仙雄与安雄药代动力学比较及临床疗效初步观察
作者：伍学焱 史轶蘩 卢双玉
单位：(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院内分泌科，北京 100730)
关键词：十一酸睾酮；胶囊；药代动力学；第二性征
中国新药杂志990614
摘要 目的：了解国产十一酸睾酮(TU)胶囊制剂的药代动力学，指导临床合理用药，观察其临床疗效并与荷兰产TU胶囊制剂(Andriol安雄)进行比较。方法：用自身交叉对照方法，对6例特发性低促性腺激素性男性性腺功能减退症(IHH)患者顿服仙雄或安雄120 mg后的血睾酮(T)水平进行测定，用非房室模型药代动力学分析方法进行数据处理。用随机双盲方法观察和比较了仙雄和安雄40 mg/次，po,q8h给药,对IHH患者进行3个月替代治疗的初步疗效。结果：仙雄与安雄主要药代动力学参数AUC0～∝, t1/2，Cmax 和Tmax无统计学差异。IHH患者用仙雄或安雄替代治疗3个月后，患者血T水平均明显升高。但无组间差异(P>0.05)，第二性征均表现出一定进步。结论：仙雄和安雄的药代动力学过程相同，是生物等效的。二者均可促进IHH患者第二性征的发育。
, 百拇医药
COMPARISION OF CLINICAL PHARMACOKINETICS AND EFFECTS
OF XIANXIONG AND ANDRIOL
Wu Xueyan,Shi Yifan,Lu Shuangyu
(Department of Endocrinology,PUMC Hospital,Beijing 100730)
ABSTRACT OBJECTIVE：To compare the pharmacokinetics and effects of domestic teststerone undecanoate(Xianxiong)with those of imported product,Andriol,in order to provid regimen for clinical reference.METHODS:The self-crossover pharmacokinetic study was conducted in 6 cases with hypogonadotropic hypogonadism.After a single oral dose of 120 mg Xianxiong or Andriol,the plasma testosterone concentration were measured by immunoassay.The double blind controlled pharmacodynamic study was conducted in 32 male hypogonadotropic hypogonadism cases.After the replacement treatment with Xianxiong(18 cases)and Andriol(14 cases)40mg,q8h for 3 months,the plasma testosterone concentration were measured and the changes in the secondary sexual characteristics were recorded.RESULTS:Cmax,Tmax,and t1/2 of Xianxiong and Andriol were(11.2±6.00) nmol/L,(2.83±0.75) h,(1.20±0.30) h,and (10.32±3.11) nmol/L,(2.17±0.98) h ,and (1.39±0.59) h respectively.The pubic hair was improved 1 stage.The size of penis was increased.CONCLUSION:Xianxiong and Andriol have similar pharmacokinetics therefore,they are bioequevalence.The secondary sexual characteristies of the IHH patients were promoted by both agents.
, 百拇医药
KEY WORDS Testosterone undecanoate；Capsule;Pharmacokinetic；Secondary sexual characteristic
我国浙江仙居制药股份有限公司在成功地研制了肌肉注射用长效十一酸睾酮(TU)针剂的基础上，最近又制成了TU口服胶囊制剂——仙雄，为了指导临床合理用药，我们对仙雄的药代动力学和临床疗效进行了初步观察，并与荷兰Orgnanon 公司TU胶囊安雄进行了比较，现将结果报道如下。
资料与方法
1 病例选择
1.1 药代动力学研究选择我院确诊的男性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)患者6例，年龄17～29岁，平均(21.7±4.6)岁，核型均为46，XY。均未用过雄激素类药物替代治疗。
, 百拇医药
1.2 临床疗效观察选择32例诊断明确的IHH患者。年龄17～38岁，有使用雄激素类药物史者，停药4月以上。
1.3 所有患者临床上均排除心、肝、肾、胃肠道或其他内分泌疾病，服药开始前血清睾酮(T)水平均低于1.5 nmol/L。
2 方法
2.1 药代动力学 采用自身交叉对照试验。6例患者依就诊时序分A，B两组，各3例，参加试验5 d。d1为对照日，从7∶00am～5∶00pm每小时取静脉血1.5 ml，共11个点。d 2于7∶00am取静脉血1.5 ml后，A组顿服仙雄(批号：9501)，B组服安雄(批号：9502)40 mg×3丸,以后取血时点同对照日，共11个点。d 3与d 4休息，患者可正常活动。d 5于7∶00am取血1.5 ml后，原服安雄者改服仙雄，而原服仙雄者改服安雄(剂量同前)，随后时点与d 2相同。采血当日禁早餐，正常午餐。标本分离血清-20℃贮存，于一批内用放免法测定血T水平。
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2.2 临床疗效观察 用随机双盲对照方法将32名IHH患者按就诊序列编号，再按随机数字表分为两组，仙雄组18例，年龄岁17～36岁，平均(27.4±5.8)；安雄组14例年龄17～38岁，平均(25.6±4.6)岁,给药方法均为40 mg，q8h，治疗时间为3个月。治疗开始前空腹于7∶00am和11∶00am分别取血1.5 ml，治疗3个月时于7∶00am取空腹血1.5 ml后，服仙雄或安雄40 mg,再于11∶00am取血1.5 ml。详细记录治疗前后的第二性征(Tanner分期)变化。所有标本分离血清后-20℃贮存，于一批内用放免法测定血T水平。
3 数据处理
观察药代动力学时，将患者服药前的血T水平视为零值。服药后各时相点测得的血T值减去当日服药前基础值得到服药后血T净升值(ΔT)，血睾酮值如在本实验室可测值以下(<0.7 nmol/L),均取0.35 nmol/L进行计算。用非房室模型药代动力学方法计算仙雄或安雄的主要药代动力学参数。本研究计量资料以
±s表示，用t值检验仙雄和安雄的组间差异。
, 百拇医药
结果
1 药代动力学
1.1 参加药代动力学研究的6例患者对照日的11个时相点血T水平，除1例在0.9～1.2 nmol/L外，其余均在可测限以下(<0.7 nmol/L)。表明此6例患者不存在正常成年男性的睾酮脉冲式分泌节律。
1.2 口服仙雄或安雄后，各时相点血T水平变化见图1。从图1可见顿服仙雄和安雄120 mg后，血T峰浓度分别为(10.8±6.3) nmol/L和(9.2±2.6) nmol/L,对应的各时相点之间均无统计学差异(P>0.05)。
图1 口服仙雄和安雄120 mg后血T药代动力学曲线
1.3 用非房室模型药代动力学分析法分析处理图1结果，仙雄和安雄的主要药代动力学参数见表1。
, 百拇医药
表1 6例IHH男性患者单剂量口服仙雄或安雄120 mg后的非房室模型药代动力学参数
AUC0～∝((mg。h)/L)
t1/2(h)
K e(1/h))
Cmax (nmol/L)
Tmax (h)
CL/F(L/h)
仙雄
安雄
仙雄
, 百拇医药
安雄
仙雄
安雄
仙雄
安雄
仙雄
安雄
仙雄
安雄
1
0.014
0.008
1.18
, 百拇医药 1.21
0.59
0.57
14.40
9.30
2
2
2.77
4.42
2
0.005
0.007
1.20
, http://www.100md.com
1.30
0.58
0.53
4.50
8.80
2
2
6.99
5.03
3
0.016
0.007
1.33
, http://www.100md.com
1.64
0.52
0.42
14.40
10.20
3
1
2.11
4.74
4
0.010
0.010
1.23
, 百拇医药
2.43
0.57
0.28
9.40
7.10
3
2
3.35
3.60
5
0.007
0.010
1.60
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1.03
0.43
0.67
5.10
9.80
4
2
4.76
3.46
6
0.013
0.015
0.68
, 百拇医药
0.74
1.01
0.94
19.80
16.70
3
4
2.70
2.28
0.011
0.009
1.20
, 百拇医药
1.39
0.62
0.57
11.27
10.32
2.83
2.17
3.78
3.92
s
0.004
0.003
0.30
, 百拇医药
0.59
0.20
0.23
6.00
3.31
0.75
0.98
1.81
1.02
P
>0.05
>0.05
>0.05
, 百拇医药
>0.05
>0.05
>0.05
2 临床疗效观察2.1 IHH患者用仙雄或安雄治疗3个月前后血T水平见表2。
表2 治疗3个月后血T水平变化(nmol/L)
仙雄组
安雄组
7∶00am
11∶00am
7∶00am
11∶00am
, 百拇医药 治疗前
0.45±0.30(18)
0.35±0(12)
0.44±0.22(14)
0.35±0(10)
治疗后
0.63±1.32(12)a
5.96±2.7(18)ab
3.11±2.68(14)a
6.13±3.68(14)ab
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a：与治疗前比P<0.01；b：与同组相比P<0.05；括号内为例数2.2 治疗3月后，无雄激素治疗史的患者，仙雄组中14例，安雄组中10例阴毛向前进展1期。另外8例(每组4例)阴毛分期无明显变化的患者，在本治疗开始前阴毛分期已达Ⅳ期以上。仙雄和安雄组中，治疗开始前均有1例乳房增大患者，经过3个月治疗后，患者乳房大小分别从Ⅳ期变为Ⅲ期，和从Ⅲ期变为I期。治疗后两组中各有1例患者乳房从治疗前I期变为Ⅲ期，治疗前后，睾丸大小，胡须和声音均无明显变化。治疗前后仙雄组的阴茎长度和周经分别增加(1.4±0.6) cm和(1.4±0.9) cm，安雄组分别增加(1.4±0.5) cm和(1.4±0.8) cm，组内及组间治疗前后均无统计学差异(P>0.05)。
讨 论
国产与进口安雄均是TU的胶囊制剂。由于制剂工艺的改进和寻找到油酸作为TU的良好溶剂，使仙雄或安雄经口服后，其TU经淋巴管道吸收，绕过了肝脏的首过效应，入血循环后，TU水解为十一酸和T，由T发挥雄激素效应[1]。
, http://www.100md.com
由观察结果可见，国产与进口安雄的吸收分布及代谢过程相同，说明两者是生物等效的。同时还可以看出，仙雄组和安雄组Cmax和Tmax范围均较大，表明无论仙雄或安雄口服后的吸收过程有明显的个体差异。此结果与国外文献[2]报道安雄口服吸收过程相似。由于仙雄和安雄的t1/2短、代谢迅速，因此，如果要使男性性腺功能减退症患者获得正常成年男子血T水平，理应tid～qid给药。
观察仙雄临床疗效时，于服药后4 h取血，是为了测到服药后血T水平升高的最大程度。从表2也可以看出，仙雄或安雄组在治疗3月后，无论空腹(7∶00am)还是服药4 h(11∶00am)血T水平均有升高，但以服药后4 h血T水平升高最为明显。尽管治疗3月后，7∶00am血T水平比治疗前有统计学意义的升高(P<0.05)，但其绝对值仍明显低下。这表明仙雄或安雄口服8 h后，绝大部分已被代谢掉，即使坚持3个月的治疗积累，也不能使服药8 h后的血T水平维持在生理水平。
, 百拇医药
用仙雄或安雄替代治疗可以使男性性腺功能低下患者第二性征出现发育。替代治疗3月后，两组中的绝大多数患者阴毛向前进展1期，治疗前后阴茎大小虽未有统计学差异的长大，但其长度/周径绝对值均有增加，表明仙雄与安雄均可促进第二性征发育。治疗后8例(每组4例)患者阴毛无明显进展，可能与其用过雄激素替代治疗，使其阴毛已经达到Ⅳ期以上有关。治疗后，两组各有1例患者乳房发育程度得到改善，以及各有1例患者出现乳房发育，可能与患者雌/雄激素比例变化及个体对雌激素敏感性的差异有关[3，4]。治疗前后，胡须及声音无明显变化，可能与疗程较短有关。有待进一步观察。
参考文献
1 Gooren LJG.A ten-year safety study of the oral androgen testosterone undecanoate.J Androl,1994，15(3)∶212
2 Th Schurmeyer,Wickings EJ,Freischem CW,et al.Salive and serum testosterone following oral testosterone undecanoate administration in normal hypogonadal men.Acta Endocrinol,1983，102(2)∶456
3 Parker LN,Gray DR，Lai MK，et al.Treatment of gynecomastia with tamoxifen:a double blind crossover study.Metablisom,1986,35(2)∶705
4 Glass AR. Gynecomastia.Endocrinol Metab Clin North Am,1994,23(2)∶825
(收稿：1999-03-15 修回：1999-04-16), http://www.100md.com
单位：(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院内分泌科，北京 100730)
关键词：十一酸睾酮；胶囊；药代动力学；第二性征
中国新药杂志990614
摘要 目的：了解国产十一酸睾酮(TU)胶囊制剂的药代动力学，指导临床合理用药，观察其临床疗效并与荷兰产TU胶囊制剂(Andriol安雄)进行比较。方法：用自身交叉对照方法，对6例特发性低促性腺激素性男性性腺功能减退症(IHH)患者顿服仙雄或安雄120 mg后的血睾酮(T)水平进行测定，用非房室模型药代动力学分析方法进行数据处理。用随机双盲方法观察和比较了仙雄和安雄40 mg/次，po,q8h给药,对IHH患者进行3个月替代治疗的初步疗效。结果：仙雄与安雄主要药代动力学参数AUC0～∝, t1/2，Cmax 和Tmax无统计学差异。IHH患者用仙雄或安雄替代治疗3个月后，患者血T水平均明显升高。但无组间差异(P>0.05)，第二性征均表现出一定进步。结论：仙雄和安雄的药代动力学过程相同，是生物等效的。二者均可促进IHH患者第二性征的发育。
, 百拇医药
COMPARISION OF CLINICAL PHARMACOKINETICS AND EFFECTS
OF XIANXIONG AND ANDRIOL
Wu Xueyan,Shi Yifan,Lu Shuangyu
(Department of Endocrinology,PUMC Hospital,Beijing 100730)
ABSTRACT OBJECTIVE：To compare the pharmacokinetics and effects of domestic teststerone undecanoate(Xianxiong)with those of imported product,Andriol,in order to provid regimen for clinical reference.METHODS:The self-crossover pharmacokinetic study was conducted in 6 cases with hypogonadotropic hypogonadism.After a single oral dose of 120 mg Xianxiong or Andriol,the plasma testosterone concentration were measured by immunoassay.The double blind controlled pharmacodynamic study was conducted in 32 male hypogonadotropic hypogonadism cases.After the replacement treatment with Xianxiong(18 cases)and Andriol(14 cases)40mg,q8h for 3 months,the plasma testosterone concentration were measured and the changes in the secondary sexual characteristics were recorded.RESULTS:Cmax,Tmax,and t1/2 of Xianxiong and Andriol were(11.2±6.00) nmol/L,(2.83±0.75) h,(1.20±0.30) h,and (10.32±3.11) nmol/L,(2.17±0.98) h ,and (1.39±0.59) h respectively.The pubic hair was improved 1 stage.The size of penis was increased.CONCLUSION:Xianxiong and Andriol have similar pharmacokinetics therefore,they are bioequevalence.The secondary sexual characteristies of the IHH patients were promoted by both agents.
, 百拇医药
KEY WORDS Testosterone undecanoate；Capsule;Pharmacokinetic；Secondary sexual characteristic
我国浙江仙居制药股份有限公司在成功地研制了肌肉注射用长效十一酸睾酮(TU)针剂的基础上，最近又制成了TU口服胶囊制剂——仙雄，为了指导临床合理用药，我们对仙雄的药代动力学和临床疗效进行了初步观察，并与荷兰Orgnanon 公司TU胶囊安雄进行了比较，现将结果报道如下。
资料与方法
1 病例选择
1.1 药代动力学研究选择我院确诊的男性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)患者6例，年龄17～29岁，平均(21.7±4.6)岁，核型均为46，XY。均未用过雄激素类药物替代治疗。
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1.2 临床疗效观察选择32例诊断明确的IHH患者。年龄17～38岁，有使用雄激素类药物史者，停药4月以上。
1.3 所有患者临床上均排除心、肝、肾、胃肠道或其他内分泌疾病，服药开始前血清睾酮(T)水平均低于1.5 nmol/L。
2 方法
2.1 药代动力学 采用自身交叉对照试验。6例患者依就诊时序分A，B两组，各3例，参加试验5 d。d1为对照日，从7∶00am～5∶00pm每小时取静脉血1.5 ml，共11个点。d 2于7∶00am取静脉血1.5 ml后，A组顿服仙雄(批号：9501)，B组服安雄(批号：9502)40 mg×3丸,以后取血时点同对照日，共11个点。d 3与d 4休息，患者可正常活动。d 5于7∶00am取血1.5 ml后，原服安雄者改服仙雄，而原服仙雄者改服安雄(剂量同前)，随后时点与d 2相同。采血当日禁早餐，正常午餐。标本分离血清-20℃贮存，于一批内用放免法测定血T水平。
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2.2 临床疗效观察 用随机双盲对照方法将32名IHH患者按就诊序列编号，再按随机数字表分为两组，仙雄组18例，年龄岁17～36岁，平均(27.4±5.8)；安雄组14例年龄17～38岁，平均(25.6±4.6)岁,给药方法均为40 mg，q8h，治疗时间为3个月。治疗开始前空腹于7∶00am和11∶00am分别取血1.5 ml，治疗3个月时于7∶00am取空腹血1.5 ml后，服仙雄或安雄40 mg,再于11∶00am取血1.5 ml。详细记录治疗前后的第二性征(Tanner分期)变化。所有标本分离血清后-20℃贮存，于一批内用放免法测定血T水平。
3 数据处理
观察药代动力学时，将患者服药前的血T水平视为零值。服药后各时相点测得的血T值减去当日服药前基础值得到服药后血T净升值(ΔT)，血睾酮值如在本实验室可测值以下(<0.7 nmol/L),均取0.35 nmol/L进行计算。用非房室模型药代动力学方法计算仙雄或安雄的主要药代动力学参数。本研究计量资料以
±s表示，用t值检验仙雄和安雄的组间差异。, 百拇医药
结果
1 药代动力学
1.1 参加药代动力学研究的6例患者对照日的11个时相点血T水平，除1例在0.9～1.2 nmol/L外，其余均在可测限以下(<0.7 nmol/L)。表明此6例患者不存在正常成年男性的睾酮脉冲式分泌节律。
1.2 口服仙雄或安雄后，各时相点血T水平变化见图1。从图1可见顿服仙雄和安雄120 mg后，血T峰浓度分别为(10.8±6.3) nmol/L和(9.2±2.6) nmol/L,对应的各时相点之间均无统计学差异(P>0.05)。
图1 口服仙雄和安雄120 mg后血T药代动力学曲线
1.3 用非房室模型药代动力学分析法分析处理图1结果，仙雄和安雄的主要药代动力学参数见表1。
, 百拇医药
表1 6例IHH男性患者单剂量口服仙雄或安雄120 mg后的非房室模型药代动力学参数
AUC0～∝((mg。h)/L)
t1/2(h)
K e(1/h))
Cmax (nmol/L)
Tmax (h)
CL/F(L/h)
仙雄
安雄
仙雄
, 百拇医药
安雄
仙雄
安雄
仙雄
安雄
仙雄
安雄
仙雄
安雄
1
0.014
0.008
1.18
, 百拇医药 1.21
0.59
0.57
14.40
9.30
2
2
2.77
4.42
2
0.005
0.007
1.20
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1.30
0.58
0.53
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8.80
2
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6.99
5.03
3
0.016
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1.64
0.52
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10.20
3
1
2.11
4.74
4
0.010
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1.23
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2.43
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3
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3.35
3.60
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1.03
0.43
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9.80
4
2
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3.46
6
0.013
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0.74
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16.70
3
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10.32
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s
0.004
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, 百拇医药
0.59
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0.75
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1.81
1.02
P
>0.05
>0.05
>0.05
, 百拇医药
>0.05
>0.05
>0.05
2 临床疗效观察2.1 IHH患者用仙雄或安雄治疗3个月前后血T水平见表2。
表2 治疗3个月后血T水平变化(nmol/L)
仙雄组
安雄组
7∶00am
11∶00am
7∶00am
11∶00am
, 百拇医药 治疗前
0.45±0.30(18)
0.35±0(12)
0.44±0.22(14)
0.35±0(10)
治疗后
0.63±1.32(12)a
5.96±2.7(18)ab
3.11±2.68(14)a
6.13±3.68(14)ab
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a：与治疗前比P<0.01；b：与同组相比P<0.05；括号内为例数2.2 治疗3月后，无雄激素治疗史的患者，仙雄组中14例，安雄组中10例阴毛向前进展1期。另外8例(每组4例)阴毛分期无明显变化的患者，在本治疗开始前阴毛分期已达Ⅳ期以上。仙雄和安雄组中，治疗开始前均有1例乳房增大患者，经过3个月治疗后，患者乳房大小分别从Ⅳ期变为Ⅲ期，和从Ⅲ期变为I期。治疗后两组中各有1例患者乳房从治疗前I期变为Ⅲ期，治疗前后，睾丸大小，胡须和声音均无明显变化。治疗前后仙雄组的阴茎长度和周经分别增加(1.4±0.6) cm和(1.4±0.9) cm，安雄组分别增加(1.4±0.5) cm和(1.4±0.8) cm，组内及组间治疗前后均无统计学差异(P>0.05)。
讨 论
国产与进口安雄均是TU的胶囊制剂。由于制剂工艺的改进和寻找到油酸作为TU的良好溶剂，使仙雄或安雄经口服后，其TU经淋巴管道吸收，绕过了肝脏的首过效应，入血循环后，TU水解为十一酸和T，由T发挥雄激素效应[1]。
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由观察结果可见，国产与进口安雄的吸收分布及代谢过程相同，说明两者是生物等效的。同时还可以看出，仙雄组和安雄组Cmax和Tmax范围均较大，表明无论仙雄或安雄口服后的吸收过程有明显的个体差异。此结果与国外文献[2]报道安雄口服吸收过程相似。由于仙雄和安雄的t1/2短、代谢迅速，因此，如果要使男性性腺功能减退症患者获得正常成年男子血T水平，理应tid～qid给药。
观察仙雄临床疗效时，于服药后4 h取血，是为了测到服药后血T水平升高的最大程度。从表2也可以看出，仙雄或安雄组在治疗3月后，无论空腹(7∶00am)还是服药4 h(11∶00am)血T水平均有升高，但以服药后4 h血T水平升高最为明显。尽管治疗3月后，7∶00am血T水平比治疗前有统计学意义的升高(P<0.05)，但其绝对值仍明显低下。这表明仙雄或安雄口服8 h后，绝大部分已被代谢掉，即使坚持3个月的治疗积累，也不能使服药8 h后的血T水平维持在生理水平。
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用仙雄或安雄替代治疗可以使男性性腺功能低下患者第二性征出现发育。替代治疗3月后，两组中的绝大多数患者阴毛向前进展1期，治疗前后阴茎大小虽未有统计学差异的长大，但其长度/周径绝对值均有增加，表明仙雄与安雄均可促进第二性征发育。治疗后8例(每组4例)患者阴毛无明显进展，可能与其用过雄激素替代治疗，使其阴毛已经达到Ⅳ期以上有关。治疗后，两组各有1例患者乳房发育程度得到改善，以及各有1例患者出现乳房发育，可能与患者雌/雄激素比例变化及个体对雌激素敏感性的差异有关[3，4]。治疗前后，胡须及声音无明显变化，可能与疗程较短有关。有待进一步观察。
参考文献
1 Gooren LJG.A ten-year safety study of the oral androgen testosterone undecanoate.J Androl,1994，15(3)∶212
2 Th Schurmeyer,Wickings EJ,Freischem CW,et al.Salive and serum testosterone following oral testosterone undecanoate administration in normal hypogonadal men.Acta Endocrinol,1983，102(2)∶456
3 Parker LN,Gray DR，Lai MK，et al.Treatment of gynecomastia with tamoxifen:a double blind crossover study.Metablisom,1986,35(2)∶705
4 Glass AR. Gynecomastia.Endocrinol Metab Clin North Am,1994,23(2)∶825
(收稿：1999-03-15 修回：1999-04-16), http://www.100md.com