帕米膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛
作者：张永强 伍建宇 赵云博 程 刚 胡亚军 周美珍 许佩珉
单位：(卫生部北京医院肿瘤科，北京 100730)
关键词：帕米膦酸二钠；骨转移疼痛；止痛
帕米膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛
摘要 目的：观察国产帕米膦酸二钠(APD)对恶性肿瘤溶骨转移疼痛的止痛作用和不良反应，探索理想用药方法。方法：33例患者接受APD治疗，分为单次给药组(12例)：APD 60～120 mg/次(平均85 mg)一次给药，分次给药组(21例)：APD 30 mg/次，qd，连用3d。结果：对骨转移疼痛的总有效率和显效率分别为75.8%和24.2%。单次和分次给药组止痛有效率分别为75.0%和76.2%(P>0.05)，显效率分别为58.3%和4.8%(P<0.01)。对活动能力改差善的总有效率和显效率分别为58.3%和29.2%。单次和分次给药组的有效率分别为81.8%和38.5%(P<0.05)，显效率分别为54.5%和7.7%(P<0.05)。大部分病例3d起效，维持28d。不良反应主要为发热(21.2%)。单次给药组有2例出现一过性无症状低钙血症，均可自行缓解。结论：国产APD治疗恶性肿瘤骨转移疼痛疗效肯定，相同剂量下单次较分次给药对骨转移疼痛减轻程度更佳。不良反应轻微，短暂，患者耐受好。
, http://www.100md.com
CLINICAL OBSERVATION ON THE ANALGESIC EFFECT OF INTRAVENOUS
PAMIDRONATE IN TREATMENT OF METASTATIC BONE PAIN
Zhang Yongqiang,Wu Jianyu,Zhao Yunbo,et al.
(Department of Oncology,Beijing Hospital,Beijing 100730)
ABSTRACT OBJECTIVE:To observe the analgesic effect of pamidronate(APD)and its adverse reactions in treatment of metastatic bone pain.METHODS:The study was conducted in 33 patients with metastatic bone pain.They were divided to receive single dose of 60～120 mg APD(n=12)or once daily dose of 30 mg APD for 3 days(n=21).RESULTS:The total response rate and total effectual rate in relief of metastatic bone pain were 75.8% and 24.2% respectively.the corresponding data for improvement in daily living(ADL)were 58.3% and 29.2% respectively.The onset of analgesic action in most of patients was 3 d and maintained for 28 d.The most common side-effects was transient selt-limiting pyrexia and 2 cases of transient asymptomatic hypocalcemia occurred in single dose group.CONCLUSION:APD is effective in treatment of metastatic bone pain.The pain-relief effect in single dose group is more pronounced than that of other group on the basis of equal dose.
, 百拇医药
KEY WORDS Pamidronate;Metastatic bone pain;Treatment
帕米膦酸二钠(pamidronate disodium，APD)是继骨膦后的第二代双磷酸盐类骨代谢改善剂，有很强的抑制骨质再吸收作用。国外已用于恶性肿瘤的溶骨性骨转移、高钙血症等病症的治疗或预防。对恶性肿瘤溶骨性骨转移所引起的疼痛有显著的止痛作用。1996年6月～1998年5月间，我们采用国产APD治疗恶性肿瘤骨转移疼痛33例，现将结果报告如下。
资料与方法
1 病例选择
病理或细胞学证实的恶性肿瘤患者，经X线、核素骨扫描或MRI和CT提示有肿瘤溶骨性骨转移，并伴有明显疼痛，近3～4周未接受放疗或化疗，内分泌治疗无效者。年龄18岁以上，无心肝肾等脏器功能异常，预计生存2个月以上者。
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33例患者均符合入选标准。按APD不同用法分为：单次给药组12例，其中男7例，女5例，年龄42～72岁，平均54.7岁，原发肿瘤包括肺癌5例，乳腺癌4例，左上颌窦囊腺癌、肾颗粒细胞癌和右足平滑肌肉瘤各1例；分次给药组21例，其中男14例，女7例，年龄34～82岁，平均52.0岁，原发肿瘤包括肺癌12例，乳腺癌4例，食管癌1例，恶性纤维组织细胞肉瘤和原发灶不明恶性肿瘤各2例。
2 用药剂量及方法
2.1 药品 由浙江奥托康制药集团股份有限公司生产，批号：967029。规格：15 mg/5 ml。
2.2 用法及用量 单次给药组：12例均为一次给药，剂量60～120 mg/次，其中90 mg 8例，60 mg 3例，120 mg 1例，人均用量85 mg。分次给药组：均为30 mg/次，qd，连用3 d，人均总用量90 mg 。所有病例在临用前将APD稀释于不含钙离子的氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，浓度不宜超过15 mg/125 ml，静脉缓慢滴注4 h以上。
, 百拇医药
3 疗效观察及评定标准
3.1 疗效观察 以疼痛减轻及活动能力改善为指标。用APD后0，1，2，3，7，14，21，28 d各记录一次症状及不良反应；0，14，28 d各检测一次血尿常规及血钾、钠、氯、钙、磷、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮。
3.2 疼痛及活动能力分级标准 疼痛：0 级为无痛；I级为轻度疼痛，可耐受，不需用药；II级为中度疼痛，时有剧痛影响睡眠，需用镇痛药；III 级为重度疼痛，严重影响睡眠，需用麻醉药止痛。活动能力：0 级为自如；I级为受限；II级为明显受限；III级为完全丧失。
3.3 疗效评定标准 止痛和活动能力效果均以显效+有效计算有效率。
3.3.1 止痛效果评定标准 显效：疼痛程度减轻≥II级差，有效：疼痛程度减轻≥I级差，无效：疼痛程度减轻, 百拇医药
3.3.2 活动能力效果评定标准 显效：活动能力改善≥II级差，有效：活动能力改善≥I级差，无效：活动能力改善
3.3.3 不良反应评定 按WHO近期毒性指标。
4 统计学分析
采用χ2检验。
结 果
1 骨转移疼痛的疗效
全组患者治疗前均有骨疼痛。APD治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的总有效率、显效率分别为75.8%(25/33)和24.2%(8/33)。单次和分次给药组止痛有效率分别为75.0%(9/12)和76.2%(16/21)，无明显差异(P>0.05)；止痛显效率分别为58.3%(7/12)和4.8%(1/21)，差异有显著性(P<0.01)。两组绝大部分在3 d内起效，3 d起效率分别为88.9%(8/9)和87.5%(14/16)，止痛作用可持续28 d。
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2 活动能力改善效果
33例中因骨痛而影响活动能力者24例，占72.7% 。APD对活动能力改善的总有效率、显效率分别为58.3%(14/24)和29.2%(7/24)。单次和分次给药组活动能力改善有效率分别为81.8%(9/11)和38.5%(5/13)，显效率分别为54.5%(6/11)和7.7% (1/13)，差异均有显著性(P<0.05)。两组绝大部分在3 d内起效，3 d起效率分别为77.8%(7/9)和80.0%(4/5)，作用可持续28 d。
3 对不同病种的疗效
治疗肺癌17例，骨转移疼痛和活动能力改善的总有效率分别为76.5%(13/17)和53.8%(7/ 13)，8例乳腺癌的总有效率分别为75.0%(6/8)和62.5%(5/8)，其他部位恶性肿瘤总有效率分别为75.0%(6/8)和50.0%(2/4)。
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4 不良反应
患者主要不良反应为：发热，21.2%(7/33)，均为I～II度一过性发热，持续6～48 h无需特殊处理。个别患者有轻度胃肠道反应，表现为食欲减退及恶心、便秘，占9.1%(3/33)，贫血，占12.1%(4/33)均为I度。另外，单次给药组用药d14有2例患者出现无症状性低血钙，d28恢复正常。全组未发现肝肾功能异常者。
讨 论
肿瘤性骨溶解引起的骨结构破坏，常常导致骨疼痛，并不同程度地影响患者的活动力。APD为新一代双磷酸盐类骨溶解抑制剂，能稳定结合于骨小梁表面，阻碍破骨细胞的骨溶解作用；抑制破骨细胞的活性；抑制破骨细胞前体向破骨细胞转化，从而减少骨质破坏吸收，减轻骨转移引起的疼痛，而对骨质生长矿化无明显不良影响[1]。
本试验应用APD治疗恶性肿瘤骨转移疼痛，总有效率与文献报道[2，3]相近。由于疼痛缓解，使半数以上因骨转移而活动能力受限的患者得到改善。大多数患者3 d内起效，可维持28 d，与文献报道[4]一致。对不同部位原发肿瘤骨转移疼痛和活动能力改善作用相似，提示APD对骨转移疼痛的止痛作用和活动能力的改善不因原发肿瘤部位不同而不同。
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APD的用量文献报道以60～90 mg每2～4周静脉输注一次疗效最好[5]，但对不同用法是否影响疗效报道不多。本试验结果表明单次给药组效果明显优于分次给药组。
本组用药不良反应与国外报道的发生率24%接近[5]。文献报道[5]APD单次高剂量(120 mg)静滴出现无症状低钙血症(11.8%，4/34)，本试验单次给药组2例出现无症状低钙血症，提示用APD时，特别是较高剂量一次给药时，应监测患者血清钙、磷浓度等变化，以免出现临床低钙血症。
总之，国产APD治疗恶性肿瘤骨转移疼痛疗效确切、有效率高、起效快、维持时间长，不良反应轻微、短暂，患者耐受好，且相同剂量单次给药对骨转移疼痛的减轻程度更好，使用方便，值得临床参考。
参考文献
1 Plosker GL,Goa KL.Clodronate:a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in resorptive bone disease.Drugs,1994，47(6)∶945
, http://www.100md.com
2 Fleisch H.Bisphosphonates:pharmacology and use in the treatment of tumour induced hypercalcaemic and metastatic bone disease.Drugs,1991，42(6)∶919
3 Fitton A,Mc Tavish D.Pamidronate:a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in resorptive bone disease.Drugs,1991，41(2)∶289
4 Purohit OP,Anthony C,Owen J,et al.A randomized double-blind comparison of single infusions of pamidronate or clodronate for hypercalcaemia of malignancy.Second Workshop on Bisphosphonates,Davos,Switzerland,1994,Abstract No.85
5 Purohit OP,Anthony C,Radstone CR,et al.High-dose intravenous pamidronate for metastatic bone pain.Br J cancer,1994，70(3)∶554
(收稿：1998-09-21 修回：1999-04-02), http://www.100md.com
单位：(卫生部北京医院肿瘤科，北京 100730)
关键词：帕米膦酸二钠；骨转移疼痛；止痛
帕米膦酸二钠治疗恶性肿瘤骨转移疼痛
摘要 目的：观察国产帕米膦酸二钠(APD)对恶性肿瘤溶骨转移疼痛的止痛作用和不良反应，探索理想用药方法。方法：33例患者接受APD治疗，分为单次给药组(12例)：APD 60～120 mg/次(平均85 mg)一次给药，分次给药组(21例)：APD 30 mg/次，qd，连用3d。结果：对骨转移疼痛的总有效率和显效率分别为75.8%和24.2%。单次和分次给药组止痛有效率分别为75.0%和76.2%(P>0.05)，显效率分别为58.3%和4.8%(P<0.01)。对活动能力改差善的总有效率和显效率分别为58.3%和29.2%。单次和分次给药组的有效率分别为81.8%和38.5%(P<0.05)，显效率分别为54.5%和7.7%(P<0.05)。大部分病例3d起效，维持28d。不良反应主要为发热(21.2%)。单次给药组有2例出现一过性无症状低钙血症，均可自行缓解。结论：国产APD治疗恶性肿瘤骨转移疼痛疗效肯定，相同剂量下单次较分次给药对骨转移疼痛减轻程度更佳。不良反应轻微，短暂，患者耐受好。
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CLINICAL OBSERVATION ON THE ANALGESIC EFFECT OF INTRAVENOUS
PAMIDRONATE IN TREATMENT OF METASTATIC BONE PAIN
Zhang Yongqiang,Wu Jianyu,Zhao Yunbo,et al.
(Department of Oncology,Beijing Hospital,Beijing 100730)
ABSTRACT OBJECTIVE:To observe the analgesic effect of pamidronate(APD)and its adverse reactions in treatment of metastatic bone pain.METHODS:The study was conducted in 33 patients with metastatic bone pain.They were divided to receive single dose of 60～120 mg APD(n=12)or once daily dose of 30 mg APD for 3 days(n=21).RESULTS:The total response rate and total effectual rate in relief of metastatic bone pain were 75.8% and 24.2% respectively.the corresponding data for improvement in daily living(ADL)were 58.3% and 29.2% respectively.The onset of analgesic action in most of patients was 3 d and maintained for 28 d.The most common side-effects was transient selt-limiting pyrexia and 2 cases of transient asymptomatic hypocalcemia occurred in single dose group.CONCLUSION:APD is effective in treatment of metastatic bone pain.The pain-relief effect in single dose group is more pronounced than that of other group on the basis of equal dose.
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KEY WORDS Pamidronate;Metastatic bone pain;Treatment
帕米膦酸二钠(pamidronate disodium，APD)是继骨膦后的第二代双磷酸盐类骨代谢改善剂，有很强的抑制骨质再吸收作用。国外已用于恶性肿瘤的溶骨性骨转移、高钙血症等病症的治疗或预防。对恶性肿瘤溶骨性骨转移所引起的疼痛有显著的止痛作用。1996年6月～1998年5月间，我们采用国产APD治疗恶性肿瘤骨转移疼痛33例，现将结果报告如下。
资料与方法
1 病例选择
病理或细胞学证实的恶性肿瘤患者，经X线、核素骨扫描或MRI和CT提示有肿瘤溶骨性骨转移，并伴有明显疼痛，近3～4周未接受放疗或化疗，内分泌治疗无效者。年龄18岁以上，无心肝肾等脏器功能异常，预计生存2个月以上者。
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33例患者均符合入选标准。按APD不同用法分为：单次给药组12例，其中男7例，女5例，年龄42～72岁，平均54.7岁，原发肿瘤包括肺癌5例，乳腺癌4例，左上颌窦囊腺癌、肾颗粒细胞癌和右足平滑肌肉瘤各1例；分次给药组21例，其中男14例，女7例，年龄34～82岁，平均52.0岁，原发肿瘤包括肺癌12例，乳腺癌4例，食管癌1例，恶性纤维组织细胞肉瘤和原发灶不明恶性肿瘤各2例。
2 用药剂量及方法
2.1 药品 由浙江奥托康制药集团股份有限公司生产，批号：967029。规格：15 mg/5 ml。
2.2 用法及用量 单次给药组：12例均为一次给药，剂量60～120 mg/次，其中90 mg 8例，60 mg 3例，120 mg 1例，人均用量85 mg。分次给药组：均为30 mg/次，qd，连用3 d，人均总用量90 mg 。所有病例在临用前将APD稀释于不含钙离子的氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，浓度不宜超过15 mg/125 ml，静脉缓慢滴注4 h以上。
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3 疗效观察及评定标准
3.1 疗效观察 以疼痛减轻及活动能力改善为指标。用APD后0，1，2，3，7，14，21，28 d各记录一次症状及不良反应；0，14，28 d各检测一次血尿常规及血钾、钠、氯、钙、磷、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮。
3.2 疼痛及活动能力分级标准 疼痛：0 级为无痛；I级为轻度疼痛，可耐受，不需用药；II级为中度疼痛，时有剧痛影响睡眠，需用镇痛药；III 级为重度疼痛，严重影响睡眠，需用麻醉药止痛。活动能力：0 级为自如；I级为受限；II级为明显受限；III级为完全丧失。
3.3 疗效评定标准 止痛和活动能力效果均以显效+有效计算有效率。
3.3.1 止痛效果评定标准 显效：疼痛程度减轻≥II级差，有效：疼痛程度减轻≥I级差，无效：疼痛程度减轻, 百拇医药
3.3.2 活动能力效果评定标准 显效：活动能力改善≥II级差，有效：活动能力改善≥I级差，无效：活动能力改善
3.3.3 不良反应评定 按WHO近期毒性指标。
4 统计学分析
采用χ2检验。
结 果
1 骨转移疼痛的疗效
全组患者治疗前均有骨疼痛。APD治疗恶性肿瘤骨转移疼痛的总有效率、显效率分别为75.8%(25/33)和24.2%(8/33)。单次和分次给药组止痛有效率分别为75.0%(9/12)和76.2%(16/21)，无明显差异(P>0.05)；止痛显效率分别为58.3%(7/12)和4.8%(1/21)，差异有显著性(P<0.01)。两组绝大部分在3 d内起效，3 d起效率分别为88.9%(8/9)和87.5%(14/16)，止痛作用可持续28 d。
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2 活动能力改善效果
33例中因骨痛而影响活动能力者24例，占72.7% 。APD对活动能力改善的总有效率、显效率分别为58.3%(14/24)和29.2%(7/24)。单次和分次给药组活动能力改善有效率分别为81.8%(9/11)和38.5%(5/13)，显效率分别为54.5%(6/11)和7.7% (1/13)，差异均有显著性(P<0.05)。两组绝大部分在3 d内起效，3 d起效率分别为77.8%(7/9)和80.0%(4/5)，作用可持续28 d。
3 对不同病种的疗效
治疗肺癌17例，骨转移疼痛和活动能力改善的总有效率分别为76.5%(13/17)和53.8%(7/ 13)，8例乳腺癌的总有效率分别为75.0%(6/8)和62.5%(5/8)，其他部位恶性肿瘤总有效率分别为75.0%(6/8)和50.0%(2/4)。
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4 不良反应
患者主要不良反应为：发热，21.2%(7/33)，均为I～II度一过性发热，持续6～48 h无需特殊处理。个别患者有轻度胃肠道反应，表现为食欲减退及恶心、便秘，占9.1%(3/33)，贫血，占12.1%(4/33)均为I度。另外，单次给药组用药d14有2例患者出现无症状性低血钙，d28恢复正常。全组未发现肝肾功能异常者。
讨 论
肿瘤性骨溶解引起的骨结构破坏，常常导致骨疼痛，并不同程度地影响患者的活动力。APD为新一代双磷酸盐类骨溶解抑制剂，能稳定结合于骨小梁表面，阻碍破骨细胞的骨溶解作用；抑制破骨细胞的活性；抑制破骨细胞前体向破骨细胞转化，从而减少骨质破坏吸收，减轻骨转移引起的疼痛，而对骨质生长矿化无明显不良影响[1]。
本试验应用APD治疗恶性肿瘤骨转移疼痛，总有效率与文献报道[2，3]相近。由于疼痛缓解，使半数以上因骨转移而活动能力受限的患者得到改善。大多数患者3 d内起效，可维持28 d，与文献报道[4]一致。对不同部位原发肿瘤骨转移疼痛和活动能力改善作用相似，提示APD对骨转移疼痛的止痛作用和活动能力的改善不因原发肿瘤部位不同而不同。
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APD的用量文献报道以60～90 mg每2～4周静脉输注一次疗效最好[5]，但对不同用法是否影响疗效报道不多。本试验结果表明单次给药组效果明显优于分次给药组。
本组用药不良反应与国外报道的发生率24%接近[5]。文献报道[5]APD单次高剂量(120 mg)静滴出现无症状低钙血症(11.8%，4/34)，本试验单次给药组2例出现无症状低钙血症，提示用APD时，特别是较高剂量一次给药时，应监测患者血清钙、磷浓度等变化，以免出现临床低钙血症。
总之，国产APD治疗恶性肿瘤骨转移疼痛疗效确切、有效率高、起效快、维持时间长，不良反应轻微、短暂，患者耐受好，且相同剂量单次给药对骨转移疼痛的减轻程度更好，使用方便，值得临床参考。
参考文献
1 Plosker GL,Goa KL.Clodronate:a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in resorptive bone disease.Drugs,1994，47(6)∶945
, http://www.100md.com
2 Fleisch H.Bisphosphonates:pharmacology and use in the treatment of tumour induced hypercalcaemic and metastatic bone disease.Drugs,1991，42(6)∶919
3 Fitton A,Mc Tavish D.Pamidronate:a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in resorptive bone disease.Drugs,1991，41(2)∶289
4 Purohit OP,Anthony C,Owen J,et al.A randomized double-blind comparison of single infusions of pamidronate or clodronate for hypercalcaemia of malignancy.Second Workshop on Bisphosphonates,Davos,Switzerland,1994,Abstract No.85
5 Purohit OP,Anthony C,Radstone CR,et al.High-dose intravenous pamidronate for metastatic bone pain.Br J cancer,1994，70(3)∶554
(收稿：1998-09-21 修回：1999-04-02), http://www.100md.com