阿仑膦酸钠的药代动力学性质
作者：王云志 张嫡群 傅绍萱
单位：(河北医科大学药学院，石家庄 050017)
关键词：阿仑膦酸钠；药代动力学
中国新药杂志990704 摘要 从吸收、血浆蛋白结合率、组织分布、代谢、排泄和消除等方面全面综述了阿仑膦酸钠的药代动力学性质。
THE PHARMACOKINETIC PROPERTIES OF ALENDRONATE
Wang Yunzhi,Zhang Diqun，Fu Shaoxuan
(Pharmaceutical School,Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017)
, http://www.100md.com
ABSTRACT The absorption,plasma protein binding,tissue distribution,excretion and elimination of alendronate were reviewed.
KEY WORDS Pharmacokinetics；Alendronate
阿仑膦酸钠是二膦酸盐类药物之一, 它能抑制骨的重吸收[1],在临床上用于治疗恶性高血钙,paget’s病和骨质疏松。其化学结构为(4-氨基-1-羟基亚丁基)二膦酸一钠盐三水合物。
阿仑膦酸钠静脉给药在血液中的滞留时间很短,约60%～70%很快浓集于骨,其余部分(30%～40%)由肾脏排泄[2]。因阿仑膦酸钠给药剂量低,所以血浆药物浓度更低。且其化学结构上又无生色基团或荧光基团,用一般方法不能准确测定,必须使用二膦酸盐的放射性标记化合物进行药代动力学研究，才能准确反映整个化合物在体内的情况[3]。阿仑膦酸钠药代动力学研究最为详细。二膦酸盐类药物结构类似,他们的吸收、分布和消除的药代动力学也类似。
, 百拇医药
1 吸收
1.1 口服生物利用度低 阿仑膦酸钠有刺激性，静脉给药注射部位有损伤，临床上通常口服用药。但其口服生物利用度很低，不能用血浆AUC来确定口服吸收的浓度，因此由口服和静脉给药后尿中药物的回收率或骨中的药物浓度来确定其生物利用度。Lin[4]等对同一动物口服给予14C-阿仑膦酸钠,静脉给3H-阿仑膦酸钠,由14C和3H标记物的比值来估计阿仑膦酸钠的生物利用度,鼠、犬、猴的生物利用度分别为0.9%,1.8%,1.7%。人口服和静脉给药后,由尿回收率的比值计算，阿仑膦酸钠生物利用度为0.7%[5]。
二膦酸盐口服生物利用度低是由于它们的极性大,脂溶性差，不能通过上皮细胞屏障经细胞转运，只能经过上皮细胞间的紧密连接，经细胞旁转运途径吸收(紧密连接只能允许水，电解质和小分子量(≤150))通过。但它们的分子量相对较大阻碍了这种转运；此外, 在小肠生理pH下,二膦酸盐完全电离,刷状缘膜所带负电荷阻碍了它们以细胞旁途径转运。况且二膦酸盐在小肠内与钙离子和其他二价阳离子络合也降低了二膦酸盐的口服生物利用度。
, http://www.100md.com
1.2 剂量依赖性的吸收 阿仑膦酸钠口服剂量由2 mg/kg增加到40 mg/kg,生物利用度从0.5%增加到5%[3]。口服吸收是剂量依赖性，可能是由于二膦酸盐与阳离子络合,使细胞旁转运途径的紧密连结加宽。体外CaCo-2细胞研究证实了二膦酸盐对紧密连结部位的剂量依赖性[6]。
1.3 吸收的部位和食物对吸收的影响 阿仑膦酸钠口服后,主要在大鼠小肠的上半部吸收[3]。大鼠禁食状态比不禁食时吸收高4～5倍；食物明显地减少二膦酸盐的吸收，健康受试者也观察到了同样的结果。
2 血浆蛋白结合率
药物的亲脂性决定了它的血浆蛋白结合率，但药物的离子键合和静电引力也起着重要的作用,在生理pH7.4条件下二膦酸盐是完全电离的,所以也能与血浆蛋白结合。
2.1 血浆蛋白结合是浓度、pH和Ca2+依赖性的[7] 14C-阿仑膦酸钠与大鼠血浆蛋白高度结合,在药物浓度为0.2～10 μg/mL时,未结合部分约从3%增至9%。在含钙2.5 μmol/L的溶液 (pH7.4)中,该药也与大鼠血清白蛋白高度结合(600 μmol/L),阿仑膦酸钠与血清白蛋白结合也是浓度依赖性的。在以上浓度(0.2～10 μg/ml)范围内，未结合部分约从3.7%增至6%。这些结果提示血清白蛋白是阿仑膦酸钠与血浆蛋白结合的主要成分。无钙时，几乎不与血清白蛋白结合，当钙的浓度为2.5 mmol/L时，与血清白蛋白的结合大于90%。阿仑膦酸钠与血浆蛋白结合是pH依赖性的，结合率从pH6.6的50%增加到pH8.6的98%。但是钙对阿仑膦酸钠与大鼠血浆的结合影响很小，生理血浆钙浓度约为2～2.5 mmol/L。与此相反，EDTA以依赖性的方式明显的降低阿仑膦酸钠与大鼠血浆的结合率，EDTA浓度大于2 mmol/L时，结合被完全抑制。这些结果提示阿仑膦酸钠与血浆蛋白的结合是钙和pH依赖性的。钙能提高二膦酸盐对血浆蛋白的结合率，一种可能性是钙先与二膦酸盐形成络合物，然后血浆蛋白与钙的键合部位结合；另一种可能是在中性pH时，血清蛋白以N型和B型两种构型存在，钙能引起蛋白构型的变化,从而影响了二膦酸盐的结合。在pH5～9，钙离子与蛋白的结合率随pH增大而增大,与pH对阿仑膦酸钠-蛋白的结合率的影响一致,pH在影响药物-蛋白的结合率的同时也影响了钙的结合率。
, 百拇医药
2.2 血浆蛋白的结合率是种属依赖性的[8] 阿仑膦酸钠对血浆蛋白的结合率是种属依赖性的,与大鼠、狗、猴和人血浆的未结合率分别为4%,55%,38%和22%。阿仑膦酸钠对狗和对人血清白蛋白的结合率也是pH和钙依赖性的,但阿仑膦酸钠对狗和人血清白蛋白的结合率(600 μmol/L)比它们对各自血浆蛋白的结合率高得多,用纯化的狗和人血清白蛋白进行研究,未结合的部分只有6.5%和4.6%;而在血浆中未结合的部分分别是55%和22%。
3 组织分布
3.1 非钙化组织中分布 大鼠静脉注射14C-阿仑膦酸钠1 mg/ml后,在钙化组织和非钙化组织中广泛分布[2,4]。除肾脏外的非钙化组织/血浆浓度比值为0.05～0.07；肾浓度为血浆浓度的3～6倍，药物在各种非钙化组织中，5 min时,浓度是剂量的63%,1 h后迅速下降到剂量的5%,且与血浆药物浓度平行；与此同时,骨中药物浓度持续增加,1 h达峰值,由此说明了药物从非钙化组织向骨组织重新分配,在非钙化组织中滞留时间短的原因。为确定骨组织摄取阿仑膦酸钠是否达到了饱和,给予大鼠很高的静脉剂量(30 mg/kg),发现药物在非钙化组织(肾、肝、脾、和肺脏)中降低的速度较慢[2],48 h后,在非钙化组织中还滞留23%的剂量。这可能是大剂量给药后,二膦酸盐和铁、钙、镁等形成了络合物，被吞饮而滞留在非钙化组织中。由腹膜或皮下给予相同的剂量,尽管吸收是完全的,但药物没有在肝和脾脏中滞留。给药途径虽然不同,但药物在骨中的浓度却是一样的。在治疗剂量下,药物在非钙化组织中很少滞留。
, 百拇医药
3.2 非均匀的骨分布 二膦酸盐在骨中的分布是不均匀的，他们优先与更新速度快的骨结合。大鼠静脉给14 C-阿仑膦酸钠,颈骨和股骨关节处(主要是小梁骨)的药物浓度比中间部分高2～3倍[2,3]。 Sato[9]用光学显微镜自显影技术证明在矿化表面上标记密度是不均匀的,大鼠皮下单剂量给3H-阿仑膦酸钠0.4 mg/kg,24 h后,70%以上的骨表面标记有阿仑膦酸钠。阿仑膦酸钠优先定位于即将或正在发生骨吸收部位上暴露着羟基磷灰石的地方。此外供血(对小梁骨的供血大于对皮质骨的供血)和骨表面与体积比(小梁骨的骨表面与体积比约为4∶1),也可能导致不均匀分布。
3.3 年龄和性别对骨摄取的影响[2] 二膦酸盐优先与更新速度快的骨结合,而骨建和骨重建过程的更新速度是年龄依赖性的，因此骨摄取二膦酸盐也受年龄的影响。幼大鼠(2个月) 静脉给14 C-阿仑膦酸钠,与老大鼠(12～20个月)比较,前者骨对阿仑膦酸钠的摄取量要比后者高2～3倍。年幼的雌性大鼠,胫骨和股骨中阿仑膦酸钠浓度比雄性的约低30%。
, http://www.100md.com
3.4 骨饱和摄取[2] 幼大鼠静脉注射阿仑膦酸钠(在5 mg/kg剂量内),24 h内雌性和雄性胫骨上药物的平均浓度与剂量呈正比,在10 mg/kg静脉注射剂量或更高时,骨中药物浓度增加的比例减小。当剂量增大500倍(0.1～50 mg/kg静脉注射)时，骨中浓度只增加300倍,这些结果说明静脉给药剂量足够高时,骨摄取阿仑膦酸钠是饱和的。当把骨摄取的饱和剂量(35 mg/kg),在21 d内，分成间隔3 d给药一次时,骨对阿仑膦酸钠的摄取是线性的。
3.5 竞争骨摄取[9] 高剂量的依替膦酸盐与阿仑膦酸钠共用时,依替膦酸盐显著地抑制大鼠骨对阿仑膦酸钠的摄取。二种以上的二膦酸盐共用时,可能产生对骨的竞争结合。
3.6 血浆蛋白结合率与骨摄取 大剂量静脉给药后, 由于药物在非钙化组织中蓄集,骨对阿仑膦酸钠的摄取量减少而呈非线性[7]。阿仑膦酸钠与血浆蛋白的结合率也是非线性的,因此提出了在骨摄取的同时还存在着与血浆蛋白结合的动力学模型。用经典的三室模型即中央室、骨和非钙化组织周边室[8，10]来描述阿仑膦酸钠动力学模型。大鼠静脉注射阿仑膦酸钠后在全身分布,在钙化组织和非钙化组织都有分配。在非钙化组织,中央室和骨组织之间存在着平衡,药物通过血浆和非钙化组织时大量被骨组织摄取,一部分药物从中央室经肾脏排泄。想要测定全部骨骼中的阿仑膦酸钠是不实际的,可由胫骨或股骨测定,其摄取清除率(CLup)可由下式计算:
, http://www.100md.com
CLup= XB(t)/ AUC0t'
式中XB(t)是时间t时阿仑膦酸钠在骨室中的浓度, AUC0t'是0～t时血浆浓度-时间曲线下的面积。CLup,(以每克骨组织每分钟的毫升数表示)。静脉给药0.8 mg/kg或1 mg/kg,犬的CLup为0.075 ml/(min。g骨组织)；大鼠的CLup为0.18 ml/(min。g骨组织)[8],因此阿仑膦酸钠的骨摄取是种属依赖性的。大鼠和犬的CLup值与血浆流速平行,说明阿仑膦酸钠通过组织期间广泛被骨组织摄取。用方程E=CLup/Q计算,大鼠和犬的提取率约为80%。
二膦酸盐与骨组织结合的非常牢固,用药代动力学中的平行管型描述骨组织摄取阿仑膦酸钠的清除率较为恰当。阿仑膦酸钠在骨组织摄取清除率CLup受血液流速Q、血浆中未结合的药物分数(fp)和骨对药物结合的固有能力(CLin)控制。平行管型表示为：
, http://www.100md.com
CLup=Q(1-e-fpCLin/Q)
阿仑膦酸钠在血液中的分布只限于血浆( 血液血浆浓度比为0.6 ), 因此CLup只反映血浆流速而不是血液流速。 据报道,犬胫骨血浆流速为0.09 ml/(min。g骨组织), 测定值是0.25 ml/(min。g骨组织)；犬血浆中未结合的阿仑膦酸钠的分数是0.53,大鼠是 0.03。将这些数值代入以上方程式,骨结合阿仑膦酸钠的能力,犬约为0.31 ml/(min。g骨组织);大鼠为10ml/(min。g骨组织)。虽然CLin有明显的种属差别,约相差30倍,但大鼠的CLup仅比犬的大2～3倍,这点与阿仑膦酸钠和血浆蛋白结合率有明显的差别相反[8]。
大鼠灌注阿仑膦酸钠1.8～150 mg/kg, 骨的非线性摄取CLup为0.2～0.06ml/(min。g骨组织), CLup和AUC间存在明显的负相关[9]。在该灌注研究中, 阿仑膦酸钠的平均稳态浓度是0.2～26 μg/ml, fp由0.05增加到0.12。假定,大剂量的阿仑膦酸钠不影响血浆流速(Q),计算出的骨对药物的固有结合能力CLin,在最低剂量(1.8 mg/kg)时,约为9 ml/(min。g骨组织),在最高剂量(150 mg/kg)时,约为0.6 ml/(min。g骨组织),这些结果说明骨对阿仑膦酸钠的摄取是饱和的。
, http://www.100md.com
3.7 低血钙和高血钙大鼠骨的摄取 用实验性低血钙和高血钙模型,大鼠骨对阿仑膦酸钠的固有结合力(CLin)急剧下降;静脉给药(1 mg/kg),对照组、低血钙和高血钙大鼠的CLin分别是10，2.5和1.6[10]。低血钙大鼠，骨形成增加,降低了羟基磷灰石的量，CLin降低;高血钙理应提高了吸收能力，但事实上,高血钙大鼠骨的摄取量降低了,其原因不明。
4 代谢
二膦酸盐以P-C-P键为特征，水溶性大，在体内稳定，不水解不代谢。接受放射性标记阿仑膦酸钠的大鼠、犬和猴,没有发现代谢物[4],二膦酸盐在人体中也不代谢，没有毒性代谢物，主要通过肾脏排泄。
5 排泄
极性药物一般从尿或胆汁或两者兼有排出体外,经尿或胆汁完全消除药物的能力取决于药物的性质和动物的种属。二膦酸盐极性很大,分子量一般小于300,一般不会从胆汁大量排泄[4]。对动物和人的研究表明,二膦酸盐除部分被骨组织摄取外,其余从肾排泄(肾排泄是二膦酸盐消除的唯一途径)。药物经肾排泄, 一般有三个过程:肾小球滤过(GFR),肾小管分泌(CLs)和由肾小管腔的重吸收(CLRa)。药物从肾小球滤过是个被动过程,是血浆中未结合药物浓度的函数(fp)。肾清除(CLR)和这些过程的关系可用CLR = fpGFR+CLs-CLRa表示。稳态时,当大鼠血浆中阿仑膦酸钠浓度升高时,药物的肾清除和净分泌都降低,而GFR在该范围内保持不变[11]。说明阿仑膦酸钠的肾排泄是浓度依赖性的,饱和的。但大鼠对阿仑膦酸钠的肾排泄不受高剂量典型的阴离子肾转运系统竞争抑制剂如丙磺舒、对氨基马尿酸的抑制，也不受有机阳离子肾小管转运强的竞争剂如西米替丁和奎宁的抑制[11]。说明阿仑膦酸钠既不由阴离子,也不由阳离子肾转运系统分泌。相反,依替膦酸盐按剂量依赖性的方式减少阿仑膦酸钠的肾排泄。说明他们可能对非特异转运系统竞争。
, http://www.100md.com
6 消除
6.1 从血浆中消除 动物和人的二膦酸盐的半衰期约为1～2 h, 在人体中的表观清除率范围为1.5～6 ml/(min。kg),由于肾排泄和骨摄取,药物从血浆中迅速消除。由于肾排泄和骨摄取两个过程对药物从血浆中消除的作用不同,二膦酸盐之间的消除有很大的差异。氯膦酸盐的肾/非肾清除率比约为2,而帕米膦酸盐只有0.3。
6.2 从骨消除 二膦酸盐被骨摄取后,只有当骨被重吸收时，二膦酸盐才能释放出来,二膦酸盐半衰期主要取决于骨更新的速度。大鼠静脉给药,由于阿仑膦酸钠在骨组织中定位的深浅程度不同，骨更新速度不同，在80 d中阿仑膦酸钠在骨中的浓度以两相方式降低[4]。药物从骨中消除是有种属差别的,在人骨中的半衰期的确比大鼠长的多。阿仑膦酸钠在犬骨中的半衰期约为3年[4],在人骨中约为10年[5]。帕米膦酸盐在大鼠骨中的半衰期为300 d。
, 百拇医药
二膦酸盐是一类具有独特性质的药物,阿仑膦酸钠是这类药物的研究热点,强效低毒,是抗骨质疏松的有效药物。需连续口服,剂量是10 mg/d。
阿仑膦酸钠是极性药物,在胃肠道中吸收差,口服生物利用度低,在血浆中滞留时间短,在骨中的滞留时间很长,由动物研究得到的阿仑膦酸钠的药代动力学资料,可以推断它在人体中的情况。
参考文献
1 Azuma Y,Sato H,Oue Y,et al. Alendronate distributed on bone surfaces inhibits osteoclastic bone resorption in vitro and experimental hypercalcemia models.Bone,1995,16(2)∶S235
2 Lin JH, Chen IW, DeLuna FA, et al.Effects on dose,sex and age on the disposition of alendronate, a potent antiosteolytic bisphosphonate in rats.Drug Metab Dispos,1992, 20(4)∶S473
, 百拇医药
3 Lin JH,Chen IW,DeLuna FA,et al.On the absorption of alendronate in rats.J Pharm Sci,1994, 83(12)∶S1741
4 Lin JH,Duggan DE,Chen IW,et al. Physiological disposition of alendronate,a potent antiosteolytic bisphosphonate,in laboritory animals.Drug Metab Dispos, 1991,19(5)∶S926
5 Genz B,Hollend SD,Clin WF,et al.Clinical pharmacology of alendronate sodium.Osteoporosis Int Symposium,1993,3(Suppl 3)∶S513
, http://www.100md.com
6 Boulenc X, Marti E,Joyeux H,et al.Importance of the aracellular pathway for the transport of a new bisphosphote using the human Caco-2 monolayers model.Pharmacol Biochem,1993，46(9)∶S1591
7 Lin JH,Chen IW, DeLuna FA,et al.The role of calcium in plasma potein binding and renal handling of alendronate in hyper-and hypo-calcemic rats.J Pharmcol Exp Ther,1993,267(2)∶S670
8 Lin JH, Chen IW, DeLuna FA,et al.Nonlinear kinetics of alendronate:plasma protein binding and bone uptake.Drug Metab Dispos,1994，22(3)∶S400
, 百拇医药
9 Sato M, Grasser W,Endo N,et al.Bisphosphonate action.alendronate locazation in rat bone and effects on osteoclast ultrastracture.J Clin invest,1991, 88(6)∶S2095
10 Lin JH, Chen IW, DeLuna FA,et al.Uptake of alendronate by the bone tissues in hypocalcemia and hypercalcemia rats.Drug Metab Dispos,1993,21(5)∶S800
11 Lin JH,Chen IW, DeLuna FA,et al.Renal handling of alendronate in rats,uncharacterized renal transport system.Drug Metab Dispos,1992,20(4)∶S608
(收稿：1998-10-29 修回：1999-04-21), 百拇医药
单位：(河北医科大学药学院，石家庄 050017)
关键词：阿仑膦酸钠；药代动力学
中国新药杂志990704 摘要 从吸收、血浆蛋白结合率、组织分布、代谢、排泄和消除等方面全面综述了阿仑膦酸钠的药代动力学性质。
THE PHARMACOKINETIC PROPERTIES OF ALENDRONATE
Wang Yunzhi,Zhang Diqun，Fu Shaoxuan
(Pharmaceutical School,Hebei Medical University,Shijiazhuang 050017)
, http://www.100md.com
ABSTRACT The absorption,plasma protein binding,tissue distribution,excretion and elimination of alendronate were reviewed.
KEY WORDS Pharmacokinetics；Alendronate
阿仑膦酸钠是二膦酸盐类药物之一, 它能抑制骨的重吸收[1],在临床上用于治疗恶性高血钙,paget’s病和骨质疏松。其化学结构为(4-氨基-1-羟基亚丁基)二膦酸一钠盐三水合物。
阿仑膦酸钠静脉给药在血液中的滞留时间很短,约60%～70%很快浓集于骨,其余部分(30%～40%)由肾脏排泄[2]。因阿仑膦酸钠给药剂量低,所以血浆药物浓度更低。且其化学结构上又无生色基团或荧光基团,用一般方法不能准确测定,必须使用二膦酸盐的放射性标记化合物进行药代动力学研究，才能准确反映整个化合物在体内的情况[3]。阿仑膦酸钠药代动力学研究最为详细。二膦酸盐类药物结构类似,他们的吸收、分布和消除的药代动力学也类似。
, 百拇医药
1 吸收
1.1 口服生物利用度低 阿仑膦酸钠有刺激性，静脉给药注射部位有损伤，临床上通常口服用药。但其口服生物利用度很低，不能用血浆AUC来确定口服吸收的浓度，因此由口服和静脉给药后尿中药物的回收率或骨中的药物浓度来确定其生物利用度。Lin[4]等对同一动物口服给予14C-阿仑膦酸钠,静脉给3H-阿仑膦酸钠,由14C和3H标记物的比值来估计阿仑膦酸钠的生物利用度,鼠、犬、猴的生物利用度分别为0.9%,1.8%,1.7%。人口服和静脉给药后,由尿回收率的比值计算，阿仑膦酸钠生物利用度为0.7%[5]。
二膦酸盐口服生物利用度低是由于它们的极性大,脂溶性差，不能通过上皮细胞屏障经细胞转运，只能经过上皮细胞间的紧密连接，经细胞旁转运途径吸收(紧密连接只能允许水，电解质和小分子量(≤150))通过。但它们的分子量相对较大阻碍了这种转运；此外, 在小肠生理pH下,二膦酸盐完全电离,刷状缘膜所带负电荷阻碍了它们以细胞旁途径转运。况且二膦酸盐在小肠内与钙离子和其他二价阳离子络合也降低了二膦酸盐的口服生物利用度。
, http://www.100md.com
1.2 剂量依赖性的吸收 阿仑膦酸钠口服剂量由2 mg/kg增加到40 mg/kg,生物利用度从0.5%增加到5%[3]。口服吸收是剂量依赖性，可能是由于二膦酸盐与阳离子络合,使细胞旁转运途径的紧密连结加宽。体外CaCo-2细胞研究证实了二膦酸盐对紧密连结部位的剂量依赖性[6]。
1.3 吸收的部位和食物对吸收的影响 阿仑膦酸钠口服后,主要在大鼠小肠的上半部吸收[3]。大鼠禁食状态比不禁食时吸收高4～5倍；食物明显地减少二膦酸盐的吸收，健康受试者也观察到了同样的结果。
2 血浆蛋白结合率
药物的亲脂性决定了它的血浆蛋白结合率，但药物的离子键合和静电引力也起着重要的作用,在生理pH7.4条件下二膦酸盐是完全电离的,所以也能与血浆蛋白结合。
2.1 血浆蛋白结合是浓度、pH和Ca2+依赖性的[7] 14C-阿仑膦酸钠与大鼠血浆蛋白高度结合,在药物浓度为0.2～10 μg/mL时,未结合部分约从3%增至9%。在含钙2.5 μmol/L的溶液 (pH7.4)中,该药也与大鼠血清白蛋白高度结合(600 μmol/L),阿仑膦酸钠与血清白蛋白结合也是浓度依赖性的。在以上浓度(0.2～10 μg/ml)范围内，未结合部分约从3.7%增至6%。这些结果提示血清白蛋白是阿仑膦酸钠与血浆蛋白结合的主要成分。无钙时，几乎不与血清白蛋白结合，当钙的浓度为2.5 mmol/L时，与血清白蛋白的结合大于90%。阿仑膦酸钠与血浆蛋白结合是pH依赖性的，结合率从pH6.6的50%增加到pH8.6的98%。但是钙对阿仑膦酸钠与大鼠血浆的结合影响很小，生理血浆钙浓度约为2～2.5 mmol/L。与此相反，EDTA以依赖性的方式明显的降低阿仑膦酸钠与大鼠血浆的结合率，EDTA浓度大于2 mmol/L时，结合被完全抑制。这些结果提示阿仑膦酸钠与血浆蛋白的结合是钙和pH依赖性的。钙能提高二膦酸盐对血浆蛋白的结合率，一种可能性是钙先与二膦酸盐形成络合物，然后血浆蛋白与钙的键合部位结合；另一种可能是在中性pH时，血清蛋白以N型和B型两种构型存在，钙能引起蛋白构型的变化,从而影响了二膦酸盐的结合。在pH5～9，钙离子与蛋白的结合率随pH增大而增大,与pH对阿仑膦酸钠-蛋白的结合率的影响一致,pH在影响药物-蛋白的结合率的同时也影响了钙的结合率。
, 百拇医药
2.2 血浆蛋白的结合率是种属依赖性的[8] 阿仑膦酸钠对血浆蛋白的结合率是种属依赖性的,与大鼠、狗、猴和人血浆的未结合率分别为4%,55%,38%和22%。阿仑膦酸钠对狗和对人血清白蛋白的结合率也是pH和钙依赖性的,但阿仑膦酸钠对狗和人血清白蛋白的结合率(600 μmol/L)比它们对各自血浆蛋白的结合率高得多,用纯化的狗和人血清白蛋白进行研究,未结合的部分只有6.5%和4.6%;而在血浆中未结合的部分分别是55%和22%。
3 组织分布
3.1 非钙化组织中分布 大鼠静脉注射14C-阿仑膦酸钠1 mg/ml后,在钙化组织和非钙化组织中广泛分布[2,4]。除肾脏外的非钙化组织/血浆浓度比值为0.05～0.07；肾浓度为血浆浓度的3～6倍，药物在各种非钙化组织中，5 min时,浓度是剂量的63%,1 h后迅速下降到剂量的5%,且与血浆药物浓度平行；与此同时,骨中药物浓度持续增加,1 h达峰值,由此说明了药物从非钙化组织向骨组织重新分配,在非钙化组织中滞留时间短的原因。为确定骨组织摄取阿仑膦酸钠是否达到了饱和,给予大鼠很高的静脉剂量(30 mg/kg),发现药物在非钙化组织(肾、肝、脾、和肺脏)中降低的速度较慢[2],48 h后,在非钙化组织中还滞留23%的剂量。这可能是大剂量给药后,二膦酸盐和铁、钙、镁等形成了络合物，被吞饮而滞留在非钙化组织中。由腹膜或皮下给予相同的剂量,尽管吸收是完全的,但药物没有在肝和脾脏中滞留。给药途径虽然不同,但药物在骨中的浓度却是一样的。在治疗剂量下,药物在非钙化组织中很少滞留。
, 百拇医药
3.2 非均匀的骨分布 二膦酸盐在骨中的分布是不均匀的，他们优先与更新速度快的骨结合。大鼠静脉给14 C-阿仑膦酸钠,颈骨和股骨关节处(主要是小梁骨)的药物浓度比中间部分高2～3倍[2,3]。 Sato[9]用光学显微镜自显影技术证明在矿化表面上标记密度是不均匀的,大鼠皮下单剂量给3H-阿仑膦酸钠0.4 mg/kg,24 h后,70%以上的骨表面标记有阿仑膦酸钠。阿仑膦酸钠优先定位于即将或正在发生骨吸收部位上暴露着羟基磷灰石的地方。此外供血(对小梁骨的供血大于对皮质骨的供血)和骨表面与体积比(小梁骨的骨表面与体积比约为4∶1),也可能导致不均匀分布。
3.3 年龄和性别对骨摄取的影响[2] 二膦酸盐优先与更新速度快的骨结合,而骨建和骨重建过程的更新速度是年龄依赖性的，因此骨摄取二膦酸盐也受年龄的影响。幼大鼠(2个月) 静脉给14 C-阿仑膦酸钠,与老大鼠(12～20个月)比较,前者骨对阿仑膦酸钠的摄取量要比后者高2～3倍。年幼的雌性大鼠,胫骨和股骨中阿仑膦酸钠浓度比雄性的约低30%。
, http://www.100md.com
3.4 骨饱和摄取[2] 幼大鼠静脉注射阿仑膦酸钠(在5 mg/kg剂量内),24 h内雌性和雄性胫骨上药物的平均浓度与剂量呈正比,在10 mg/kg静脉注射剂量或更高时,骨中药物浓度增加的比例减小。当剂量增大500倍(0.1～50 mg/kg静脉注射)时，骨中浓度只增加300倍,这些结果说明静脉给药剂量足够高时,骨摄取阿仑膦酸钠是饱和的。当把骨摄取的饱和剂量(35 mg/kg),在21 d内，分成间隔3 d给药一次时,骨对阿仑膦酸钠的摄取是线性的。
3.5 竞争骨摄取[9] 高剂量的依替膦酸盐与阿仑膦酸钠共用时,依替膦酸盐显著地抑制大鼠骨对阿仑膦酸钠的摄取。二种以上的二膦酸盐共用时,可能产生对骨的竞争结合。
3.6 血浆蛋白结合率与骨摄取 大剂量静脉给药后, 由于药物在非钙化组织中蓄集,骨对阿仑膦酸钠的摄取量减少而呈非线性[7]。阿仑膦酸钠与血浆蛋白的结合率也是非线性的,因此提出了在骨摄取的同时还存在着与血浆蛋白结合的动力学模型。用经典的三室模型即中央室、骨和非钙化组织周边室[8，10]来描述阿仑膦酸钠动力学模型。大鼠静脉注射阿仑膦酸钠后在全身分布,在钙化组织和非钙化组织都有分配。在非钙化组织,中央室和骨组织之间存在着平衡,药物通过血浆和非钙化组织时大量被骨组织摄取,一部分药物从中央室经肾脏排泄。想要测定全部骨骼中的阿仑膦酸钠是不实际的,可由胫骨或股骨测定,其摄取清除率(CLup)可由下式计算:
, http://www.100md.com
CLup= XB(t)/ AUC0t'
式中XB(t)是时间t时阿仑膦酸钠在骨室中的浓度, AUC0t'是0～t时血浆浓度-时间曲线下的面积。CLup,(以每克骨组织每分钟的毫升数表示)。静脉给药0.8 mg/kg或1 mg/kg,犬的CLup为0.075 ml/(min。g骨组织)；大鼠的CLup为0.18 ml/(min。g骨组织)[8],因此阿仑膦酸钠的骨摄取是种属依赖性的。大鼠和犬的CLup值与血浆流速平行,说明阿仑膦酸钠通过组织期间广泛被骨组织摄取。用方程E=CLup/Q计算,大鼠和犬的提取率约为80%。
二膦酸盐与骨组织结合的非常牢固,用药代动力学中的平行管型描述骨组织摄取阿仑膦酸钠的清除率较为恰当。阿仑膦酸钠在骨组织摄取清除率CLup受血液流速Q、血浆中未结合的药物分数(fp)和骨对药物结合的固有能力(CLin)控制。平行管型表示为：
, http://www.100md.com
CLup=Q(1-e-fpCLin/Q)
阿仑膦酸钠在血液中的分布只限于血浆( 血液血浆浓度比为0.6 ), 因此CLup只反映血浆流速而不是血液流速。 据报道,犬胫骨血浆流速为0.09 ml/(min。g骨组织), 测定值是0.25 ml/(min。g骨组织)；犬血浆中未结合的阿仑膦酸钠的分数是0.53,大鼠是 0.03。将这些数值代入以上方程式,骨结合阿仑膦酸钠的能力,犬约为0.31 ml/(min。g骨组织);大鼠为10ml/(min。g骨组织)。虽然CLin有明显的种属差别,约相差30倍,但大鼠的CLup仅比犬的大2～3倍,这点与阿仑膦酸钠和血浆蛋白结合率有明显的差别相反[8]。
大鼠灌注阿仑膦酸钠1.8～150 mg/kg, 骨的非线性摄取CLup为0.2～0.06ml/(min。g骨组织), CLup和AUC间存在明显的负相关[9]。在该灌注研究中, 阿仑膦酸钠的平均稳态浓度是0.2～26 μg/ml, fp由0.05增加到0.12。假定,大剂量的阿仑膦酸钠不影响血浆流速(Q),计算出的骨对药物的固有结合能力CLin,在最低剂量(1.8 mg/kg)时,约为9 ml/(min。g骨组织),在最高剂量(150 mg/kg)时,约为0.6 ml/(min。g骨组织),这些结果说明骨对阿仑膦酸钠的摄取是饱和的。
, http://www.100md.com
3.7 低血钙和高血钙大鼠骨的摄取 用实验性低血钙和高血钙模型,大鼠骨对阿仑膦酸钠的固有结合力(CLin)急剧下降;静脉给药(1 mg/kg),对照组、低血钙和高血钙大鼠的CLin分别是10，2.5和1.6[10]。低血钙大鼠，骨形成增加,降低了羟基磷灰石的量，CLin降低;高血钙理应提高了吸收能力，但事实上,高血钙大鼠骨的摄取量降低了,其原因不明。
4 代谢
二膦酸盐以P-C-P键为特征，水溶性大，在体内稳定，不水解不代谢。接受放射性标记阿仑膦酸钠的大鼠、犬和猴,没有发现代谢物[4],二膦酸盐在人体中也不代谢，没有毒性代谢物，主要通过肾脏排泄。
5 排泄
极性药物一般从尿或胆汁或两者兼有排出体外,经尿或胆汁完全消除药物的能力取决于药物的性质和动物的种属。二膦酸盐极性很大,分子量一般小于300,一般不会从胆汁大量排泄[4]。对动物和人的研究表明,二膦酸盐除部分被骨组织摄取外,其余从肾排泄(肾排泄是二膦酸盐消除的唯一途径)。药物经肾排泄, 一般有三个过程:肾小球滤过(GFR),肾小管分泌(CLs)和由肾小管腔的重吸收(CLRa)。药物从肾小球滤过是个被动过程,是血浆中未结合药物浓度的函数(fp)。肾清除(CLR)和这些过程的关系可用CLR = fpGFR+CLs-CLRa表示。稳态时,当大鼠血浆中阿仑膦酸钠浓度升高时,药物的肾清除和净分泌都降低,而GFR在该范围内保持不变[11]。说明阿仑膦酸钠的肾排泄是浓度依赖性的,饱和的。但大鼠对阿仑膦酸钠的肾排泄不受高剂量典型的阴离子肾转运系统竞争抑制剂如丙磺舒、对氨基马尿酸的抑制，也不受有机阳离子肾小管转运强的竞争剂如西米替丁和奎宁的抑制[11]。说明阿仑膦酸钠既不由阴离子,也不由阳离子肾转运系统分泌。相反,依替膦酸盐按剂量依赖性的方式减少阿仑膦酸钠的肾排泄。说明他们可能对非特异转运系统竞争。
, http://www.100md.com
6 消除
6.1 从血浆中消除 动物和人的二膦酸盐的半衰期约为1～2 h, 在人体中的表观清除率范围为1.5～6 ml/(min。kg),由于肾排泄和骨摄取,药物从血浆中迅速消除。由于肾排泄和骨摄取两个过程对药物从血浆中消除的作用不同,二膦酸盐之间的消除有很大的差异。氯膦酸盐的肾/非肾清除率比约为2,而帕米膦酸盐只有0.3。
6.2 从骨消除 二膦酸盐被骨摄取后,只有当骨被重吸收时，二膦酸盐才能释放出来,二膦酸盐半衰期主要取决于骨更新的速度。大鼠静脉给药,由于阿仑膦酸钠在骨组织中定位的深浅程度不同，骨更新速度不同，在80 d中阿仑膦酸钠在骨中的浓度以两相方式降低[4]。药物从骨中消除是有种属差别的,在人骨中的半衰期的确比大鼠长的多。阿仑膦酸钠在犬骨中的半衰期约为3年[4],在人骨中约为10年[5]。帕米膦酸盐在大鼠骨中的半衰期为300 d。
, 百拇医药
二膦酸盐是一类具有独特性质的药物,阿仑膦酸钠是这类药物的研究热点,强效低毒,是抗骨质疏松的有效药物。需连续口服,剂量是10 mg/d。
阿仑膦酸钠是极性药物,在胃肠道中吸收差,口服生物利用度低,在血浆中滞留时间短,在骨中的滞留时间很长,由动物研究得到的阿仑膦酸钠的药代动力学资料,可以推断它在人体中的情况。
参考文献
1 Azuma Y,Sato H,Oue Y,et al. Alendronate distributed on bone surfaces inhibits osteoclastic bone resorption in vitro and experimental hypercalcemia models.Bone,1995,16(2)∶S235
2 Lin JH, Chen IW, DeLuna FA, et al.Effects on dose,sex and age on the disposition of alendronate, a potent antiosteolytic bisphosphonate in rats.Drug Metab Dispos,1992, 20(4)∶S473
, 百拇医药
3 Lin JH,Chen IW,DeLuna FA,et al.On the absorption of alendronate in rats.J Pharm Sci,1994, 83(12)∶S1741
4 Lin JH,Duggan DE,Chen IW,et al. Physiological disposition of alendronate,a potent antiosteolytic bisphosphonate,in laboritory animals.Drug Metab Dispos, 1991,19(5)∶S926
5 Genz B,Hollend SD,Clin WF,et al.Clinical pharmacology of alendronate sodium.Osteoporosis Int Symposium,1993,3(Suppl 3)∶S513
, http://www.100md.com
6 Boulenc X, Marti E,Joyeux H,et al.Importance of the aracellular pathway for the transport of a new bisphosphote using the human Caco-2 monolayers model.Pharmacol Biochem,1993，46(9)∶S1591
7 Lin JH,Chen IW, DeLuna FA,et al.The role of calcium in plasma potein binding and renal handling of alendronate in hyper-and hypo-calcemic rats.J Pharmcol Exp Ther,1993,267(2)∶S670
8 Lin JH, Chen IW, DeLuna FA,et al.Nonlinear kinetics of alendronate:plasma protein binding and bone uptake.Drug Metab Dispos,1994，22(3)∶S400
, 百拇医药
9 Sato M, Grasser W,Endo N,et al.Bisphosphonate action.alendronate locazation in rat bone and effects on osteoclast ultrastracture.J Clin invest,1991, 88(6)∶S2095
10 Lin JH, Chen IW, DeLuna FA,et al.Uptake of alendronate by the bone tissues in hypocalcemia and hypercalcemia rats.Drug Metab Dispos,1993,21(5)∶S800
11 Lin JH,Chen IW, DeLuna FA,et al.Renal handling of alendronate in rats,uncharacterized renal transport system.Drug Metab Dispos,1992,20(4)∶S608
(收稿：1998-10-29 修回：1999-04-21), 百拇医药