雾化吸入异丙托溴铵对慢性阻塞性肺病支气管扩张剂量反应研究
作者：戴路明 杨玉萍 刘凌 李兴文
单位：昆明医学院第一附属医院呼吸内科，昆明 650032
关键词：异丙托溴铵；慢性阻塞性肺病；最佳剂量
中国新药杂志990811
摘要 目的：明确雾化液吸入方式对慢性阻塞性肺病(COPD)支气管扩张剂量反应。方法：采用随机、单盲交叉试验，对33例稳定期COPD患者于6个治疗日分别气道雾化液吸入0.05，0.1，0.2，0.4，0.6 mg异丙托溴铵及安慰剂，最后定量雾化吸入器吸入20 μg异丙托溴铵，观察用药后8h一秒钟用力呼气量(FEV1)变化。结果：0.4 mg及0.6 mg异丙托溴铵对FEV1以及其曲线下面积的增加作用都较其他剂量明显，但无显著差异(P>0.05)；定量雾化吸入器吸入20 μg相当于雾化液吸入0.08 mg的强度。8h内所有剂量对FEV1的作用都明显大于安慰剂(P<0.01)。结论：异丙托溴铵对稳定期COPD患者雾化液吸入治疗最佳剂量为0.4 mg，定量雾化吸入器吸入20 μg相当于雾化液吸入0.08 mg的支气管扩张效果。
, http://www.100md.com
STUDY ON THE RESPONSE OF INHALATION DOSES OF NEBULIZED IPATROPIUM BROMIDE SOLUTION IN TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
Dai Luming,Yang Yuping,Liu Ling,et al.
(The First Hospital Affiliated to Kunming Medical College,Kunming 650032)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the response of inhalation doses of nebulized ipatropium bromide solution in treatment of COPD.METHODS:T he randomized,single blind,placebo controlled,crossover study was conducted in 3 3 patients with COPD.They were treated with a dose of 0.05,0.1,0.2,0.4,0.6 mg ne bulized ipatropium bromide solution or placebo in 6 separated day after that the y were treated with a standard dose of metered-dose inhaler and the changes in FEV1 after 8 hours treatment were observed.RESULTS:A maximum increa se in FEV1 and area under the curve after 8 hours of treatment were obtained a t the doses of 0.4 mg and 0.6 mg of the ipatropium bromide solution and there wa sno significant difference between the two.The standard dose of the ipatropium b romide inhaler equivalent to 0.08 mg of nebulized solution of the agent. CONCLUSION:The optimal dose for treatment of COPD patients was 0.4 mg ipatro pium bromide solution.
, 百拇医药
KEY WORDS Ipatropium bromide;Chronic obstructive pulmonary disea se;Optimal dose
国内近几年刚开始用异丙托溴铵治疗慢性阻塞性肺病(COPD)支气管扩张，并且以定量雾化吸入器(MDI)吸入方式应用，由于其有经济、方便等特点，所以其常用剂量为20 μg或40 μg。但临床出现许多情况如短快呼吸方式对MDI使用不适应或不配合，使其应用受到限制，这时就必须采用雾化液吸入方式以增加药物进入下呼吸道的剂量。目前国内有关雾化液吸入治疗COPD的报道还较少，本研究目的在于观察不同剂量异丙托溴铵雾化液吸入对COPD患者支气管扩张的反应，为临床使用提供依据。
材料与方法
1 病例选择
35例住院康复期和门诊患者，符合1997年制定的COPD诊断标准[1]；年龄(55± 10)岁；男20例，女15例；对沙丁胺醇(0.1 mg,100 μg/揿,葛兰素公司生产)支气管扩张反应一秒钟用力呼气量(FEV1)<15%。合并哮喘、过敏性鼻炎、心脏病患者除外。
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2 方法
2.1 实验设计 每个患者接受7个治疗日，每个治疗日之间至少间隔3d，前6d采用单盲安慰对照交叉方式，随机用异丙托溴铵0.05,0.1,0.2,0.4,0.6 mg/d或安慰剂中任一剂量,第7个治疗日都采用MDI吸入20 μg异丙托溴铵。
每个治疗日停用所有支气管扩张剂12h，停用长效氨茶碱或β2-受体兴奋剂18h，整个治疗期间禁烟。治疗在每天上午7～9点进行，测定FEV1后进行随机剂量雾化治疗，安慰剂为2.5 ml的0.4%生理盐水(NS)，因用0.4%NS配制后液体接近等张，可避免气道刺激，其他剂量异丙托溴铵都加0.4%NS至5 ml。雾化吸入采取平静呼吸方式，吸入时间为20 min，治疗结束后于15，30 min以及每小时1次直至8h测定FEV1及血压、脉搏变化,同时观察不良反应。20 μg异丙托溴铵MDI吸入于第7个治疗日进行，记录及检测方法同前。
, 百拇医药
2.2 药品及仪器 异丙托溴铵滴液(勃林格殷格翰公司，浓度0.025%),异丙托溴铵MDI(勃林格殷格翰公司，20 μg/喷),MDI(美国威康公司，颗粒直径0.5～3.0 μm，输出功率为0.15 ml/min)。
3 统计学处理
不能完成7个治疗日的病例被排除。FEV1>15%的开始及维持时间为起效和有效时间，FEV1的变化采用
±s表示，计量资料比较采用t检验。FEV1曲线下面积(AUC)用多边分析计算与效量之间关系采用回归分析。
结 果
1 疗效
35例中2例因未能完成7个治疗日而被排除。剩余33例FEV1为(1.1±0.12)L，预计值为45%～69%。7种治疗的FEV1变化与各个时间点的关系见图1。
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图1 不同剂量异丙托溴铵化吸入对FEV1的影响
接受异丙托溴铵所有剂量治疗后15 min FEV1平均值都超过15%，雾化方式的FEV1峰值出现于1h，MDI出现在0.5h，异丙托溴铵MDI吸入20 μg及雾化液吸入0.05，0.1，0.2 mg后的FEV1平均有效时间为4h，0.4 mg为6h,0.6 mg为8h，异丙托溴铵所有剂量对FEV1的增加都明显高于安慰剂(P<0.0001)，0.4 mg及0.6 mg对FEV1峰值及AUC的影响明显大于其他小剂量及MDI(P<0.05或P<0.01)，见图2。
图2 FEV1曲线下面积-剂量反应图
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异丙托溴铵雾化液最佳剂量在0.4 mg范围，MDI吸入20 μg相当于雾化液吸入0.08 mg,FEV1达到最佳剂量的63%，这种剂量上的差异可能由于雾化吸入装置管道较长，雾化颗粒大小不同，以致药粒在吸入过程中损失，真正到达下呼吸道的药粒减少所致。
2 不良反应
治疗期间3～8h可观察到各个剂量(包括安慰剂)都有轻微无显著性的心率及血压下降，未观察到明显的不良反应。9例患者出现吸入异丙托溴铵后咳嗽加重，以往研究(包括安慰剂)发生率为4.8%[2，3]。
讨 论
以往关于异丙托溴铵雾化液吸入剂量反应研究见于对哮喘患者，其最强作用剂量为0.05～0.125 mg[4]，国内近来也有其对COPD治疗的疗效观察[5]，但有关剂量 反应的研究还未见。本研究对象为稳定期COPD患者，已排除哮喘患者。对不同剂量治疗后FEV1及AUC变化进行分析，发现最佳剂量为0.4 mg，0.2 mg时作用明显减弱，而0.6 mg时作用并无明显增强。图1中可见0.4及0.6 mg不仅产生较大的气流改善而且其作用时间也较长，说明对稳定期COPD患者，支气管扩张的最佳剂量至少是0.4 mg。当然雾化装置功率的差异也影响治疗效果。
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治疗中MDI剂量为20 μg相当于0.08 mg雾化液吸入的作用强度，本试验结果提示常用建议 剂量20 μg并未达到最佳支气管扩张效果，MDI的最佳剂量应为100 μg。
参考文献
1 慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案).中华结核和呼吸杂志，1997,20(4)∶199
2 Storms WW, Bodman SF, Nathan RA, et al. Use of ipratropium bromide in asthma: results of a multi-clinic study. Am J Med,1986,81(1)∶61
3 TashKin DP, Ashutosh K, Bleeker ER,et al, Comparison of the antich olinergic bronchodilator ipratropium bromide with metaproterenolin chronic obstr uctive pulmonary disease; a 90-day multi-center study.Am J Med, 1986,81(1) ∶81
4 Gomm SA, Keaney NP, Hunt LP, et al.Dose, response comparison of ip ratropium bromide from a metered-does inhaler and by jet nebulization.Thorax , 1983,38(4)∶297
5 戴路明，李兴文，杨玉萍，等.异丙托溴铵与氨茶碱片对支气管扩张作用的对比研究.中华结核和呼吸杂志,1998,21(10)∶609
(收稿：1999-02-10 修回：1999-06-07), http://www.100md.com
单位：昆明医学院第一附属医院呼吸内科，昆明 650032
关键词：异丙托溴铵；慢性阻塞性肺病；最佳剂量
中国新药杂志990811
摘要 目的：明确雾化液吸入方式对慢性阻塞性肺病(COPD)支气管扩张剂量反应。方法：采用随机、单盲交叉试验，对33例稳定期COPD患者于6个治疗日分别气道雾化液吸入0.05，0.1，0.2，0.4，0.6 mg异丙托溴铵及安慰剂，最后定量雾化吸入器吸入20 μg异丙托溴铵，观察用药后8h一秒钟用力呼气量(FEV1)变化。结果：0.4 mg及0.6 mg异丙托溴铵对FEV1以及其曲线下面积的增加作用都较其他剂量明显，但无显著差异(P>0.05)；定量雾化吸入器吸入20 μg相当于雾化液吸入0.08 mg的强度。8h内所有剂量对FEV1的作用都明显大于安慰剂(P<0.01)。结论：异丙托溴铵对稳定期COPD患者雾化液吸入治疗最佳剂量为0.4 mg，定量雾化吸入器吸入20 μg相当于雾化液吸入0.08 mg的支气管扩张效果。
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STUDY ON THE RESPONSE OF INHALATION DOSES OF NEBULIZED IPATROPIUM BROMIDE SOLUTION IN TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE
Dai Luming,Yang Yuping,Liu Ling,et al.
(The First Hospital Affiliated to Kunming Medical College,Kunming 650032)
ABSTRACT OBJECTIVE：To study the response of inhalation doses of nebulized ipatropium bromide solution in treatment of COPD.METHODS:T he randomized,single blind,placebo controlled,crossover study was conducted in 3 3 patients with COPD.They were treated with a dose of 0.05,0.1,0.2,0.4,0.6 mg ne bulized ipatropium bromide solution or placebo in 6 separated day after that the y were treated with a standard dose of metered-dose inhaler and the changes in FEV1 after 8 hours treatment were observed.RESULTS:A maximum increa se in FEV1 and area under the curve after 8 hours of treatment were obtained a t the doses of 0.4 mg and 0.6 mg of the ipatropium bromide solution and there wa sno significant difference between the two.The standard dose of the ipatropium b romide inhaler equivalent to 0.08 mg of nebulized solution of the agent. CONCLUSION:The optimal dose for treatment of COPD patients was 0.4 mg ipatro pium bromide solution.
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KEY WORDS Ipatropium bromide;Chronic obstructive pulmonary disea se;Optimal dose
国内近几年刚开始用异丙托溴铵治疗慢性阻塞性肺病(COPD)支气管扩张，并且以定量雾化吸入器(MDI)吸入方式应用，由于其有经济、方便等特点，所以其常用剂量为20 μg或40 μg。但临床出现许多情况如短快呼吸方式对MDI使用不适应或不配合，使其应用受到限制，这时就必须采用雾化液吸入方式以增加药物进入下呼吸道的剂量。目前国内有关雾化液吸入治疗COPD的报道还较少，本研究目的在于观察不同剂量异丙托溴铵雾化液吸入对COPD患者支气管扩张的反应，为临床使用提供依据。
材料与方法
1 病例选择
35例住院康复期和门诊患者，符合1997年制定的COPD诊断标准[1]；年龄(55± 10)岁；男20例，女15例；对沙丁胺醇(0.1 mg,100 μg/揿,葛兰素公司生产)支气管扩张反应一秒钟用力呼气量(FEV1)<15%。合并哮喘、过敏性鼻炎、心脏病患者除外。
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2 方法
2.1 实验设计 每个患者接受7个治疗日，每个治疗日之间至少间隔3d，前6d采用单盲安慰对照交叉方式，随机用异丙托溴铵0.05,0.1,0.2,0.4,0.6 mg/d或安慰剂中任一剂量,第7个治疗日都采用MDI吸入20 μg异丙托溴铵。
每个治疗日停用所有支气管扩张剂12h，停用长效氨茶碱或β2-受体兴奋剂18h，整个治疗期间禁烟。治疗在每天上午7～9点进行，测定FEV1后进行随机剂量雾化治疗，安慰剂为2.5 ml的0.4%生理盐水(NS)，因用0.4%NS配制后液体接近等张，可避免气道刺激，其他剂量异丙托溴铵都加0.4%NS至5 ml。雾化吸入采取平静呼吸方式，吸入时间为20 min，治疗结束后于15，30 min以及每小时1次直至8h测定FEV1及血压、脉搏变化,同时观察不良反应。20 μg异丙托溴铵MDI吸入于第7个治疗日进行，记录及检测方法同前。
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2.2 药品及仪器 异丙托溴铵滴液(勃林格殷格翰公司，浓度0.025%),异丙托溴铵MDI(勃林格殷格翰公司，20 μg/喷),MDI(美国威康公司，颗粒直径0.5～3.0 μm，输出功率为0.15 ml/min)。
3 统计学处理
不能完成7个治疗日的病例被排除。FEV1>15%的开始及维持时间为起效和有效时间，FEV1的变化采用
±s表示，计量资料比较采用t检验。FEV1曲线下面积(AUC)用多边分析计算与效量之间关系采用回归分析。结 果
1 疗效
35例中2例因未能完成7个治疗日而被排除。剩余33例FEV1为(1.1±0.12)L，预计值为45%～69%。7种治疗的FEV1变化与各个时间点的关系见图1。
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图1 不同剂量异丙托溴铵化吸入对FEV1的影响
接受异丙托溴铵所有剂量治疗后15 min FEV1平均值都超过15%，雾化方式的FEV1峰值出现于1h，MDI出现在0.5h，异丙托溴铵MDI吸入20 μg及雾化液吸入0.05，0.1，0.2 mg后的FEV1平均有效时间为4h，0.4 mg为6h,0.6 mg为8h，异丙托溴铵所有剂量对FEV1的增加都明显高于安慰剂(P<0.0001)，0.4 mg及0.6 mg对FEV1峰值及AUC的影响明显大于其他小剂量及MDI(P<0.05或P<0.01)，见图2。
图2 FEV1曲线下面积-剂量反应图
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异丙托溴铵雾化液最佳剂量在0.4 mg范围，MDI吸入20 μg相当于雾化液吸入0.08 mg,FEV1达到最佳剂量的63%，这种剂量上的差异可能由于雾化吸入装置管道较长，雾化颗粒大小不同，以致药粒在吸入过程中损失，真正到达下呼吸道的药粒减少所致。
2 不良反应
治疗期间3～8h可观察到各个剂量(包括安慰剂)都有轻微无显著性的心率及血压下降，未观察到明显的不良反应。9例患者出现吸入异丙托溴铵后咳嗽加重，以往研究(包括安慰剂)发生率为4.8%[2，3]。
讨 论
以往关于异丙托溴铵雾化液吸入剂量反应研究见于对哮喘患者，其最强作用剂量为0.05～0.125 mg[4]，国内近来也有其对COPD治疗的疗效观察[5]，但有关剂量 反应的研究还未见。本研究对象为稳定期COPD患者，已排除哮喘患者。对不同剂量治疗后FEV1及AUC变化进行分析，发现最佳剂量为0.4 mg，0.2 mg时作用明显减弱，而0.6 mg时作用并无明显增强。图1中可见0.4及0.6 mg不仅产生较大的气流改善而且其作用时间也较长，说明对稳定期COPD患者，支气管扩张的最佳剂量至少是0.4 mg。当然雾化装置功率的差异也影响治疗效果。
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治疗中MDI剂量为20 μg相当于0.08 mg雾化液吸入的作用强度，本试验结果提示常用建议 剂量20 μg并未达到最佳支气管扩张效果，MDI的最佳剂量应为100 μg。
参考文献
1 慢性阻塞性肺疾病(COPD)诊治规范(草案).中华结核和呼吸杂志，1997,20(4)∶199
2 Storms WW, Bodman SF, Nathan RA, et al. Use of ipratropium bromide in asthma: results of a multi-clinic study. Am J Med,1986,81(1)∶61
3 TashKin DP, Ashutosh K, Bleeker ER,et al, Comparison of the antich olinergic bronchodilator ipratropium bromide with metaproterenolin chronic obstr uctive pulmonary disease; a 90-day multi-center study.Am J Med, 1986,81(1) ∶81
4 Gomm SA, Keaney NP, Hunt LP, et al.Dose, response comparison of ip ratropium bromide from a metered-does inhaler and by jet nebulization.Thorax , 1983,38(4)∶297
5 戴路明，李兴文，杨玉萍，等.异丙托溴铵与氨茶碱片对支气管扩张作用的对比研究.中华结核和呼吸杂志,1998,21(10)∶609
(收稿：1999-02-10 修回：1999-06-07), http://www.100md.com
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