药品上市后再评价工作的现状与思考
作者：颜 敏 吴 晔 王兰明 李少丽
单位：(国家药品监督管理局药品评价中心 ，北京 100061)
关键词：
药品上市后再评价工作的现状与思考 1 药品上市后再评价的概念
1.1 药品上市后再评价的含义 药品上市后再评价是指根据医药学的最新学术水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。
1.2 药品上市后再评价的必要性
1.2.1 药品上市前研究的局限性 在药品上市前临床研究过程中，受到许多人为因素的限制(局限性)：① 病例少上市前药品的临床试验病例数较少，我国《新药审批办法》规定Ⅰ期临床试验20～30例，Ⅱ期临床试验病例100对，Ⅲ临床试验病例300例以上；② 研究时间短 上市前药品的临床试验过程一般较短，观察期相应较短；③ 试验对象年龄范围窄 上市前药品不具备在特殊患者人群(如老年、儿童患者)中使用的实际经验；④ 用药条件控制较严 有心肝肾功能异常、妊娠、精神异常、造血系统异常的患者不参加试验；⑤ 目的单纯 药品上市前研究主要考察疗效，临床试验的观察指标只限于试验所规定内容，未列入试验内容的一般不予评价。
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由于上述原因，一些发生频率低于1%的不良反应(ADRs)和一些需要较长时间应用才能发现或迟发的ADRs未能发现。因此，药品在ADRs发现与管理上存在时滞现象，见表1[1]。
表1 药品ADRs的发现、毒性表现及管理时滞
药 品
毒性表现
受害人/发生率
上市年份
警觉年份
证实年份
管制年份
非那西丁
, 百拇医药
肾损害、溶血
肾损害2 000余例，死亡500余例
1887
1953
1959
1974
异丙基肾上腺素气雾剂
严重心律失常、心衰
死亡约3 500例
1961
1965
1968
, 百拇医药
1968
心得宁
皮炎
至少2 257例有毒性反应
1970
1972
1974
1975
角膜结膜炎
1970
1974
1975
1975
, 百拇医药
硬化性腹膜炎
1970
1974
1975
1975
已烯雌酚
下代阴道腺癌
少女阴道腺癌300余例
1948
1970
1971
1971
药品上市前研究的局限性不仅是不良反应的脱漏，对药物有效作用资料同样存在脱漏。这是因为受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率、药品长期使用中的长期效应、药品新的适应证以及在临床实践中存在的可影响疗效的多种因素，在上市前均缺少研究，见表2[2]。 表2 药品上市后临床实践中开发的新适应证
, 百拇医药
药 品
原适应证
新适应证
心得安
抗心律失常
降压、偏头痛、预防心肌梗死
阿罗嘌呤
辅助抗Ca
抗痛风
利多卡因
局麻
抗心律失常、复合麻醉
三环类
, 百拇医药
用于安定
主要用于抗忧郁
异丙嗪
抗组织胺
强化麻醉
金刚胺
抗病毒
抗帕金森病
1.2.2 临床不合理用药的严重性 合理使用药品是以当代的系统化综合医药学、管理学知识指导用药，使药物治疗符合安全、有效、经济的基本要求。临床不合理用药主要表现在用药指证不明确、违反禁忌证、疗程过长或过短、给药途径不适宜、合并用药过多等。不合理用药的药品主要涉及到抗生素、解热镇痛、肾上腺皮质激素等品种。目前世界各国都存在着大量的不合理用药现象，见表3。 表3 部分国家的教学医院中抗生素的不合理使用情况
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国家(年份)
不合理用药(%)
种类/部门
加拿大(1997)
42
外科
50
妇科
12
内科
美 国(1978)
41
所有住院患者
, 百拇医药
澳大利亚(1979)
86～91
预防用药
加拿大(1980)
30
儿内科
63
儿外科
澳大利亚(1983)
48
所有部门
科威特(1988)
39
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儿科住院患者
澳大利亚(1990)
64
使用万古霉素的患者
泰 国
91
所有部门
南 非(1991)
54
妇科住院患者
22～100
无使用限制的抗生素
, 百拇医药 泰 国
41
所有部门
79.7
外科预防用药
40.2
资料记载的感染
我国不合理用药的发生率从回顾性病例分析得到的数字约为住院病例的19.6～20%,即有1/5～1/4的住院患者存在不合理用药[3],造成了临床上医源性疾病和药源性疾病。在临床上不合理用药有相当一部分也来自于上市前用药方案确定的局限性,也就是说上市前的用药方案并非为最佳方案,必须通过广大医药人员在长期实践中,从大量的使用经验中才能确定用药最佳方案，见表4[4]。 表4 药品上市后用药方案的改变
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品 药
适应证
实际实用
磺酰脲素
糖尿病
忌并用噻嗪类药，防降效
可乐宁
高血压病
加用利尿药，防耐药性
克尿塞
高血压ⅠⅡ级
可用于高血压Ⅲ Ⅳ级
心得安
, 百拇医药
高血压
中国人用量为白人量一半
由于药品上市前研究局限性和上市后临床应用的不合理性，决定了每种药品的批准生产上市并不意味着对其评价的结束，而是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的条件。换而言之一个药品在生产、使用中，要对其不断地进行再评价。 1.3 药品上市后再评价的目的
1.3.1 为医药行政管理部门的政策提供依据，提高我国临床药品治疗水平 目前临床使用的药品存在以下4种情况：① 安全有效；② 有效但毒性大；③ 无效且毒性大；④ 安全无效。今后在国家药品监督管理部门领导下，再评价机构要依靠广大专家按照再评价的有关法规标准通过对大量的药品临床使用资料的分析、评估，为我国的《国家基本药物目录》、《非处方药目录》、《淘汰品种目录》和《新药试生产期转正》等药物政策的实施提供依据，为其他药品监督管理政策的制定提供依据。
, 百拇医药 1.3.2 为最佳药物疗法提供咨询，指导和规范临床合理用药 合理用药涉及广大群众的切身利益，而社会发展、科学技术与管理水平决定着合理用药的水平。除了在临床上要大力推行“国家基本药物”的使用外，也要用新的科学技术通过再评价的方式对一个药品的实况进行调研与分析评价，使得该药在临床上得以准确的应用，使人民在治病中以最小的代价获得最大的利益。
2 目前国际上部分国家药品上市后再评价状况
国际上许多国家已将或逐渐将工作重点从药品的上市前审批转移到上市后的评价，WHO从60年代开始推行国际药品监测合作计划，现已有40多个国家参与，我国于1998年加入该组织成为其成员国。英国60年代成立了药品安全委员会，建立了药品上市后监测制度(黄卡)。80年代南安普敦大学在该国卫生和社会福利部，以及约30个药品生产企业的支持下，设立了药品调查研究中心，建立了处方——事件监测制度(绿卡)。瑞典60年代建立了ADRs监测制度，70年代后，鉴于医务人员报告可疑ADRs已开始形成习惯，该国的ADRs监测报告制度更改为主要收集严重的、致死的或说明书上没有列入的ADRs。此外还建立了药品总销量登记制度和药店处方留样制度。美国50年代由医学会建立ADRs监测报告制度，当时主要收集氯霉素引起的血液系统ADRs。60年代初国会规定所有药品的ADRs必须报告FDA。80年代美国法律规定生产企业必须报告本企业产品的ADRs，企业不按规定要求和时间(新药批准后前3年内每季度报一次)即被认为是违法，FDA有权予以相应处罚。实际上使自愿报告制度变成了法定报告制度。FDA不仅收集药品正常使用下的ADRs，而且收集药品过量情况下的ADRs，药品缺乏疗效也被认为是不良事件[1]。
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日本是亚洲第一个以法规形式确定药品上市后监测制度的国家。日本60年代建立ADRs报告制度，该制度由4方面组成:① 监测医院报告制度；② 企业报告制度；③ 药房监测制度；④ 加入WHO国际药物监察合作中心[5]。
日本又于70年代建立了药品再评价制度和再审查制度[5]。日本的再审查制度规定在新药批准后4～6年间根据该药在实际医疗条件下多种药物联合应用的实际使用情况，重新确认该新药审批时承认的有效性与安全性。再评价制度是用医药学的最新学术水平对已批准上市的全部药品的有效性、安全性重新评估。二者在目的、判断标准和审查程序上都十分相似，区别在于监测对象不同，见图1。
图1 日本药品上市前临床试验、再审查、再评价各阶段一览
, 百拇医药
日本的药品上市后监测形成再审查、再评价和ADRs报告制度三根支柱支撑的结构，使得药品上市后的监测法制化、系统化。
再审查制度 自1988～1992年，共进行了16次再审查，完成了703个品种再审查，其中31个新药需修改报批时通过的安全、有效性事项外，其余新药全部重新确认了批准上市时的评价。
药品再评价 自1973～1988年，共进行了28次，对98.6%的单方制剂和92.8%复方制剂作了重新再评价,总共18 920个品种,占全部上市药品的98.2%。结论是：5.7%(1079种)的药品“无证实其有用性的根据”予以撤消文号[5]。
3 我国药品上市后再评价的现状与问题
我国药品上市后评价法规体现在“药品管理法”第24条和第25条中的两句话“对已经生产的药品进行再评价”，“国务院卫生行政门对批准生产的药品应当组织调查，对疗效不确切，不良反应大或者其他原因危害人民健康的药品，应当撤消其批准文号。”从历史上看，我国药品上市后的评价工作的开展体现在4个方面。
, 百拇医药
3.1 药品的淘汰工作 其方式有3种形式：① 通过修订药品标准对药品品种进行整顿、复查、重新审核，符合使用要求的给予注册登记，不符合要求的品种在整顿中予以淘汰(质量评价)；② 自然淘汰，医师与公众认为药品不安全，或无疗效或有更好替代药，企业因价格、销路等原因而停产，时间一久，形成自然淘汰；③ 根据法规对上市后的药品组织专家进行评价，决定淘汰品种，第一批淘汰品种是1982年8月由卫生部决定127种西药停止生产、销售和使用。1986～1992年卫生部又组织专家对已批准上市的8 500品种，近30 000个品种的中成药进行了全面的清理整顿和再评价，提出了4 000多个组方合理、临床疗效确切的品种进行药学审查和制订部颁标准，同时也提出了约1 000个组方不合理、临床疗效不确切的品种建议给予撤销。在此基础上，经过广泛征求意见，卫生部于1991年和1992年2次共正式宣布撤销233种中成药的批准文号。
3.2 新药试生产期临床试验工作 按照我国新药审批办法规定。一、二类新药在批准试生产后必须进行试生产期临床试验，目的是进一步考察新药的疗效和不良反应，以期在试生产期结束时对其安全性和有效性作出确认性评价，为政府药品监督管理部门批准新药的试生产转为正式生产提供科学依据。化学药品和治疗用生物制品的试生产期临床试验工作，从1992年开始由有关部门统一组织进行，经过几年的指导和实践，从无到有，从无序到规范，已建立了新药试生产期临床试验管理办法等一套管理规范、制度和程序，拥有了一支科学技术队伍，6年来共对145个品种进行了临床试验。中药的试生产期临床试验，一直由药品生产企业自行组织进行。
, 百拇医药
3.3 ADRs监察工作 我国1988年在北京、上海等10个医疗单位进行药品不良反应监测试点工作，1989年成立了卫生部药品不良反应监察中心，1998年加入了WHO国际药品监察合作计划。到目前为止，全国已有12个省(市)(包括军队)建立了监察中心，共收集了30 000余份ADRs病例报告，涉及500多种药品。
3.4 药品临床评价工作 中华医学会1995年成立临床药物评价委员会。1995～1997年共召开了4次全国性学术研讨会，对抗生素、心血管、消化和非甾体抗炎药物进行了学术性评价。
我国药品上市后评价虽然从以上诸方面做了一些工作，但与国际上现状相比，我们在这方面的工作是薄弱的，主要存在几个问题：① 法规不健全 尽管在药品管理法的两条中提到了再评价，但是没有具体的管理办法和行政措施支撑其条文；② 技术标准不规范；③ 实施机构不统一。目前我国药品上市后的评价工作没有统一管理，部门分散，并且有相当部分的工作是企业行为和商业行为。
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4 对我国药品上市后再评价工作的思考
4.1 关于药品上市的再评价工作法规地位的确定 药品上市后再评价的作用和重要性已不容置疑了，但是由于我国长期缺乏这方面工作，导致了大家(包括企业、医务人员等)对该项工作的不了解、误解、曲解，因此我们认为要做好药品上市后再评价工作，不仅仅是一、两句话和一、二项条款所决定，而应使其成为一个制度并制定配套法规，如《药品上市后再评价的管理办法》及其实施细则等，还应包括具体、规范的工作指导方案和工作程序等。只有这样通过法规形式加以规范和规定，才可确保此项工作在我国的开展及正确地实施。
4.2 关于药品上市后再评价内容的界定 由于药品上市后在社会人群广泛长期使用中引起的ADRs首先得到社会重视，各国逐步建立了对药品的ADRs监测制度， 因此相当一部分人认为对ADRs的监测就等于药品上市后的再评价。我们认为药品上市后评价的内容应包括3方面内容：① 药品有效性研究(疗效评价) 鉴于上市前研究的局限性，药品上市后在广大人群中应用的有效率，长期效应和新的适应证以及临床疗效中存在的可影响药品疗效的各种因素的(治疗方案、患者年龄、生理状况、合并用药、食物等)研究是上市后再评价的重要内容；② 药品ADRs研究(安全性评价) 在广大人群中考察经长时期应用药品发生的ADRs，以及停药后发生的ADRs，同时研究ADRs发生的因素(机体、药品、给药方法、药物相互作用等)；③ 药物经济学研究(经济性评价) 治疗费用的上涨是世界难题，80年代兴起的药物经济学从社会角度出发，运用药物经济学的理论与方法通过对成本和相应效益两方面进行鉴别、比较，决定出最佳医疗服务方案，以最大限度地合理利用现有药物资源，让人民以最小的代价享受到最好的医疗服务。因此，经济性评价也是药品上市后再评价的一个重要内容。
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4.3 关于药品上市后再评价的实施方式 药品再评价法规的体现必须要有切实可行的实施方式运作。根据我国目前药物政策和市场情况以及企业、医务人员对再评价工作认识水平，我们认为可采取定期系统性评价和不定期的专题评价相结合的方式。定期系统评价是根据市场现有药品的使用情况调查，按药品评价指导原则有计划、按系统地组织评价。不定期专题评价是根据国家基本药物和OTC遴选提出的需要以及ADRs事件的因果分析等的需要进行的评价。这有利于新药、老药、进口药中疗效不确切、ADRs大、危害人民健康的药品从市场上清理出去。
4.4 关于药品上市后评价的管理体制 药品再评价法规的落实必须有相应的管理体制和实施机构。1984年《药品管理法》颁布后强化了新药上市前的审评工作并成立了相应的实施机构——药品审评中心，而仅仅开展的一部分药品上市后评价工作在法规不健全的情况下，也是分散在许多部门，而且除ADRs外，均在学术团体的开发部门。新成立的国家药品监督管理局在组建时即设立了安全监管司和市场监督司等相关部门，并着手建立和完善有关药品上市后监督管理的制度和法规体系。为实现“分段管理、相互制约，行政监督与技术监督相结合”的整体思路，组建了专门的技术机构——药品评价中心，承担相关的药品上市后再评价的具体技术业务、组织工作。药品评价中心将紧密依靠国内外广大专家，跟踪国内外有关药品再评价的最新信息和学科进展，为国家药品监督管理局提供该项工作强有力的技术支撑。
, 百拇医药
参考文献
1 周元瑶 主编.药物流行病学。北京： 中国医药科技出版社 ，1996.
2 Young MD. Globalization of Pharmaceutical Industry.J Clin Pharmacol，1990,30∶990
3 全国合理用药专题学术讨论会纪要.中华医学杂志，1985，65(5)∶25
4 唐镜波.临床药物评价的意义与方法.中国药房，1996，7(6)∶244
5 魏水易.日本对上市后药物的安全性监测.药物流行病学杂志，1993，(2)∶6
(收稿：1999-07-22), http://www.100md.com
单位：(国家药品监督管理局药品评价中心 ，北京 100061)
关键词：
药品上市后再评价工作的现状与思考 1 药品上市后再评价的概念
1.1 药品上市后再评价的含义 药品上市后再评价是指根据医药学的最新学术水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。
1.2 药品上市后再评价的必要性
1.2.1 药品上市前研究的局限性 在药品上市前临床研究过程中，受到许多人为因素的限制(局限性)：① 病例少上市前药品的临床试验病例数较少，我国《新药审批办法》规定Ⅰ期临床试验20～30例，Ⅱ期临床试验病例100对，Ⅲ临床试验病例300例以上；② 研究时间短 上市前药品的临床试验过程一般较短，观察期相应较短；③ 试验对象年龄范围窄 上市前药品不具备在特殊患者人群(如老年、儿童患者)中使用的实际经验；④ 用药条件控制较严 有心肝肾功能异常、妊娠、精神异常、造血系统异常的患者不参加试验；⑤ 目的单纯 药品上市前研究主要考察疗效，临床试验的观察指标只限于试验所规定内容，未列入试验内容的一般不予评价。
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由于上述原因，一些发生频率低于1%的不良反应(ADRs)和一些需要较长时间应用才能发现或迟发的ADRs未能发现。因此，药品在ADRs发现与管理上存在时滞现象，见表1[1]。
表1 药品ADRs的发现、毒性表现及管理时滞
药 品
毒性表现
受害人/发生率
上市年份
警觉年份
证实年份
管制年份
非那西丁
, 百拇医药
肾损害、溶血
肾损害2 000余例，死亡500余例
1887
1953
1959
1974
异丙基肾上腺素气雾剂
严重心律失常、心衰
死亡约3 500例
1961
1965
1968
, 百拇医药
1968
心得宁
皮炎
至少2 257例有毒性反应
1970
1972
1974
1975
角膜结膜炎
1970
1974
1975
1975
, 百拇医药
硬化性腹膜炎
1970
1974
1975
1975
已烯雌酚
下代阴道腺癌
少女阴道腺癌300余例
1948
1970
1971
1971
药品上市前研究的局限性不仅是不良反应的脱漏，对药物有效作用资料同样存在脱漏。这是因为受试药品在更大人群中的有效率及与其同类药品比较的有效率、药品长期使用中的长期效应、药品新的适应证以及在临床实践中存在的可影响疗效的多种因素，在上市前均缺少研究，见表2[2]。 表2 药品上市后临床实践中开发的新适应证
, 百拇医药
药 品
原适应证
新适应证
心得安
抗心律失常
降压、偏头痛、预防心肌梗死
阿罗嘌呤
辅助抗Ca
抗痛风
利多卡因
局麻
抗心律失常、复合麻醉
三环类
, 百拇医药
用于安定
主要用于抗忧郁
异丙嗪
抗组织胺
强化麻醉
金刚胺
抗病毒
抗帕金森病
1.2.2 临床不合理用药的严重性 合理使用药品是以当代的系统化综合医药学、管理学知识指导用药，使药物治疗符合安全、有效、经济的基本要求。临床不合理用药主要表现在用药指证不明确、违反禁忌证、疗程过长或过短、给药途径不适宜、合并用药过多等。不合理用药的药品主要涉及到抗生素、解热镇痛、肾上腺皮质激素等品种。目前世界各国都存在着大量的不合理用药现象，见表3。 表3 部分国家的教学医院中抗生素的不合理使用情况
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国家(年份)
不合理用药(%)
种类/部门
加拿大(1997)
42
外科
50
妇科
12
内科
美 国(1978)
41
所有住院患者
, 百拇医药
澳大利亚(1979)
86～91
预防用药
加拿大(1980)
30
儿内科
63
儿外科
澳大利亚(1983)
48
所有部门
科威特(1988)
39
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儿科住院患者
澳大利亚(1990)
64
使用万古霉素的患者
泰 国
91
所有部门
南 非(1991)
54
妇科住院患者
22～100
无使用限制的抗生素
, 百拇医药 泰 国
41
所有部门
79.7
外科预防用药
40.2
资料记载的感染
我国不合理用药的发生率从回顾性病例分析得到的数字约为住院病例的19.6～20%,即有1/5～1/4的住院患者存在不合理用药[3],造成了临床上医源性疾病和药源性疾病。在临床上不合理用药有相当一部分也来自于上市前用药方案确定的局限性,也就是说上市前的用药方案并非为最佳方案,必须通过广大医药人员在长期实践中,从大量的使用经验中才能确定用药最佳方案，见表4[4]。 表4 药品上市后用药方案的改变
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品 药
适应证
实际实用
磺酰脲素
糖尿病
忌并用噻嗪类药，防降效
可乐宁
高血压病
加用利尿药，防耐药性
克尿塞
高血压ⅠⅡ级
可用于高血压Ⅲ Ⅳ级
心得安
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高血压
中国人用量为白人量一半
由于药品上市前研究局限性和上市后临床应用的不合理性，决定了每种药品的批准生产上市并不意味着对其评价的结束，而是表明已具备在社会范围内对其进行更深入研究的条件。换而言之一个药品在生产、使用中，要对其不断地进行再评价。 1.3 药品上市后再评价的目的
1.3.1 为医药行政管理部门的政策提供依据，提高我国临床药品治疗水平 目前临床使用的药品存在以下4种情况：① 安全有效；② 有效但毒性大；③ 无效且毒性大；④ 安全无效。今后在国家药品监督管理部门领导下，再评价机构要依靠广大专家按照再评价的有关法规标准通过对大量的药品临床使用资料的分析、评估，为我国的《国家基本药物目录》、《非处方药目录》、《淘汰品种目录》和《新药试生产期转正》等药物政策的实施提供依据，为其他药品监督管理政策的制定提供依据。
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2 目前国际上部分国家药品上市后再评价状况
国际上许多国家已将或逐渐将工作重点从药品的上市前审批转移到上市后的评价，WHO从60年代开始推行国际药品监测合作计划，现已有40多个国家参与，我国于1998年加入该组织成为其成员国。英国60年代成立了药品安全委员会，建立了药品上市后监测制度(黄卡)。80年代南安普敦大学在该国卫生和社会福利部，以及约30个药品生产企业的支持下，设立了药品调查研究中心，建立了处方——事件监测制度(绿卡)。瑞典60年代建立了ADRs监测制度，70年代后，鉴于医务人员报告可疑ADRs已开始形成习惯，该国的ADRs监测报告制度更改为主要收集严重的、致死的或说明书上没有列入的ADRs。此外还建立了药品总销量登记制度和药店处方留样制度。美国50年代由医学会建立ADRs监测报告制度，当时主要收集氯霉素引起的血液系统ADRs。60年代初国会规定所有药品的ADRs必须报告FDA。80年代美国法律规定生产企业必须报告本企业产品的ADRs，企业不按规定要求和时间(新药批准后前3年内每季度报一次)即被认为是违法，FDA有权予以相应处罚。实际上使自愿报告制度变成了法定报告制度。FDA不仅收集药品正常使用下的ADRs，而且收集药品过量情况下的ADRs，药品缺乏疗效也被认为是不良事件[1]。
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日本是亚洲第一个以法规形式确定药品上市后监测制度的国家。日本60年代建立ADRs报告制度，该制度由4方面组成:① 监测医院报告制度；② 企业报告制度；③ 药房监测制度；④ 加入WHO国际药物监察合作中心[5]。
日本又于70年代建立了药品再评价制度和再审查制度[5]。日本的再审查制度规定在新药批准后4～6年间根据该药在实际医疗条件下多种药物联合应用的实际使用情况，重新确认该新药审批时承认的有效性与安全性。再评价制度是用医药学的最新学术水平对已批准上市的全部药品的有效性、安全性重新评估。二者在目的、判断标准和审查程序上都十分相似，区别在于监测对象不同，见图1。
图1 日本药品上市前临床试验、再审查、再评价各阶段一览
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日本的药品上市后监测形成再审查、再评价和ADRs报告制度三根支柱支撑的结构，使得药品上市后的监测法制化、系统化。
再审查制度 自1988～1992年，共进行了16次再审查，完成了703个品种再审查，其中31个新药需修改报批时通过的安全、有效性事项外，其余新药全部重新确认了批准上市时的评价。
药品再评价 自1973～1988年，共进行了28次，对98.6%的单方制剂和92.8%复方制剂作了重新再评价,总共18 920个品种,占全部上市药品的98.2%。结论是：5.7%(1079种)的药品“无证实其有用性的根据”予以撤消文号[5]。
3 我国药品上市后再评价的现状与问题
我国药品上市后评价法规体现在“药品管理法”第24条和第25条中的两句话“对已经生产的药品进行再评价”，“国务院卫生行政门对批准生产的药品应当组织调查，对疗效不确切，不良反应大或者其他原因危害人民健康的药品，应当撤消其批准文号。”从历史上看，我国药品上市后的评价工作的开展体现在4个方面。
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3.1 药品的淘汰工作 其方式有3种形式：① 通过修订药品标准对药品品种进行整顿、复查、重新审核，符合使用要求的给予注册登记，不符合要求的品种在整顿中予以淘汰(质量评价)；② 自然淘汰，医师与公众认为药品不安全，或无疗效或有更好替代药，企业因价格、销路等原因而停产，时间一久，形成自然淘汰；③ 根据法规对上市后的药品组织专家进行评价，决定淘汰品种，第一批淘汰品种是1982年8月由卫生部决定127种西药停止生产、销售和使用。1986～1992年卫生部又组织专家对已批准上市的8 500品种，近30 000个品种的中成药进行了全面的清理整顿和再评价，提出了4 000多个组方合理、临床疗效确切的品种进行药学审查和制订部颁标准，同时也提出了约1 000个组方不合理、临床疗效不确切的品种建议给予撤销。在此基础上，经过广泛征求意见，卫生部于1991年和1992年2次共正式宣布撤销233种中成药的批准文号。
3.2 新药试生产期临床试验工作 按照我国新药审批办法规定。一、二类新药在批准试生产后必须进行试生产期临床试验，目的是进一步考察新药的疗效和不良反应，以期在试生产期结束时对其安全性和有效性作出确认性评价，为政府药品监督管理部门批准新药的试生产转为正式生产提供科学依据。化学药品和治疗用生物制品的试生产期临床试验工作，从1992年开始由有关部门统一组织进行，经过几年的指导和实践，从无到有，从无序到规范，已建立了新药试生产期临床试验管理办法等一套管理规范、制度和程序，拥有了一支科学技术队伍，6年来共对145个品种进行了临床试验。中药的试生产期临床试验，一直由药品生产企业自行组织进行。
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3.3 ADRs监察工作 我国1988年在北京、上海等10个医疗单位进行药品不良反应监测试点工作，1989年成立了卫生部药品不良反应监察中心，1998年加入了WHO国际药品监察合作计划。到目前为止，全国已有12个省(市)(包括军队)建立了监察中心，共收集了30 000余份ADRs病例报告，涉及500多种药品。
3.4 药品临床评价工作 中华医学会1995年成立临床药物评价委员会。1995～1997年共召开了4次全国性学术研讨会，对抗生素、心血管、消化和非甾体抗炎药物进行了学术性评价。
我国药品上市后评价虽然从以上诸方面做了一些工作，但与国际上现状相比，我们在这方面的工作是薄弱的，主要存在几个问题：① 法规不健全 尽管在药品管理法的两条中提到了再评价，但是没有具体的管理办法和行政措施支撑其条文；② 技术标准不规范；③ 实施机构不统一。目前我国药品上市后的评价工作没有统一管理，部门分散，并且有相当部分的工作是企业行为和商业行为。
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4 对我国药品上市后再评价工作的思考
4.1 关于药品上市的再评价工作法规地位的确定 药品上市后再评价的作用和重要性已不容置疑了，但是由于我国长期缺乏这方面工作，导致了大家(包括企业、医务人员等)对该项工作的不了解、误解、曲解，因此我们认为要做好药品上市后再评价工作，不仅仅是一、两句话和一、二项条款所决定，而应使其成为一个制度并制定配套法规，如《药品上市后再评价的管理办法》及其实施细则等，还应包括具体、规范的工作指导方案和工作程序等。只有这样通过法规形式加以规范和规定，才可确保此项工作在我国的开展及正确地实施。
4.2 关于药品上市后再评价内容的界定 由于药品上市后在社会人群广泛长期使用中引起的ADRs首先得到社会重视，各国逐步建立了对药品的ADRs监测制度， 因此相当一部分人认为对ADRs的监测就等于药品上市后的再评价。我们认为药品上市后评价的内容应包括3方面内容：① 药品有效性研究(疗效评价) 鉴于上市前研究的局限性，药品上市后在广大人群中应用的有效率，长期效应和新的适应证以及临床疗效中存在的可影响药品疗效的各种因素的(治疗方案、患者年龄、生理状况、合并用药、食物等)研究是上市后再评价的重要内容；② 药品ADRs研究(安全性评价) 在广大人群中考察经长时期应用药品发生的ADRs，以及停药后发生的ADRs，同时研究ADRs发生的因素(机体、药品、给药方法、药物相互作用等)；③ 药物经济学研究(经济性评价) 治疗费用的上涨是世界难题，80年代兴起的药物经济学从社会角度出发，运用药物经济学的理论与方法通过对成本和相应效益两方面进行鉴别、比较，决定出最佳医疗服务方案，以最大限度地合理利用现有药物资源，让人民以最小的代价享受到最好的医疗服务。因此，经济性评价也是药品上市后再评价的一个重要内容。
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4.3 关于药品上市后再评价的实施方式 药品再评价法规的体现必须要有切实可行的实施方式运作。根据我国目前药物政策和市场情况以及企业、医务人员对再评价工作认识水平，我们认为可采取定期系统性评价和不定期的专题评价相结合的方式。定期系统评价是根据市场现有药品的使用情况调查，按药品评价指导原则有计划、按系统地组织评价。不定期专题评价是根据国家基本药物和OTC遴选提出的需要以及ADRs事件的因果分析等的需要进行的评价。这有利于新药、老药、进口药中疗效不确切、ADRs大、危害人民健康的药品从市场上清理出去。
4.4 关于药品上市后评价的管理体制 药品再评价法规的落实必须有相应的管理体制和实施机构。1984年《药品管理法》颁布后强化了新药上市前的审评工作并成立了相应的实施机构——药品审评中心，而仅仅开展的一部分药品上市后评价工作在法规不健全的情况下，也是分散在许多部门，而且除ADRs外，均在学术团体的开发部门。新成立的国家药品监督管理局在组建时即设立了安全监管司和市场监督司等相关部门，并着手建立和完善有关药品上市后监督管理的制度和法规体系。为实现“分段管理、相互制约，行政监督与技术监督相结合”的整体思路，组建了专门的技术机构——药品评价中心，承担相关的药品上市后再评价的具体技术业务、组织工作。药品评价中心将紧密依靠国内外广大专家，跟踪国内外有关药品再评价的最新信息和学科进展，为国家药品监督管理局提供该项工作强有力的技术支撑。
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参考文献
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(收稿：1999-07-22), http://www.100md.com