多索茶碱片治疗支气管哮喘随机双盲双模拟临床试验
作者：徐志豪 王选锭 刘富光
单位：徐志豪(浙江大学医学院附属第二医院呼吸科，杭州 310009)；王选锭(浙江大学医学院附属第二医院呼吸科，杭州 310009)；刘富光(浙江大学医学院附属第二医院呼吸科，杭州 310009)
关键词：多索茶碱；茶碱；支气管哮喘
中国新药杂志000115 摘 要：目的：客观评价多索茶碱片治疗支气管哮喘的有效性和安全性。方法：采用随机双盲双模拟对照试验。第一部分随机对照，试验组22例，服用多索茶碱300～400mg，bid，对照组21例，服用茶碱控释片200～300mg，bid，连续给药1周或4周，部分病例兼考察单剂量顿服的即刻平喘作用；第二部分开放试验20例。结果：试验药单剂量顿服1h后起效，于2～4h临床症状改善明显，PEF达峰，作用可持续6h以上。连续给药1周或4周，试验组临床有效率为81.8%。连续给药后PEF明显升高，肺功能改善有效率为59.1%。上述结果均与对照组相似。试验药物总的不良反应发生率为19.2% ，不良反应轻且可耐受。结论：多索茶碱是一有效而安全的平喘药物。
, 百拇医药
A DOUBLE-BLIND DOUBLE-DUMMY RANDOMIZED CONTROLLED
CLINICAL TRIAL OF DOXOFYLLINE ON TREATMENT OF ASTHMA
Xu Zhihao, Wang Xuanding , Liu Fuguang
(Respiratory Department, The Second Affiliated Hospital of
Medical School, Zhejiang University, Hangzhou 310009)
ABSTRACT：OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of do xofylline in treatment of asthma. METHODS：The study was conducted in 63 patients with asthma and sustained-released theophyline was used as control. RESULTS：The onset of action occurred at 1h after adminstration of a single dose of doxofylline,and reached its maximum at 2～4 hours,and might be maintained more than 6 hours. A clinical effective rate of 81.8% was obtained after treated with doxofylline for 1 week or 6 weeks,with a lung-function improve drate of 59.1% similar to those of sustained-released theophylline. Both doxph ylline and sustained theophylline have mild and tolerable side effects.CONCLUSION：Doxofylline is an effective and safe drug for treatment of asthma.
, 百拇医药
KEY WORDS：Doxofylline ; Theophylline; Asthma▲
多索茶碱(doxofylline)，化学名为2-(7-茶碱甲基)-1，3-二氧戊环，是近年来开发的一种新型茶碱类平喘药物。该药1988年最早在意大利上市应用，治疗支气管哮喘和伴有喘息的慢性支气管炎有较好的疗效[1]。浙江新昌制药厂开发出国产多索茶碱(达复啉)片，本研究采用随机双盲双模拟临床试验设计，旨在考察该药临床疗效及安全性。
资料和方法
1 病例选择
来源于门诊或住院的处于发作期的轻、中度哮喘患者，年龄18～65岁，体重45～70kg，男女不限，已获得知情同意。所选病例符合诊断标准和入选标准[2，3]。试验组22例男 12例，女10例，年龄(40.6±15.3)岁；对照组21例男8例，女13例，年龄(34.7±10.9)岁，开放组20例，男11例，女9例，年龄(34.3±11.7)岁。经统计分析，试验组和对照组的年龄、性别、体重、病情轻中度比例等无显著差异(P>0.05)，说明两组资料具有良好的可比性。
, 百拇医药
所有患者3月内未使用糖皮质激素，观察前3d停用β2受体激动剂、茶碱类等支气管扩张剂。患有糖尿病、甲亢、高血压、冠心病及心、肝、肾功能不全者，妊娠、哺乳期妇女、重症哮喘均不作观察对象。
2 方法
试验药物多索茶碱片由浙江新昌制药厂研制，批号950328；对照药物茶碱缓释片(舒弗美)由广东兴华制药厂出品，批号950103。试验药和对照药按双盲双模拟要求包装，分别标以A 、B(解盲后A为试验药，B为对照药)，并分别取大、小两个剂量组包装，大剂量每包含多索茶碱400mg或茶碱缓释片300mg，小剂量每包含多索茶碱300mg或茶碱缓释片200mg。开放试验药品为多索茶碱，规格200mg/片，批号950328。
第一部分采用前瞻性、随机双盲对照试验设计，对照药为茶碱缓释片；第二部分为开放试验。
试验组和对照组分别服用按双盲双模拟包装的多索茶碱400mg，或茶碱缓释片300mg，bid，个别体重较轻的患者可服用小剂量。原服用大剂量者如治疗期间出现与药物有关的不良反应，则改用小剂量。开放组服用多索茶碱400mg，bid。根据临床试验要求，试验组有9例、对照组有8例、开放组有8例患者为4周疗程，其余疗程为1周。
, 百拇医药
3 临床观察及实验室检查
试验组和对照组均13例，开放组20例观察了服药前及首次服药后0.5，1，1.5，2，4h和6～1 2h各时间点的喘息、咳嗽及哮鸣音的轻重程度，并作心率、心电图、呼气峰流速(PEF)动态观察，并记录用药期间不良反应的发生情况。连续给药的病例观察治疗前、治疗中及治疗后的症状体征的严重程度，并详细记录发生的任何不适反应，以及对该反应的处理及结果，根据反应与药物的关系作出肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关等判定，同时，治疗前、后均需作血、尿常规、肝肾功能和PEF的检测。
4 临床症状、体征及疗效评定
临床症状、体征评分标准、临床疗效和肺功能改善的评定标准参照“镇咳、平喘药物临床指导原则”[3]。
5 统计学处理
, 百拇医药
计量资料采用单因素方差分析和t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料 (疗效统计)采用Ridit分析。
结 果
1 即刻平喘作用观察
从临床症状体征看，随机双盲试验组与对照组的即刻平喘有效率经统计分析，两组无显著差异(P>0.05)，见表1。开放组与试验组合计有效率为48.5%。
表1 即刻平喘有效率比较 组别
例数
完全缓解
明显缓解
部分缓解
, 百拇医药 无效
有效率(%)
试验组
13
4
3
4
2
53.8
对照组
11
2
2
4
, http://www.100md.com
3
36.4
开放组
20
5
4
7
4
45.0
用药后各组在各时间点PEF值的改变见表2。各组服药后0.5hPEF即有明显升高(P<0 .01)，于2～4h达峰，持续6h以上。表2 单剂量顿服前后各时间点PEF值的变化(L/min) 组 别
治疗前
, 百拇医药
治疗后
0.5h
1.0h
1.5h
2.0h
4.0h
6～12h
试验组
229±101
241±88
251±101
262±115
275±120
, http://www.100md.com
273±107
260±103
对照组
226±101
266±80
272±81
279±87
287±80
296±91
285±88
开放组
256±108
, http://www.100md.com 273±96
293±87
309±97
325±99
319±100
307±101
2 连续给药治疗临床疗效
2.1 综合疗效 连续给药后，1周和4周总的有效率两组经Ridit分析无显著差异(P>0.05)，1周疗程的有效率虽然从数值上看对照组好于试验组，但经 Ridit分析，两组无显著差异(P>0.05)。4周疗程的有效率两组亦无显著差异(P>0.05)。试验组与开放组合计有效率为85.7%,见表3,4。表3 1周和4周总有效率比较 组别
, http://www.100md.com 例数
临控
显效
好转
无效
临控率(%)
有效率(%)
试验组
22
13
5
2
2
59.1
, 百拇医药
81.8
对照组
21
12
5
3
1
57.1
81.0
开放组
20
16
2
1
, 百拇医药
1
80.0
90.0
表4 连续给药临床疗效 疗程
组别
例数
临控
显效
好转
无效
临控率(%)
有效率(%)
1 周
, 百拇医药
试验组
13
7
2
2
2
53.8
69.2
对照组
13
8
2
2
1
, 百拇医药
61.5
76.9
开放组
12
8
2
1
1
66.7
83.3
4 周
试验组
9
, 百拇医药 6
3
0
0
6/9
9/9
对照组
8
4
3
1
0
4/8
7/8
, 百拇医药
开放组
8
8
0
0
0
8/8
8/8
2.2 连续给药前后肺功能改善 无论1周疗程还是4周疗程，双盲试验组、对照组及开放组治疗后PEF均较治疗前有显著升高(P<0.01)，见表5。试验组与对照组从增高率来比较无显著差异(P<0.05)，见表6。试验组与开放组合计肺功能有效率为69%。表5 1周、4周疗程前后PEF值比较(L/min) 疗程
组 别
, 百拇医药
治疗前
治疗后
1 周
试验组
252 ±100
324±114
对照组
210 ±93
289±126
开放组
267 ±90
401±129
4 周
, 百拇医药
试验组
215 ±69
314±103
对照组
275 ±118
326±102
开放组
260 ±108
354±105
表6 1周、4周疗程的肺功能疗效比较 组别
例数
PEF增值
, 百拇医药
有效率(%)
>35%
>25%
15%～25%
<15%
试验组
22
9
4
3
6
59.1
对照组
, http://www.100md.com
21
9
3
2
7
57.1
开放组
20
15
1
3
1
80.0
3 不良反应
, 百拇医药
试验组5例出现与药物有关的不良反应，发生率为22.7%，其中心悸3例次，头晕2例，入睡困难1例，胃肠道反应2例，2例未做处理，2例改小剂量后缓解，另1例改小剂量后仍有头晕，但未影响治疗。对照组有6例出现与药物有关的不良反应，发生率为28.6%，其中心悸 3例，头晕1例，胃肠道反应2例，3例未作处理，2例改小剂量后缓解，另1例因胃肠道反应明显给予胃复安口服后缓解。经χ2检验，两组无显著差异(P>0.0 5)。开放组的不良反应发生率为15%，反应轻微，未作特殊处理。试验组和开放组合计的不良反应发生率为19.2% 。给药前后各组病例的血、尿常规、肝肾功能和心电图检查均未发现异常。讨 论
多索茶碱是一新的黄嘌呤衍生物，具有半衰期长、平喘作用强、耐受性好等特点。本研究对国产多索茶碱片进行了严格的随机双盲对照及开放临床试验，通过观察单剂量顿服的即刻平喘作用和连续给药的临床疗效、肺功能改善和不良反应，证实多索茶碱在起效时间、达峰时间、作用强度作用及持续时间均与茶碱控释片相近，这与 I 期临床试验及药代动力学测定的结果[4]基本吻合。多索茶碱的血浆半衰期为7.4h左右，结合其他药动学参数，b id给药是合适的。从1周、4周疗程的治疗结果来看，多索茶碱的疗效都是比较满意的。
, http://www.100md.com
由于病例数相对较少，而且初始剂量偏大，本研究不良反应发生率就相对偏高。但是所有不良反应均为轻度，有的未经处理，少数改小剂量后缓解，不良反应均在治疗结束停药后消失。说明该药耐受性良好。所有发生的反应都是目前茶碱类药物所常见的，试验过程中亦未发现血、尿各项指标及心电图异常。茶碱的某些不良反应如中枢兴奋作用，可能与其腺苷受体抑制作用有关，而多索茶碱无此抑制作用[5]。■
参考文献：
[1]Bologna E,Lagana A,Terracino D,et al.Oral and intravenous pharm acokine tic profiles of doxofylline in patients with chronic bronchitis. J Int Med Res ,1990,18(4)∶282
[2]中华医学会呼吸学会.支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志,1997,20(5)∶261
, http://www.100md.com
[3]中华人民共和国卫生部药政局. 镇咳、平喘药物临床研究指导原则.新药(西药)临床指导原则汇编. 1993.51
[4]付世江,霍宝芳,孙吉臻,等.口服多索茶碱期临床试验研究.中国临床药理杂志,1998,14(4)∶222
[5]Barnes PJ,Pauwels RA. Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal?Eur Respir J,1994,7(3)∶579
收稿日期：1999-06-04
修稿日期：1999-11-22, 百拇医药
单位：徐志豪(浙江大学医学院附属第二医院呼吸科，杭州 310009)；王选锭(浙江大学医学院附属第二医院呼吸科，杭州 310009)；刘富光(浙江大学医学院附属第二医院呼吸科，杭州 310009)
关键词：多索茶碱；茶碱；支气管哮喘
中国新药杂志000115 摘 要：目的：客观评价多索茶碱片治疗支气管哮喘的有效性和安全性。方法：采用随机双盲双模拟对照试验。第一部分随机对照，试验组22例，服用多索茶碱300～400mg，bid，对照组21例，服用茶碱控释片200～300mg，bid，连续给药1周或4周，部分病例兼考察单剂量顿服的即刻平喘作用；第二部分开放试验20例。结果：试验药单剂量顿服1h后起效，于2～4h临床症状改善明显，PEF达峰，作用可持续6h以上。连续给药1周或4周，试验组临床有效率为81.8%。连续给药后PEF明显升高，肺功能改善有效率为59.1%。上述结果均与对照组相似。试验药物总的不良反应发生率为19.2% ，不良反应轻且可耐受。结论：多索茶碱是一有效而安全的平喘药物。
, 百拇医药
A DOUBLE-BLIND DOUBLE-DUMMY RANDOMIZED CONTROLLED
CLINICAL TRIAL OF DOXOFYLLINE ON TREATMENT OF ASTHMA
Xu Zhihao, Wang Xuanding , Liu Fuguang
(Respiratory Department, The Second Affiliated Hospital of
Medical School, Zhejiang University, Hangzhou 310009)
ABSTRACT：OBJECTIVE：To evaluate the efficacy and safety of do xofylline in treatment of asthma. METHODS：The study was conducted in 63 patients with asthma and sustained-released theophyline was used as control. RESULTS：The onset of action occurred at 1h after adminstration of a single dose of doxofylline,and reached its maximum at 2～4 hours,and might be maintained more than 6 hours. A clinical effective rate of 81.8% was obtained after treated with doxofylline for 1 week or 6 weeks,with a lung-function improve drate of 59.1% similar to those of sustained-released theophylline. Both doxph ylline and sustained theophylline have mild and tolerable side effects.CONCLUSION：Doxofylline is an effective and safe drug for treatment of asthma.
, 百拇医药
KEY WORDS：Doxofylline ; Theophylline; Asthma▲
多索茶碱(doxofylline)，化学名为2-(7-茶碱甲基)-1，3-二氧戊环，是近年来开发的一种新型茶碱类平喘药物。该药1988年最早在意大利上市应用，治疗支气管哮喘和伴有喘息的慢性支气管炎有较好的疗效[1]。浙江新昌制药厂开发出国产多索茶碱(达复啉)片，本研究采用随机双盲双模拟临床试验设计，旨在考察该药临床疗效及安全性。
资料和方法
1 病例选择
来源于门诊或住院的处于发作期的轻、中度哮喘患者，年龄18～65岁，体重45～70kg，男女不限，已获得知情同意。所选病例符合诊断标准和入选标准[2，3]。试验组22例男 12例，女10例，年龄(40.6±15.3)岁；对照组21例男8例，女13例，年龄(34.7±10.9)岁，开放组20例，男11例，女9例，年龄(34.3±11.7)岁。经统计分析，试验组和对照组的年龄、性别、体重、病情轻中度比例等无显著差异(P>0.05)，说明两组资料具有良好的可比性。
, 百拇医药
所有患者3月内未使用糖皮质激素，观察前3d停用β2受体激动剂、茶碱类等支气管扩张剂。患有糖尿病、甲亢、高血压、冠心病及心、肝、肾功能不全者，妊娠、哺乳期妇女、重症哮喘均不作观察对象。
2 方法
试验药物多索茶碱片由浙江新昌制药厂研制，批号950328；对照药物茶碱缓释片(舒弗美)由广东兴华制药厂出品，批号950103。试验药和对照药按双盲双模拟要求包装，分别标以A 、B(解盲后A为试验药，B为对照药)，并分别取大、小两个剂量组包装，大剂量每包含多索茶碱400mg或茶碱缓释片300mg，小剂量每包含多索茶碱300mg或茶碱缓释片200mg。开放试验药品为多索茶碱，规格200mg/片，批号950328。
第一部分采用前瞻性、随机双盲对照试验设计，对照药为茶碱缓释片；第二部分为开放试验。
试验组和对照组分别服用按双盲双模拟包装的多索茶碱400mg，或茶碱缓释片300mg，bid，个别体重较轻的患者可服用小剂量。原服用大剂量者如治疗期间出现与药物有关的不良反应，则改用小剂量。开放组服用多索茶碱400mg，bid。根据临床试验要求，试验组有9例、对照组有8例、开放组有8例患者为4周疗程，其余疗程为1周。
, 百拇医药
3 临床观察及实验室检查
试验组和对照组均13例，开放组20例观察了服药前及首次服药后0.5，1，1.5，2，4h和6～1 2h各时间点的喘息、咳嗽及哮鸣音的轻重程度，并作心率、心电图、呼气峰流速(PEF)动态观察，并记录用药期间不良反应的发生情况。连续给药的病例观察治疗前、治疗中及治疗后的症状体征的严重程度，并详细记录发生的任何不适反应，以及对该反应的处理及结果，根据反应与药物的关系作出肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关等判定，同时，治疗前、后均需作血、尿常规、肝肾功能和PEF的检测。
4 临床症状、体征及疗效评定
临床症状、体征评分标准、临床疗效和肺功能改善的评定标准参照“镇咳、平喘药物临床指导原则”[3]。
5 统计学处理
, 百拇医药
计量资料采用单因素方差分析和t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料 (疗效统计)采用Ridit分析。
结 果
1 即刻平喘作用观察
从临床症状体征看，随机双盲试验组与对照组的即刻平喘有效率经统计分析，两组无显著差异(P>0.05)，见表1。开放组与试验组合计有效率为48.5%。
表1 即刻平喘有效率比较 组别
例数
完全缓解
明显缓解
部分缓解
, 百拇医药 无效
有效率(%)
试验组
13
4
3
4
2
53.8
对照组
11
2
2
4
, http://www.100md.com
3
36.4
开放组
20
5
4
7
4
45.0
用药后各组在各时间点PEF值的改变见表2。各组服药后0.5hPEF即有明显升高(P<0 .01)，于2～4h达峰，持续6h以上。表2 单剂量顿服前后各时间点PEF值的变化(L/min) 组 别
治疗前
, 百拇医药
治疗后
0.5h
1.0h
1.5h
2.0h
4.0h
6～12h
试验组
229±101
241±88
251±101
262±115
275±120
, http://www.100md.com
273±107
260±103
对照组
226±101
266±80
272±81
279±87
287±80
296±91
285±88
开放组
256±108
, http://www.100md.com 273±96
293±87
309±97
325±99
319±100
307±101
2 连续给药治疗临床疗效
2.1 综合疗效 连续给药后，1周和4周总的有效率两组经Ridit分析无显著差异(P>0.05)，1周疗程的有效率虽然从数值上看对照组好于试验组，但经 Ridit分析，两组无显著差异(P>0.05)。4周疗程的有效率两组亦无显著差异(P>0.05)。试验组与开放组合计有效率为85.7%,见表3,4。表3 1周和4周总有效率比较 组别
, http://www.100md.com 例数
临控
显效
好转
无效
临控率(%)
有效率(%)
试验组
22
13
5
2
2
59.1
, 百拇医药
81.8
对照组
21
12
5
3
1
57.1
81.0
开放组
20
16
2
1
, 百拇医药
1
80.0
90.0
表4 连续给药临床疗效 疗程
组别
例数
临控
显效
好转
无效
临控率(%)
有效率(%)
1 周
, 百拇医药
试验组
13
7
2
2
2
53.8
69.2
对照组
13
8
2
2
1
, 百拇医药
61.5
76.9
开放组
12
8
2
1
1
66.7
83.3
4 周
试验组
9
, 百拇医药 6
3
0
0
6/9
9/9
对照组
8
4
3
1
0
4/8
7/8
, 百拇医药
开放组
8
8
0
0
0
8/8
8/8
2.2 连续给药前后肺功能改善 无论1周疗程还是4周疗程，双盲试验组、对照组及开放组治疗后PEF均较治疗前有显著升高(P<0.01)，见表5。试验组与对照组从增高率来比较无显著差异(P<0.05)，见表6。试验组与开放组合计肺功能有效率为69%。表5 1周、4周疗程前后PEF值比较(L/min) 疗程
组 别
, 百拇医药
治疗前
治疗后
1 周
试验组
252 ±100
324±114
对照组
210 ±93
289±126
开放组
267 ±90
401±129
4 周
, 百拇医药
试验组
215 ±69
314±103
对照组
275 ±118
326±102
开放组
260 ±108
354±105
表6 1周、4周疗程的肺功能疗效比较 组别
例数
PEF增值
, 百拇医药
有效率(%)
>35%
>25%
15%～25%
<15%
试验组
22
9
4
3
6
59.1
对照组
, http://www.100md.com
21
9
3
2
7
57.1
开放组
20
15
1
3
1
80.0
3 不良反应
, 百拇医药
试验组5例出现与药物有关的不良反应，发生率为22.7%，其中心悸3例次，头晕2例，入睡困难1例，胃肠道反应2例，2例未做处理，2例改小剂量后缓解，另1例改小剂量后仍有头晕，但未影响治疗。对照组有6例出现与药物有关的不良反应，发生率为28.6%，其中心悸 3例，头晕1例，胃肠道反应2例，3例未作处理，2例改小剂量后缓解，另1例因胃肠道反应明显给予胃复安口服后缓解。经χ2检验，两组无显著差异(P>0.0 5)。开放组的不良反应发生率为15%，反应轻微，未作特殊处理。试验组和开放组合计的不良反应发生率为19.2% 。给药前后各组病例的血、尿常规、肝肾功能和心电图检查均未发现异常。讨 论
多索茶碱是一新的黄嘌呤衍生物，具有半衰期长、平喘作用强、耐受性好等特点。本研究对国产多索茶碱片进行了严格的随机双盲对照及开放临床试验，通过观察单剂量顿服的即刻平喘作用和连续给药的临床疗效、肺功能改善和不良反应，证实多索茶碱在起效时间、达峰时间、作用强度作用及持续时间均与茶碱控释片相近，这与 I 期临床试验及药代动力学测定的结果[4]基本吻合。多索茶碱的血浆半衰期为7.4h左右，结合其他药动学参数，b id给药是合适的。从1周、4周疗程的治疗结果来看，多索茶碱的疗效都是比较满意的。
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由于病例数相对较少，而且初始剂量偏大，本研究不良反应发生率就相对偏高。但是所有不良反应均为轻度，有的未经处理，少数改小剂量后缓解，不良反应均在治疗结束停药后消失。说明该药耐受性良好。所有发生的反应都是目前茶碱类药物所常见的，试验过程中亦未发现血、尿各项指标及心电图异常。茶碱的某些不良反应如中枢兴奋作用，可能与其腺苷受体抑制作用有关，而多索茶碱无此抑制作用[5]。■
参考文献：
[1]Bologna E,Lagana A,Terracino D,et al.Oral and intravenous pharm acokine tic profiles of doxofylline in patients with chronic bronchitis. J Int Med Res ,1990,18(4)∶282
[2]中华医学会呼吸学会.支气管哮喘防治指南.中华结核和呼吸杂志,1997,20(5)∶261
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[3]中华人民共和国卫生部药政局. 镇咳、平喘药物临床研究指导原则.新药(西药)临床指导原则汇编. 1993.51
[4]付世江,霍宝芳,孙吉臻,等.口服多索茶碱期临床试验研究.中国临床药理杂志,1998,14(4)∶222
[5]Barnes PJ,Pauwels RA. Theophylline in the management of asthma: time for reappraisal?Eur Respir J,1994,7(3)∶579
收稿日期：1999-06-04
修稿日期：1999-11-22, 百拇医药