瘤主要化疗方案化疗后平均WBC和ANC减少的持续天数(
±s)化疗方案(肿瘤类型，例数)
ANC减少的持续天数(d)
WBC<4.0×109/L持续天数(d)
II度
III度
IV度
, 百拇医药
MVP(肺癌15例)
1.45±2.53
0.67±2.58
0±0
2.27±1.49
NVB+PDD(肺癌7例,乳癌4例)
1.82±1.66
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0.09±0.30
3.09±2.39
CAF(乳癌13例)
, http://www.100md.com 1.00±1.23
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0±0
2.15±1.35
VP16+CP(肺癌17例)
2.29±2.66
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0±0
4.06±3.54
CMF(乳癌9例)
0.22±0.67
0±0
, 百拇医药
0±0
1.78±2.11
CHOP(恶性淋巴瘤17例)
1.94±2.38
0.53±1.23
0±0
4.24±4.93
MFP(胃癌2例,肝癌1例)
2.00±0.00
1.33±1.16
0±0
2.67±1.16
, 百拇医药
FAP(食管癌1例,胰腺癌1例)
2.00±2.83
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0±0
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IAP(肺癌1例,卵巢癌1例)
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LFP(直肠癌1例,胃癌1例)
0±0
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0±0
1.00±1.41
MAP(肺癌1例,胃癌1例)
2.00±2.83
0±0
0±0
4.00±0.00
泰素+PDD(肺癌1例,乳癌1例)
1.33±1.16
0.67±1.15
0±0
, 百拇医药
1.67±1.53
平 均
1.56±2.04
0.45±1.30
0.04±0.36
3.05±3.27
用吉粒芬后ANC和WBC减少的持续天数均未明显延长。 4 不良反应
全组患者发生头痛 5例(3.68%)，骨痛或肌痛22例(16.18%)，乏力11例(8.09%)，程度均较轻，一般能耐受。其他不良反应如皮疹、头痛、乏力等也很轻微，不影响治疗。用药后肝肾功能、电解质、心电图、血压也均未见明显改变。全组发生血小板减少54例(39.71%)，其中Ⅰ～Ⅱ度有43例(31.62%)，Ⅲ～Ⅳ度有11例(8.09%)。
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讨 论
本组136例不同化疗方案合用吉粒芬者，虽ANC减少症的发生率(ANC<2.0×109/L)达54.41%，但持续时间平均只有(0±0)～(2.29±2.66)d，而且III和IV度ANC减少症的发生率分别只有16.18%和2.21%。
化疗后用吉粒芬期间患者的ANC最低值为(1.05±0.44)×109～(3.20±1.41)×109/L，平均为(2.18±1.38)×109/L，属化疗安全范围，发生感染发热率较低。且平均WBC最高值达(10.42±3.93)×109/L，明显高于化疗前正常水平。
从WBC和ANC的动态变化曲线图中可以看出，在应用吉粒芬24h后WBC和ANC的动态曲线移动平稳，变化幅度不大。与国内外应用的同类产品惠尔血的观察结果相似，升WBC作用肯定[1,2]。
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本组III期临床观察结果与II期相似[3]，吉粒芬除轻微骨痛或肌痛以及乏力外，未见明显的毒副反应，且有些不良反应如乏力及头痛等与化疗本身或止吐剂的作用不能完全区分。
综上所述，吉粒芬可促进化疗患者ANC的恢复，减轻化疗后粒细胞减少的程度并缩短其持续时间，无明显毒副反应，可作为肿瘤化疗中有价值的辅助药物，并为提高化疗药物的剂量强度和疗效提供了可能。研究结果表明吉粒芬的疗效及安全性与进口产品相似，但价格便宜，有推广价值。
吉粒芬华东地区临床协作组单位：苏州医学院第一附院；苏州医学院第二附院；山东省肿瘤医院；山东中医药大学附属医院；青岛医学院附属医院；南通市肿瘤医院；淮阴市第一人民医院；安徽省立医院；常州市第一人民医院；无锡市第一人民医院。
参考文献
1 Souza LM, Boone TC, Gabbilove J,et al.Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor:effect on normal and leukemic myeloid cells. Science，1986，232(1)∶61
2 沈健,秦叔逵,陈映霞.低剂量rhG-CSF对恶性肿瘤化疗后白细胞减少症的疗效观察.实用癌症杂志，1996，10(1)∶45
3 张力,管中震.国产rhG-CSF预防肿瘤化疗所致白细胞减少的II期临床研究.癌症，1997,16(3)∶206
(收稿：1998-08-05 修回：1999-03-15), 百拇医药