注射用阿奇霉素与红霉素随机对照治疗下呼吸道细菌感染的临床评价
作者：张德平 殷凯生 夏锡荣 张祖贻 曹敏 郑培德
单位：张德平(南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科,南京 210008)；曹敏(南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科,南京 210008)；郑培德(南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科,南京 210008)；殷凯生(南京医科大学第一附属医院，南京 210029)；夏锡荣(南京军区南京总医院，南京 210002)；张祖贻(南京铁道医学院附属医院，南京 210009)
关键词：阿齐霉素；红霉素；随机对照；临床研究
中国新药杂志000116 摘 要：目的：评价注射用阿齐霉素治疗下呼吸道细菌感染的临床疗效及其安全性。方法：采用随机对照多中心分组研究方法，比较阿齐霉素(500 mg，静滴，qd，疗程5～7d)与红霉素(500mg，静滴，bid，疗程5～7d)治疗下呼吸道感染的疗效。结果：阿齐霉素组的痊愈率和总有效率分别为61.7%和9 3.3%，细菌清除率为96.7%，不良反应发生率为13.3%；而红霉素组的痊愈率和总有效率分别为35.0 %和71.7%，细菌清除率为78.3%，不良反应发生率为40.0%。结论：阿齐霉素的临床疗效、细菌清除率和安全性均明显优于红霉素。
, 百拇医药
EVALUATION OF THE EFFICACY AND SAFETY OF INJECTABLE AZITHROMYCIN AND ERYTHROMYCIN IN TREATMENT OFLOWER RESPIRATORY TRACT INFECTION
Zhang Deping ,Yin Kaisheng,Xia Xirong
(Department of Respiratory Diseases, Drum Tower Hospital,School of Medicine,Nanjing University,Nanjing 210008)
ABSTRACT：OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of inject able azithromycin and erythromycin in treatment of lower respiratory bacterial inf ections. MEHTODS：A randomized controlled multicenter clinical study was used to compare the clinical efficacy of azithromycin and erythromycin, and a regimen of 500 mg/d for 5～7 days was used for both agents. RESULTS：T he cure rate, effective rate, and bacterial clearance rate obtained were 61.7%, 93.3%, and 96.7% respectively for azithromycin group and were 35.0%, 71.7%, and 78.3% respectively for erythromycin group with a side-effects incidence of 13.3 % for azithromycin group and 40.0% for erythromycin group. CONCLUSION：Azithromycin is superior to erythromycin in clinical efficacy, safety and side-effects incidence.
, 百拇医药
KEY WORDS：Azithromycin; Erythromycin; Randomized controlled; Clinical study▲
我们结合阿奇霉素(azithromycin)的临床前药效学和药代动力学资料，对国产注射用阿齐霉素在下呼吸道细菌感染治疗中的临床疗效及其安全性进行了观察和评价，现将结果报告如下。
材料与方法
1 病例选择
采用随机对照多中心分组法，120例下呼吸道感染患者，随机分入试验组和对照组各60例。所有患者均为成年(18～65岁)住院者，并经临床与细菌学确诊需经静脉给予全身抗菌药物治疗的院外获得性急性细菌性下呼吸道感染者。儿童、妊娠期和哺乳妇女，对大环内酯类药物过敏者以及有肝功能异常或有严重的心、肾和造血系统异常者不予选择。
, 百拇医药
下呼吸道感染患者共120例，试验组和对照组各60例。试验组男41例，女19例，年龄(51.8 ±16.5)岁，体重(61.4±10.0)kg；病种分布包括急性支气管炎3例，慢性支气管炎27例，肺炎23例，支气管扩张伴感染6例，支气管哮喘合并感染1例；病情轻、中、重度分别为5 ，46，9例。对照组男38例，女22例，年龄(52.4±13.5)岁，体重(60.5±10.5)kg；病种分布包括急性支气管炎9例，慢性支气管炎24例，肺炎22例，支气管扩张伴感染4例，支气管哮喘合并感染1例；病情轻、中、重度分别为13，42，5例。两组病例上述结果经统计学处理无显著性差异(P>0.05)。
2 方法
试验组用阿奇霉素(江苏金丝利药业有限公司，批号971107)0.5g加入5%葡萄糖注射液500ml中静滴，滴速约45滴/min，qd，疗程5～7d，必要时可酌情延长。对照组用乳糖酸红霉素(大连制药厂，批号960302)0.5g加入5%葡萄糖注射液500ml中静滴，bid，疗程5～7d，必要时可酌情延长。治疗过程中不得并用其他抗菌药和可能损伤肝肾等重要脏器的药物。
, 百拇医药
3 观察项目
3.1 病原学检查 研究对象皆为致病菌检查阳性者，分别在给药前、后各留取一次痰液作细菌培养，留取的标本应符合规定的要求。对所分离的病原菌进行种属鉴定，并作MIC测定及药敏试验。纸片药敏试验的药物是阿齐霉素、红霉素、环丙沙星、头孢唑啉、庆大霉素和苯唑青霉素。
3.2 化验检查 用药前和疗程结束次日各检查一次血、尿常规及肝功能(ALT等)和肾功能(BUN,Cr)。逐日观察及记录症状、体征的变化情况及不良反应。
4 疗效判断标准
临床疗效判断标准按“抗菌药物临床研究指导原则”分为痊愈、显效、进步、无效 4级。痊愈和显效两组合计算为有效，可据此计算有效率。
细菌学评价标准按5级标准评定细菌学疗效：清除、部分清除、未清除、替换、再感染。同时计算药物敏感率、细菌清除率等。
, http://www.100md.com
详细观察并及时记录治疗期间两组患者出现的任何不良反应,分为肯定有关、可能有关、肯定无关、可能无关，前两种情况合计计算不良反应发生率。对于因不良反应中止治疗，未完成预定疗程者不作疗效统计，但应列入不良反应统计中。
5 统计学处理
计量资料采用t检验，计数资料用秩和检验。
结 果
1 疗效
试验组与对照组达到痊愈分别是为37，21例，显效19，22例，进步4，14例，无效0，3例，痊愈率分别为61.7%及35.0%，有效率分别为93.3%及71.7%，两组比较有显著性差异(P <0.05)。
2 抗菌药物药敏试验
, 百拇医药 见表1。
表1 5种药物的药敏试验结果 菌 名
株数
阿齐霉素
红霉素
环丙沙星
头孢唑啉
庆大霉素
苯唑青霉素
高敏
中敏
敏感率
高敏
, 百拇医药
中敏
敏感率
高敏
中敏
敏感率
高敏
中敏
敏感率
高敏
中敏
敏感率
高敏
中敏
敏感率
, 百拇医药
金葡菌
27
25
2
100
24
2
96.3
20
2
81.5
26
1
100
, http://www.100md.com
24
1
92.4
24
0
88.8
表皮葡萄球菌
15
13
2
100
4
9
86.7
, http://www.100md.com
9
3
80.0
14
0
93.3
12
1
86.7
5
0
33.3
肺炎链球菌
9
, 百拇医药
6
3
100
2
6
88.9
6
2
88.9
9
0
100
6
0
, 百拇医药
66.7
3
0
33.3
肠球菌
3
3
0
3/3
1
2
3/3
3
0
, 百拇医药
3/3
3
0
3/3
2
0
2/3
2
0
2/3
大肠埃希氏菌
12
10
2
, 百拇医药
100
2
6
66.7
9
0
75.0
7
5
100
11
0
91.7
3
, http://www.100md.com
0
25.0
肺炎克雷伯杆菌
11
9
2
100
5
0
45.4
10
1
100
9
, http://www.100md.com
0
81.8
7
0
63.7
0
0
0
流感嗜血杆菌
32
29
3
100
2
, 百拇医药
20
68.7
9
4
40.6
19
6
78.1
29
3
100
1
1
6.3
, 百拇医药
不动杆菌
4
4
0
4/4
3
0
3/4
2
0
2/4
2
0
2/4
, http://www.100md.com
2
0
2/4
0
0
0/4
变形杆菌
1
1
0
1/1
1
0
1/1
, 百拇医药
1
0
1/1
1
0
1/1
1
0
1/1
0
0
0/2
沙雷氏菌
3
, http://www.100md.com
3
0
3/3
3
0
3/3
3
0
3/3
1
0
1/3
3
0
, 百拇医药
3/3
0
0
0/3
假单胞菌
2
1
1
2/2
1
0
1/2
2
0
, 百拇医药
2/2
0
0
0/2
2
0
2/2
0
0
0/2
哈夫尼亚菌
1
1
0
, http://www.100md.com
1/1
1
0
1/1
1
0
1/1
1
0
1/1
1
0
1/1
0
, 百拇医药
0
0/1
合 计
120
105
15
100
49
45
78.3
75
12
72.5
, http://www.100md.com 92
12
86.7
100
5
87.5
38
1
32.5
两组间合计栏比较P<0.01
120株分离的致病菌对阿齐霉素、红霉素、环丙沙星、头孢唑啉、庆大霉素和苯唑青霉素的药物敏感率分别为100%，78.3%，72.5%，86.7%，87.5%和32.5%，阿齐霉素的药敏等级显著优于其他5种药物(P<0.05)。
, http://www.100md.com
3 两种药物的MIC测定值结果
试验组的MIC50和MIC90为1.0和4.0 ，而对照组的MIC50和MIC90为4.0和16.0，试验组均低于对照组。
4 细菌学疗效
见表2。
表2 两组患者细菌学变化 菌名
试验组
对照组
检出株数
清除株数
清除率
, http://www.100md.com
检出株数
清除株数
清除率
金葡菌
12
12
100
1 5
14
93.3
表皮葡萄球菌
8
8
, 百拇医药
8/8
7
5
5/7
肺炎链球菌
4
4
4/4
5
4
4/5
肠球菌
1
1
, 百拇医药
1/1
2
2
2/2
大肠埃希氏菌
6
6
6/6
6
4
4/6
肺炎克雷伯杆菌
7
, http://www.100md.com 6
6/7
4
2
2/4
流感嗜血杆菌
17
17
100
15
10
66.7
不动杆菌
1
, 百拇医药
1
1/1
3
3
3/3
变形杆菌
1
1
1/1
0
0
0
沙雷氏菌
1
, 百拇医药
1
1/1
2
2
2/2
假单胞菌
2
1
1/2
0
0
0
哈尼夫亚菌
0
, 百拇医药
0
0
1
1
1/1
合 计
60
58
96.7
60
47
78.3
阿齐霉素组的细菌清除率显著高于红霉素组，经统计学处理有显著性差异(P <0.01)。
, http://www.100md.com
5 不良反应
阿齐霉素组出现不良反应者8例，分别为恶心3例，腹胀1例，上腹不适1例，注射局部痒1例，ALT升高2例，不良反应发生率为13.3%；红霉素组出现不良反应者24例，其中恶心 15例，腹痛2例，上腹不适1例，乏力1例，皮疹1例，局部注射痛2例，谷丙转氨酶升高2例，不良反应发生率为40.0%。经统计学处理，阿齐霉素组不良反应发生率显著低于红霉素组(P<0.05)。讨 论
阿奇霉素为新一代大环内酯类抗生素，半衰期长(约40h)、组织渗透性好(组织中的浓度可超过血清浓度的10～100倍)[1～3],而且抗菌谱较广，不但对G+菌有较强的抗菌作用，对某些G菌如流感嗜血杆菌以及支原体、衣原体、军团菌的作用也较强，因而广泛应用于下呼吸道感染等的治疗[1,2]。此外，注射用阿齐霉素克服了其口服制剂生物利用度低(约37%)的缺点，特别是用于重症感染的治疗，使其临床应用更为广泛。
, 百拇医药
本试验用国产注射用阿奇霉素治疗下呼吸道细菌感染，并选用经典的大环内酯类药物红霉素作对照，且两组患者治疗前的基本情况具有均衡性。结果显示阿齐霉素组的痊愈率、有效率、药敏等级、细菌清除率、不良反应发生率等均明显优于红霉素组，显示注射用阿齐霉素是比注射用红霉素对下呼吸道感染治疗效果好、而不良反应较小的新型抗菌药物，值得临床使用。■
参考文献：
[1]王佩，李玉珍. 新大环内酯类抗生素--阿齐霉素. 中国新药杂志，1996，5(3)∶181
[2]Moellering RC Jr. Introduction:revolutionary changes in the macrolide and azolide antibiotics. Am J Med,1991,91(3A)∶1s
[3]Schenlag JJ,Ballow CH. Tissue-directed pharmacokinetics. Am J Med ,1991,91(3A)∶5s
收稿日期：1999-06-28
修稿日期：1999-12-01, 百拇医药
单位：张德平(南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科,南京 210008)；曹敏(南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科,南京 210008)；郑培德(南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科,南京 210008)；殷凯生(南京医科大学第一附属医院，南京 210029)；夏锡荣(南京军区南京总医院，南京 210002)；张祖贻(南京铁道医学院附属医院，南京 210009)
关键词：阿齐霉素；红霉素；随机对照；临床研究
中国新药杂志000116 摘 要：目的：评价注射用阿齐霉素治疗下呼吸道细菌感染的临床疗效及其安全性。方法：采用随机对照多中心分组研究方法，比较阿齐霉素(500 mg，静滴，qd，疗程5～7d)与红霉素(500mg，静滴，bid，疗程5～7d)治疗下呼吸道感染的疗效。结果：阿齐霉素组的痊愈率和总有效率分别为61.7%和9 3.3%，细菌清除率为96.7%，不良反应发生率为13.3%；而红霉素组的痊愈率和总有效率分别为35.0 %和71.7%，细菌清除率为78.3%，不良反应发生率为40.0%。结论：阿齐霉素的临床疗效、细菌清除率和安全性均明显优于红霉素。
, 百拇医药
EVALUATION OF THE EFFICACY AND SAFETY OF INJECTABLE AZITHROMYCIN AND ERYTHROMYCIN IN TREATMENT OFLOWER RESPIRATORY TRACT INFECTION
Zhang Deping ,Yin Kaisheng,Xia Xirong
(Department of Respiratory Diseases, Drum Tower Hospital,School of Medicine,Nanjing University,Nanjing 210008)
ABSTRACT：OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of inject able azithromycin and erythromycin in treatment of lower respiratory bacterial inf ections. MEHTODS：A randomized controlled multicenter clinical study was used to compare the clinical efficacy of azithromycin and erythromycin, and a regimen of 500 mg/d for 5～7 days was used for both agents. RESULTS：T he cure rate, effective rate, and bacterial clearance rate obtained were 61.7%, 93.3%, and 96.7% respectively for azithromycin group and were 35.0%, 71.7%, and 78.3% respectively for erythromycin group with a side-effects incidence of 13.3 % for azithromycin group and 40.0% for erythromycin group. CONCLUSION：Azithromycin is superior to erythromycin in clinical efficacy, safety and side-effects incidence.
, 百拇医药
KEY WORDS：Azithromycin; Erythromycin; Randomized controlled; Clinical study▲
我们结合阿奇霉素(azithromycin)的临床前药效学和药代动力学资料，对国产注射用阿齐霉素在下呼吸道细菌感染治疗中的临床疗效及其安全性进行了观察和评价，现将结果报告如下。
材料与方法
1 病例选择
采用随机对照多中心分组法，120例下呼吸道感染患者，随机分入试验组和对照组各60例。所有患者均为成年(18～65岁)住院者，并经临床与细菌学确诊需经静脉给予全身抗菌药物治疗的院外获得性急性细菌性下呼吸道感染者。儿童、妊娠期和哺乳妇女，对大环内酯类药物过敏者以及有肝功能异常或有严重的心、肾和造血系统异常者不予选择。
, 百拇医药
下呼吸道感染患者共120例，试验组和对照组各60例。试验组男41例，女19例，年龄(51.8 ±16.5)岁，体重(61.4±10.0)kg；病种分布包括急性支气管炎3例，慢性支气管炎27例，肺炎23例，支气管扩张伴感染6例，支气管哮喘合并感染1例；病情轻、中、重度分别为5 ，46，9例。对照组男38例，女22例，年龄(52.4±13.5)岁，体重(60.5±10.5)kg；病种分布包括急性支气管炎9例，慢性支气管炎24例，肺炎22例，支气管扩张伴感染4例，支气管哮喘合并感染1例；病情轻、中、重度分别为13，42，5例。两组病例上述结果经统计学处理无显著性差异(P>0.05)。
2 方法
试验组用阿奇霉素(江苏金丝利药业有限公司，批号971107)0.5g加入5%葡萄糖注射液500ml中静滴，滴速约45滴/min，qd，疗程5～7d，必要时可酌情延长。对照组用乳糖酸红霉素(大连制药厂，批号960302)0.5g加入5%葡萄糖注射液500ml中静滴，bid，疗程5～7d，必要时可酌情延长。治疗过程中不得并用其他抗菌药和可能损伤肝肾等重要脏器的药物。
, 百拇医药
3 观察项目
3.1 病原学检查 研究对象皆为致病菌检查阳性者，分别在给药前、后各留取一次痰液作细菌培养，留取的标本应符合规定的要求。对所分离的病原菌进行种属鉴定，并作MIC测定及药敏试验。纸片药敏试验的药物是阿齐霉素、红霉素、环丙沙星、头孢唑啉、庆大霉素和苯唑青霉素。
3.2 化验检查 用药前和疗程结束次日各检查一次血、尿常规及肝功能(ALT等)和肾功能(BUN,Cr)。逐日观察及记录症状、体征的变化情况及不良反应。
4 疗效判断标准
临床疗效判断标准按“抗菌药物临床研究指导原则”分为痊愈、显效、进步、无效 4级。痊愈和显效两组合计算为有效，可据此计算有效率。
细菌学评价标准按5级标准评定细菌学疗效：清除、部分清除、未清除、替换、再感染。同时计算药物敏感率、细菌清除率等。
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详细观察并及时记录治疗期间两组患者出现的任何不良反应,分为肯定有关、可能有关、肯定无关、可能无关，前两种情况合计计算不良反应发生率。对于因不良反应中止治疗，未完成预定疗程者不作疗效统计，但应列入不良反应统计中。
5 统计学处理
计量资料采用t检验，计数资料用秩和检验。
结 果
1 疗效
试验组与对照组达到痊愈分别是为37，21例，显效19，22例，进步4，14例，无效0，3例，痊愈率分别为61.7%及35.0%，有效率分别为93.3%及71.7%，两组比较有显著性差异(P <0.05)。
2 抗菌药物药敏试验
, 百拇医药 见表1。
表1 5种药物的药敏试验结果 菌 名
株数
阿齐霉素
红霉素
环丙沙星
头孢唑啉
庆大霉素
苯唑青霉素
高敏
中敏
敏感率
高敏
, 百拇医药
中敏
敏感率
高敏
中敏
敏感率
高敏
中敏
敏感率
高敏
中敏
敏感率
高敏
中敏
敏感率
, 百拇医药
金葡菌
27
25
2
100
24
2
96.3
20
2
81.5
26
1
100
, http://www.100md.com
24
1
92.4
24
0
88.8
表皮葡萄球菌
15
13
2
100
4
9
86.7
, http://www.100md.com
9
3
80.0
14
0
93.3
12
1
86.7
5
0
33.3
肺炎链球菌
9
, 百拇医药
6
3
100
2
6
88.9
6
2
88.9
9
0
100
6
0
, 百拇医药
66.7
3
0
33.3
肠球菌
3
3
0
3/3
1
2
3/3
3
0
, 百拇医药
3/3
3
0
3/3
2
0
2/3
2
0
2/3
大肠埃希氏菌
12
10
2
, 百拇医药
100
2
6
66.7
9
0
75.0
7
5
100
11
0
91.7
3
, http://www.100md.com
0
25.0
肺炎克雷伯杆菌
11
9
2
100
5
0
45.4
10
1
100
9
, http://www.100md.com
0
81.8
7
0
63.7
0
0
0
流感嗜血杆菌
32
29
3
100
2
, 百拇医药
20
68.7
9
4
40.6
19
6
78.1
29
3
100
1
1
6.3
, 百拇医药
不动杆菌
4
4
0
4/4
3
0
3/4
2
0
2/4
2
0
2/4
, http://www.100md.com
2
0
2/4
0
0
0/4
变形杆菌
1
1
0
1/1
1
0
1/1
, 百拇医药
1
0
1/1
1
0
1/1
1
0
1/1
0
0
0/2
沙雷氏菌
3
, http://www.100md.com
3
0
3/3
3
0
3/3
3
0
3/3
1
0
1/3
3
0
, 百拇医药
3/3
0
0
0/3
假单胞菌
2
1
1
2/2
1
0
1/2
2
0
, 百拇医药
2/2
0
0
0/2
2
0
2/2
0
0
0/2
哈夫尼亚菌
1
1
0
, http://www.100md.com
1/1
1
0
1/1
1
0
1/1
1
0
1/1
1
0
1/1
0
, 百拇医药
0
0/1
合 计
120
105
15
100
49
45
78.3
75
12
72.5
, http://www.100md.com 92
12
86.7
100
5
87.5
38
1
32.5
两组间合计栏比较P<0.01
120株分离的致病菌对阿齐霉素、红霉素、环丙沙星、头孢唑啉、庆大霉素和苯唑青霉素的药物敏感率分别为100%，78.3%，72.5%，86.7%，87.5%和32.5%，阿齐霉素的药敏等级显著优于其他5种药物(P<0.05)。
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3 两种药物的MIC测定值结果
试验组的MIC50和MIC90为1.0和4.0 ，而对照组的MIC50和MIC90为4.0和16.0，试验组均低于对照组。
4 细菌学疗效
见表2。
表2 两组患者细菌学变化 菌名
试验组
对照组
检出株数
清除株数
清除率
, http://www.100md.com
检出株数
清除株数
清除率
金葡菌
12
12
100
1 5
14
93.3
表皮葡萄球菌
8
8
, 百拇医药
8/8
7
5
5/7
肺炎链球菌
4
4
4/4
5
4
4/5
肠球菌
1
1
, 百拇医药
1/1
2
2
2/2
大肠埃希氏菌
6
6
6/6
6
4
4/6
肺炎克雷伯杆菌
7
, http://www.100md.com 6
6/7
4
2
2/4
流感嗜血杆菌
17
17
100
15
10
66.7
不动杆菌
1
, 百拇医药
1
1/1
3
3
3/3
变形杆菌
1
1
1/1
0
0
0
沙雷氏菌
1
, 百拇医药
1
1/1
2
2
2/2
假单胞菌
2
1
1/2
0
0
0
哈尼夫亚菌
0
, 百拇医药
0
0
1
1
1/1
合 计
60
58
96.7
60
47
78.3
阿齐霉素组的细菌清除率显著高于红霉素组，经统计学处理有显著性差异(P <0.01)。
, http://www.100md.com
5 不良反应
阿齐霉素组出现不良反应者8例，分别为恶心3例，腹胀1例，上腹不适1例，注射局部痒1例，ALT升高2例，不良反应发生率为13.3%；红霉素组出现不良反应者24例，其中恶心 15例，腹痛2例，上腹不适1例，乏力1例，皮疹1例，局部注射痛2例，谷丙转氨酶升高2例，不良反应发生率为40.0%。经统计学处理，阿齐霉素组不良反应发生率显著低于红霉素组(P<0.05)。讨 论
阿奇霉素为新一代大环内酯类抗生素，半衰期长(约40h)、组织渗透性好(组织中的浓度可超过血清浓度的10～100倍)[1～3],而且抗菌谱较广，不但对G+菌有较强的抗菌作用，对某些G菌如流感嗜血杆菌以及支原体、衣原体、军团菌的作用也较强，因而广泛应用于下呼吸道感染等的治疗[1,2]。此外，注射用阿齐霉素克服了其口服制剂生物利用度低(约37%)的缺点，特别是用于重症感染的治疗，使其临床应用更为广泛。
, 百拇医药
本试验用国产注射用阿奇霉素治疗下呼吸道细菌感染，并选用经典的大环内酯类药物红霉素作对照，且两组患者治疗前的基本情况具有均衡性。结果显示阿齐霉素组的痊愈率、有效率、药敏等级、细菌清除率、不良反应发生率等均明显优于红霉素组，显示注射用阿齐霉素是比注射用红霉素对下呼吸道感染治疗效果好、而不良反应较小的新型抗菌药物，值得临床使用。■
参考文献：
[1]王佩，李玉珍. 新大环内酯类抗生素--阿齐霉素. 中国新药杂志，1996，5(3)∶181
[2]Moellering RC Jr. Introduction:revolutionary changes in the macrolide and azolide antibiotics. Am J Med,1991,91(3A)∶1s
[3]Schenlag JJ,Ballow CH. Tissue-directed pharmacokinetics. Am J Med ,1991,91(3A)∶5s
收稿日期：1999-06-28
修稿日期：1999-12-01, 百拇医药