抗肿瘤新药临床试验的发展及经验和教训
作者：孙燕
单位：中国医学科学院 协和医科大学 肿瘤医院国家抗肿瘤药GCP中心，北京 100021
关键词：
中国新药杂志000301 50年代有神农丸，60～70年代有肿节风、抗癌片，80～90年代抗肿瘤“仙药”不断涌现超常发挥，可对患者又是如何?该不该有个说法?
现代肿瘤内科治疗的发展只有半个世纪的历史，但无疑已是临床肿瘤学中一个重要分支。目前一般公认内科肿瘤学是一门崭新的专业，并且是最活跃的研究领域之一。内科肿瘤学的发展在一定程度上与抗肿瘤新药的发展有关，因此，在临床上如何确定一个新药的疗效和价值多年来是受广泛重视的课题。以往各国试用新药的方法不统一，错估某一药物的疗效或过早放弃有效新药的例子并不罕见，试用周期一般也较长。近20年来随着推荐到临床的新药日益增多，新药的临床试验在很多国家已有规范，WHO和欧美发达国家已开始了国际协调会(ICH)的尝试。虽然仍然有很多问题有待解决，但无论如何国际上已经有了统一的步骤和指标，并已经开展了很多国际间协作研究，因此早年错误地过高或过低估计某一新药疗效的情况已经大大减少，试验周期也有缩短。从1985年药品法颁布以来，我国政府对新药的发展十分重视，制定了相应的法规。1998年卫生部发布了“药品临床试验管理规范(试行)”，1999年国家药品监督管理局修订了上述规范并正式实施。但我国是一个大国，各地发展水平很不一致。
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以下我们根据国内外资料并结合自己的经验，介绍抗肿瘤新药临床试验的各方面问题，并提出一些可供参考的观点。
1 抗肿瘤新药临床试验的发展
100年前，德国细菌学家保罗艾利克(Paul Ehrlich,1854～1915年)观察到有些染料特异性地浓聚于某些微生物，并推论有可能利用这种对于细菌的特异性毒性物质达到治疗的目的。他提出了化学治疗(chemotherapy)这一名词，从而开创了寻找“魔弹”的新时代。但直到本世纪40年代提纯青霉素并证明在动物和临床具有突出抗感染作用以后，他的设想才真正得到实现。青霉素的作用是破坏合成过程中重要的酶，所以对增殖活跃的细菌有杀伤作用，而哺乳动物细胞一般并无细胞壁，所以毒性很小。这无疑是抗感染化学治疗的一个重要里程碑。根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性”靶点，其中包括生物化学、免疫学和分子生物学方面的特点。但迄今为止抗肿瘤化疗尚未达到抗感染化疗的水平。其原因是除了来源于胎盘滋养叶细胞的肿瘤以外，绝大多数临床肿瘤都是来源于体细胞，和正常细胞只有细微调控方面的差异，但导致了异常活跃的增殖。
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因此，现有的药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖或导致异常增殖的物质，如DNA，蛋白质和基因等。Skipper首先利用这种细微的差异成功地治愈了移植性动物肿瘤L1210和白血病。虽然移植性肿瘤和临床肿瘤有很多不同，但多数学者相信通过不懈的努力，抗肿瘤化疗达到抗感染化疗的水平是可能的。半个世纪以来，由于多种原因肿瘤的发生率越来越高，在多数国家已居居民死亡原因的前列，在卫生工作中的地位越来越占有重要的地位，寻找有效的抗肿瘤药物和治疗方法一直是一个受到重视的研究课题。
我国从50年代后期开始抗肿瘤新药的研制，由于历史的原因临床试验方法不规范，所得到的结果也同样存在问题。十一届三中全会以后，邓小平同志明确提出“科学技术是第一生产力”，从而为正确对待临床研究和清除多年以来认为临床试验是否符合医德的疑虑。
科学发展的方法学是一个重要的方面，中国古代就认识到“工欲善必先利其器”。由于方法学不正确得出错误结论的例子很多，抗肿瘤药物领域更是如此。由于各方面的因素，特别是肿瘤治疗的困难和复杂性，总的疗效也不尽人意，迄今世界各国假药、疗效和质量低下的劣药仍很多。
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在我国，比较重要的是随着市场经济的发展，有些人趁机制造出很多“仙药”，其疗效远超过国际水平但临床上不能重复，实际上延误患者的合理治疗。国际上及我国抗肿瘤药物临床试验发展所经过的几个阶段见表1。
表1 国际和我国抗肿瘤药物临床试验的几个阶段 年 代
国 际
中 国
40～50
大量寻找和研制新药，但无科学方法，错误估价的例子不少
开始研制抗肿瘤新药，如更生霉素(放线菌素D，当时叫放线菌素K)。由于方法不正确出现很多无效的抗肿瘤药，典型代表为神农丸
60～70
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开始重视试验方法并大量筛选抗肿瘤新药，合成了氟尿嘧啶和环磷酰胺等有效的新药
提出以客观改变为依据的科学临床试验方法，并研制N-甲酰溶肉瘤素，消卡芥和三尖杉酯碱等。由于历史原因“新药”大量涌现，典型代表为“文化大革命”的八匹马等
80
方法逐渐统一，有效新药迅速增多
大量仿制国际上有效新药。1985年我国实施药品法，制定相应的新药临床试验方法和成立药品审评委员会
90
国际一体化(ICH)，希望尽量减少重复，有效新药增多
19 98年我国颁发“药品临床试验管理规范”(试行)，1999年修订后正式颁布。建立国家5类药物的临床研究中心
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2 值得注意的“历史经验”
不正确的试验方法和不科学的指标必然会导致错误的结论，以下我们举出几个例子供大家参考。
2.1 以患者主观感受为疗效指标 由民间发展的很多抗肿瘤药物大多是因为患者认为“有效”而引起注意的，但这只提供了一定线索，必须经过实验研究和临床试验加以肯定。在临床试用中要求观察客观疗效。在我国大家比较熟悉的例子是50年代后期的神农丸治疗食管癌。在1959年第一届全国肿瘤学术会议的汇编中有2篇报告：第1篇来自大连的报告在51例食管癌中有效率83.3%；而第2篇来自天津的报告在88例有效率为6.8%。原因是前者以患者的食欲好转为依据，后者以食管造影为指标。神农丸的成分中有马前子，具有改善患者食欲的疗效，但基本不具有抗肿瘤效果。在那时我们已经认识到患者的感受往往可重复性较差，有时是和某些偶然性因素相关。
70年代末国外曾将苦杏仁苷(维生素B17即Laetrile,Amygdalin)作为有效的抗癌药并风行多年。有27个国家批准此药的合法使用，很多医生热衷于用于晚期患者。由于此药未在美国允许注册，不少患者只好到墨西哥求治，因此很多患者和医生要求允许此药在美国上市，美国国会即要求FDA开展临床试验。后来美国NCI在1978年组织4家大的肿瘤研究单位开展多中心临床试验，通过178例的结果很快证明此药并无疗效。在应用苦杏仁苷治疗3个月时90%的患者病情进展，到8个月时80%患者死亡；结论为“苦杏仁苷是今日美国一个严重缺少安全性和有效保证的有损健康的假药”。
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2.2 不注意排除既往治疗的影响 这方面最突出的例子也发生在我国：1958年中国医学科学院肿瘤医院(当时叫日坛医院)开院不久，一位鼻咽癌患者在经过4 000 cGy治疗后局部放射反应很重，回到旅大接受神农丸治疗。患者食欲很快好转，放射反应减轻，肿瘤缩小，因此被认为“大医院治疗无效的患者经治疗明显好转”，此后在全国成为一大新闻。主治此患者的医生被选为1959年全国群英会代表。但后来再找不到这样有效的患者，这位名医只好弄虚做假。我们知道有效的治疗如放射线、化学和生物治疗显效需要一定剂量和时间，一般要求至少间隔1～2月才能进行新药的临床试验。
2.3 一开始即和其他治疗并用 50年代日本学者在试用抗菌素类药物溶肉瘤霉素(sarcomycin)时，一开始就与放射治疗并用，并主要以患者的主观症状作为判定指标，因此认为其相当有效；但很快被证明此药只有对症作用，并无客观疗效。我国也有同样的例子我们不再赘述。一般来说单用无效但具有提高其他治疗效果的药物称为增敏剂，如正在临床研究的马蔺子甲素，同样在临床上有使用价值。增敏剂的临床试验需要特殊设计安排。由于缺乏对肿瘤发生发展的必要知识，对手术治疗、放射治疗和现有的化学药物的效果了解不足以及缺乏对照与统计学处理，得出错误结论的例子尤其是在我国就更是不胜枚举了。
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2.4 不进行Ⅰ期临床试验即进行Ⅱ期试验 这是临床试验不规范时常见的错误，在科学实验中急于求成往往得到相反的结果。我国在“史无前例”的年代里曾推出8种抗肿瘤药物，例如有名的肿节风、抗癌片和农吉利等，企图尽快得出成果。由于未作Ⅰ期临床试验，到目前这8种药都无肯定的疗效。可惜的是迄今肯定固然不足，连放弃的资料都缺乏，成为真正的浪费。我们在临床上应用15年以上的羟基喜树碱，由于未作好Ⅰ期研究，临床药物代谢资料不足，一直沿袭用的剂量是200mg，iv,隔日1次，但我们已经用到40mg,iv,1次/周，似乎仍未达到MTD(最大耐受量或最小毒性剂量)。国外有的抗肿瘤药在Ⅰ期试验后，甚至在上市应用多年后，重新进行Ⅰ期试验的例子也有。比较有名的是环磷酰胺，最初推荐的剂量是200mg，iv，隔日1次，而目前一般都是400～600mg/m2，iv,1次/周。卡铂原来推荐的剂量为300mg/m2，iv,每3周给药1次，目前大多主张按AUC具体计算剂量。紫杉类最初推荐的给药方法是135～175mg/m2，每3周给药1次；但在实践中发现每周给药1次不良反应降低，而疗效有一定提高。紫杉类药物每周给药成为目前的重要研究课题。
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2.5 因未试用于有效瘤谱轻易放弃 另一种错误是由于未找到合适的肿瘤，过早地对有些药物加以否定，这样的例子最有代表性的为溶肉瘤素。1953年两组学者同时根据载体学说合成了此药，一组学者首先将左旋的溶肉瘤素(称之为CB3025，Melphalan，苯丙氨酸氮芥)试用于肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸畸胎瘤、黑色素瘤及急性白血病等，由于此药对这些肿瘤疗效不佳，在1958年有关烷化剂的会议上他们认为无使用前途；而在同一会上另一组学者由于首先试用于对此药敏感的睾丸精原细胞瘤、恶性淋巴瘤、尤文氏瘤及胸腺瘤，认为有突出临床使用价值，经过多年的临床实践此药主要的适应证还有多发性骨髓瘤和乳腺癌术后应用。
甲氨蝶呤在相当年代里，一直被认为只对急性白血病有效，以后在偶然的机会中，被人发现对一位乳腺癌患者尿中的绒毛膜促性腺激素有影响，才开始试用于治疗绒毛膜上皮癌，而目前甲氨蝶呤对绒毛膜上皮癌有突出疗效。不但如此，高剂量甲氨蝶呤在骨肉瘤的治疗中占有重要地位。同样，6-巯基嘌呤对绒毛膜上皮癌的疗效也只有在我国宋鸿钊等试用后才受到重视。以上都是化学药物可能取得根治性疗效的范例。
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所以许多学者都主张为了最后确定一个新药的临床使用价值，应当进行广谱使用，对文献中的报道也应当明确是在一定条件下所得的结果，而不一定是最后定论，有的尚有待进一步研究与评价。
2.6 因不能克服毒性过早放弃 顺铂作为第1个上市的铂类药物，由于其可能导致肾脏损伤而10余年无人敢在临床应用，但后来发现可通过加强水化防止肾脏损害而成为基本抗肿瘤药品之一。同样，异环磷酰胺及阿霉素也都是由于找出不良反应的进一步防止方法而广泛应用于临床的。
通过以上例子，不难理解以下看法：“化学治疗的进一步发展，很大程度上取决于新药临床试用方法的正确性”。因此对40余年来各国临床试用方法和经验进行总结，以便更科学地、全面地进行临床新药的筛选是有现实意义的。
3 问题和展望
3.1 严格执行GCP 不久前有关领导向一些专家提出一个具体问题：为什么我国临床报告比国际多数报告偏高?我们的回答可能是由于两条理由：① 我国新患者较多，因此首次治疗的患者多，疗效也就相应较高，所以在报告结果时分析影响疗效的各种因素就很重要；②我们过去不注意确认所达到的客观疗效，有的患者疗效不能维持4周也包括在内，使有效率人为提高。如果严格执行GCP原则，由于每一数据都有监察员核实，不但以上问题可得解决，还可少出错。我们参加的国际间协作研究，我国肿瘤患者的疗效和其他国家基本是相同的。
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当然，在材料上弄虚作假不属于专家讨论的范围 。但有人偷换疗效的概念，例如把症状好转率说成有效率，甚至把有效率说成治愈率，实际也应当属于作假的范围。和实验研究和药品生产严格执行GLP和GMP一样，严格实行GCP原则对提高我国临床试验水平是十分必要的。
3.2 观察的项目和终点 目前一般认为对药物对人体的效应应当作全面的观察，并大多已经有了国际上公认的指标：①不良反应：包括药物对各个脏器的影响。目前常用的为美国国立肿瘤研究所(NCI)和欧洲癌症研究组织(EORTC)的规定。②肿瘤体积的改变：分为可测量的病变和可估计的病变，按国际抗癌联盟(UICC)和世界卫生组织的规定分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无效(NC)和进展(PD)4级。③缓解期和生存时间：包括药物按控制肿瘤的时限和患者生存的时间，计算方法如表2。④生活质量(QOL)：近年来注意到治疗后患者生存质量的重要性。传统医学有的在这方面疗效突出更有重要意义，我国已经开始了这方面的研究。虽然各国已经有了不少的试点和正在试行的指标，但尚无国际统一的指标。
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表2 药物疗效的时限和患者的生存时间 指 标
能计算的患者
计算方法
缓 解 期
达到CR，PR的患者
从首次记录CR或PR的时间证实病变进展
治疗到进展的时间(TTP)
全部入组的患者
由治疗开始到证实病变进展
中数生存期(MST)
全部入组的患者
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从治疗到死亡的中数
无病(或无复发)生生存率
达到CR的患者
治疗后某年的无病生存人数和治后到该年患者总数的百分比
3.3 新方法和新靶点 过去的抗肿瘤药物大部分着眼于增殖，把增殖过程中必要的物质特别是DNA作为靶点。当前，除了新抗癌药物增多，疗效也有明显提高以外，对于肿瘤发展过程中机体免疫特别是细胞免疫的功能缺损已有比较明确的认识，对于各类基因的调控正在被认识，并已开展相应的基础和临床研究。此外，对新作用机制如抗转移、抗新生血管、诱导分行凋亡等也是研究的热点。生物治疗在有的肿瘤已取得一定成果，基因治疗也有可喜前景。1998～1999年间的重要进展是2种单克隆抗体进入临床，其中herceptin是针对肿瘤细胞核内her-2基因过度表达从而使细胞膜p185增多而设计的；另一则是适用于B细胞淋巴瘤的抗CD20蛋白的MabThera。针对抗癌基因p53的治疗和抗新生血管的治疗也正在积极准备进入临床试验。勿庸置疑，由于肿瘤病因、发生发展以及生物学行为的复杂和不均一性，临床试验存在一定困难，必须发展新的临床试验方法和靶点才能对这些不同作用机制的新药临床应用价值得出正确结论。
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3.4 做好和完善临床前研究 临床前研究与临床结果的相关是实验研究的核心。迄今，动物资料基本可以预报人的不良反应。动物的急性和长期毒性资料已经是进入临床试验的必要条件，不然风险会很大。对于导致动物死亡的原因必须仔细分析，因此完善一般毒性研究是临床研究安全性的重要保障。传统上，对于一般细胞毒性药物可以允许具有一定“三致”作用，但由于化疗效果的不断提高，人们越来越对于三致作用强的药物应当加以分析。例如已经发现过去用过甲基苄肼的霍奇金病儿长大以后发生第二原发癌的可能增大，因此应当尽量避免。此外，尽管现有临床前系统和方法预报临床效果尚不十分满意，对于药物作用机制和抗癌谱的研究应当越多越好，因为可以指导临床试用。有些作用靶点特殊的药物如前述的MabThera和herceptin优先试用的瘤谱比较明确。科学研究的目的是寻找规律，变偶然为必然。因此占有的资料应当越多越好，观察越仔细越好。有些药物是从观察毒性而找到疗效的。 参考文献
1，孙燕.抗肿瘤药物临床试用的方法问题.天津医药杂志肿瘤学附刊，1964,2∶207
, 百拇医药
2，孙燕.抗肿瘤新药临床试用的方法.见：张志义，孙燕主编.恶性肿瘤化学治疗学.上海：上海科学技术出版社，1981.104～115
3，秦伯益主编.新药评价概论.北京：人民卫生出版社，1989.123～354
4，孙燕.抗肿瘤新药的临床试用.见：孙燕，周际昌主编.临床肿瘤内科手册.第3版.北京：人民卫生出版社，1996.34～47
5，张湘如译.苦杏仁甙(Laetrile).北京医学，1992，14∶243
6，高晨燕，冯毅，陈峰， 等.ICH临床试验的统计学指导原则.中国临床药理学杂志，1999，15∶228，311
7，诸骏仁.中国的药物临床试验和GCP.中国新药杂志，1999，8(8)∶510
, 百拇医药
8，孔英梅.关于新药(西药)申报情况及存在问题.中国新药杂志，1999，8(8)∶505
9，Simon RM.Clinical trials in cancer.In： DeVita VT Jr,Hellman S,Rosenberg SA(eds).Principles & Practice of Oncology. 5th Edition.Lippincott-Raven,Phildelphia,New York,1997.513～542
10，国头英夫.临床试验.见：有吉宽，西条长宏，佐佐木康纲等.临床肿疡学.东京：癌と化学疗法社，1996.353～395
收稿：1999-11-05, 百拇医药
单位：中国医学科学院 协和医科大学 肿瘤医院国家抗肿瘤药GCP中心，北京 100021
关键词：
中国新药杂志000301 50年代有神农丸，60～70年代有肿节风、抗癌片，80～90年代抗肿瘤“仙药”不断涌现超常发挥，可对患者又是如何?该不该有个说法?
现代肿瘤内科治疗的发展只有半个世纪的历史，但无疑已是临床肿瘤学中一个重要分支。目前一般公认内科肿瘤学是一门崭新的专业，并且是最活跃的研究领域之一。内科肿瘤学的发展在一定程度上与抗肿瘤新药的发展有关，因此，在临床上如何确定一个新药的疗效和价值多年来是受广泛重视的课题。以往各国试用新药的方法不统一，错估某一药物的疗效或过早放弃有效新药的例子并不罕见，试用周期一般也较长。近20年来随着推荐到临床的新药日益增多，新药的临床试验在很多国家已有规范，WHO和欧美发达国家已开始了国际协调会(ICH)的尝试。虽然仍然有很多问题有待解决，但无论如何国际上已经有了统一的步骤和指标，并已经开展了很多国际间协作研究，因此早年错误地过高或过低估计某一新药疗效的情况已经大大减少，试验周期也有缩短。从1985年药品法颁布以来，我国政府对新药的发展十分重视，制定了相应的法规。1998年卫生部发布了“药品临床试验管理规范(试行)”，1999年国家药品监督管理局修订了上述规范并正式实施。但我国是一个大国，各地发展水平很不一致。
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以下我们根据国内外资料并结合自己的经验，介绍抗肿瘤新药临床试验的各方面问题，并提出一些可供参考的观点。
1 抗肿瘤新药临床试验的发展
100年前，德国细菌学家保罗艾利克(Paul Ehrlich,1854～1915年)观察到有些染料特异性地浓聚于某些微生物，并推论有可能利用这种对于细菌的特异性毒性物质达到治疗的目的。他提出了化学治疗(chemotherapy)这一名词，从而开创了寻找“魔弹”的新时代。但直到本世纪40年代提纯青霉素并证明在动物和临床具有突出抗感染作用以后，他的设想才真正得到实现。青霉素的作用是破坏合成过程中重要的酶，所以对增殖活跃的细菌有杀伤作用，而哺乳动物细胞一般并无细胞壁，所以毒性很小。这无疑是抗感染化学治疗的一个重要里程碑。根据同样设想，人们开始了针对肿瘤细胞可能存在的“特异性”靶点，其中包括生物化学、免疫学和分子生物学方面的特点。但迄今为止抗肿瘤化疗尚未达到抗感染化疗的水平。其原因是除了来源于胎盘滋养叶细胞的肿瘤以外，绝大多数临床肿瘤都是来源于体细胞，和正常细胞只有细微调控方面的差异，但导致了异常活跃的增殖。
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因此，现有的药物攻击的靶点多集中于细胞的活跃增殖或导致异常增殖的物质，如DNA，蛋白质和基因等。Skipper首先利用这种细微的差异成功地治愈了移植性动物肿瘤L1210和白血病。虽然移植性肿瘤和临床肿瘤有很多不同，但多数学者相信通过不懈的努力，抗肿瘤化疗达到抗感染化疗的水平是可能的。半个世纪以来，由于多种原因肿瘤的发生率越来越高，在多数国家已居居民死亡原因的前列，在卫生工作中的地位越来越占有重要的地位，寻找有效的抗肿瘤药物和治疗方法一直是一个受到重视的研究课题。
我国从50年代后期开始抗肿瘤新药的研制，由于历史的原因临床试验方法不规范，所得到的结果也同样存在问题。十一届三中全会以后，邓小平同志明确提出“科学技术是第一生产力”，从而为正确对待临床研究和清除多年以来认为临床试验是否符合医德的疑虑。
科学发展的方法学是一个重要的方面，中国古代就认识到“工欲善必先利其器”。由于方法学不正确得出错误结论的例子很多，抗肿瘤药物领域更是如此。由于各方面的因素，特别是肿瘤治疗的困难和复杂性，总的疗效也不尽人意，迄今世界各国假药、疗效和质量低下的劣药仍很多。
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在我国，比较重要的是随着市场经济的发展，有些人趁机制造出很多“仙药”，其疗效远超过国际水平但临床上不能重复，实际上延误患者的合理治疗。国际上及我国抗肿瘤药物临床试验发展所经过的几个阶段见表1。
表1 国际和我国抗肿瘤药物临床试验的几个阶段 年 代
国 际
中 国
40～50
大量寻找和研制新药，但无科学方法，错误估价的例子不少
开始研制抗肿瘤新药，如更生霉素(放线菌素D，当时叫放线菌素K)。由于方法不正确出现很多无效的抗肿瘤药，典型代表为神农丸
60～70
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开始重视试验方法并大量筛选抗肿瘤新药，合成了氟尿嘧啶和环磷酰胺等有效的新药
提出以客观改变为依据的科学临床试验方法，并研制N-甲酰溶肉瘤素，消卡芥和三尖杉酯碱等。由于历史原因“新药”大量涌现，典型代表为“文化大革命”的八匹马等
80
方法逐渐统一，有效新药迅速增多
大量仿制国际上有效新药。1985年我国实施药品法，制定相应的新药临床试验方法和成立药品审评委员会
90
国际一体化(ICH)，希望尽量减少重复，有效新药增多
19 98年我国颁发“药品临床试验管理规范”(试行)，1999年修订后正式颁布。建立国家5类药物的临床研究中心
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2 值得注意的“历史经验”
不正确的试验方法和不科学的指标必然会导致错误的结论，以下我们举出几个例子供大家参考。
2.1 以患者主观感受为疗效指标 由民间发展的很多抗肿瘤药物大多是因为患者认为“有效”而引起注意的，但这只提供了一定线索，必须经过实验研究和临床试验加以肯定。在临床试用中要求观察客观疗效。在我国大家比较熟悉的例子是50年代后期的神农丸治疗食管癌。在1959年第一届全国肿瘤学术会议的汇编中有2篇报告：第1篇来自大连的报告在51例食管癌中有效率83.3%；而第2篇来自天津的报告在88例有效率为6.8%。原因是前者以患者的食欲好转为依据，后者以食管造影为指标。神农丸的成分中有马前子，具有改善患者食欲的疗效，但基本不具有抗肿瘤效果。在那时我们已经认识到患者的感受往往可重复性较差，有时是和某些偶然性因素相关。
70年代末国外曾将苦杏仁苷(维生素B17即Laetrile,Amygdalin)作为有效的抗癌药并风行多年。有27个国家批准此药的合法使用，很多医生热衷于用于晚期患者。由于此药未在美国允许注册，不少患者只好到墨西哥求治，因此很多患者和医生要求允许此药在美国上市，美国国会即要求FDA开展临床试验。后来美国NCI在1978年组织4家大的肿瘤研究单位开展多中心临床试验，通过178例的结果很快证明此药并无疗效。在应用苦杏仁苷治疗3个月时90%的患者病情进展，到8个月时80%患者死亡；结论为“苦杏仁苷是今日美国一个严重缺少安全性和有效保证的有损健康的假药”。
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2.2 不注意排除既往治疗的影响 这方面最突出的例子也发生在我国：1958年中国医学科学院肿瘤医院(当时叫日坛医院)开院不久，一位鼻咽癌患者在经过4 000 cGy治疗后局部放射反应很重，回到旅大接受神农丸治疗。患者食欲很快好转，放射反应减轻，肿瘤缩小，因此被认为“大医院治疗无效的患者经治疗明显好转”，此后在全国成为一大新闻。主治此患者的医生被选为1959年全国群英会代表。但后来再找不到这样有效的患者，这位名医只好弄虚做假。我们知道有效的治疗如放射线、化学和生物治疗显效需要一定剂量和时间，一般要求至少间隔1～2月才能进行新药的临床试验。
2.3 一开始即和其他治疗并用 50年代日本学者在试用抗菌素类药物溶肉瘤霉素(sarcomycin)时，一开始就与放射治疗并用，并主要以患者的主观症状作为判定指标，因此认为其相当有效；但很快被证明此药只有对症作用，并无客观疗效。我国也有同样的例子我们不再赘述。一般来说单用无效但具有提高其他治疗效果的药物称为增敏剂，如正在临床研究的马蔺子甲素，同样在临床上有使用价值。增敏剂的临床试验需要特殊设计安排。由于缺乏对肿瘤发生发展的必要知识，对手术治疗、放射治疗和现有的化学药物的效果了解不足以及缺乏对照与统计学处理，得出错误结论的例子尤其是在我国就更是不胜枚举了。
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2.4 不进行Ⅰ期临床试验即进行Ⅱ期试验 这是临床试验不规范时常见的错误，在科学实验中急于求成往往得到相反的结果。我国在“史无前例”的年代里曾推出8种抗肿瘤药物，例如有名的肿节风、抗癌片和农吉利等，企图尽快得出成果。由于未作Ⅰ期临床试验，到目前这8种药都无肯定的疗效。可惜的是迄今肯定固然不足，连放弃的资料都缺乏，成为真正的浪费。我们在临床上应用15年以上的羟基喜树碱，由于未作好Ⅰ期研究，临床药物代谢资料不足，一直沿袭用的剂量是200mg，iv,隔日1次，但我们已经用到40mg,iv,1次/周，似乎仍未达到MTD(最大耐受量或最小毒性剂量)。国外有的抗肿瘤药在Ⅰ期试验后，甚至在上市应用多年后，重新进行Ⅰ期试验的例子也有。比较有名的是环磷酰胺，最初推荐的剂量是200mg，iv，隔日1次，而目前一般都是400～600mg/m2，iv,1次/周。卡铂原来推荐的剂量为300mg/m2，iv,每3周给药1次，目前大多主张按AUC具体计算剂量。紫杉类最初推荐的给药方法是135～175mg/m2，每3周给药1次；但在实践中发现每周给药1次不良反应降低，而疗效有一定提高。紫杉类药物每周给药成为目前的重要研究课题。
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2.5 因未试用于有效瘤谱轻易放弃 另一种错误是由于未找到合适的肿瘤，过早地对有些药物加以否定，这样的例子最有代表性的为溶肉瘤素。1953年两组学者同时根据载体学说合成了此药，一组学者首先将左旋的溶肉瘤素(称之为CB3025，Melphalan，苯丙氨酸氮芥)试用于肺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸畸胎瘤、黑色素瘤及急性白血病等，由于此药对这些肿瘤疗效不佳，在1958年有关烷化剂的会议上他们认为无使用前途；而在同一会上另一组学者由于首先试用于对此药敏感的睾丸精原细胞瘤、恶性淋巴瘤、尤文氏瘤及胸腺瘤，认为有突出临床使用价值，经过多年的临床实践此药主要的适应证还有多发性骨髓瘤和乳腺癌术后应用。
甲氨蝶呤在相当年代里，一直被认为只对急性白血病有效，以后在偶然的机会中，被人发现对一位乳腺癌患者尿中的绒毛膜促性腺激素有影响，才开始试用于治疗绒毛膜上皮癌，而目前甲氨蝶呤对绒毛膜上皮癌有突出疗效。不但如此，高剂量甲氨蝶呤在骨肉瘤的治疗中占有重要地位。同样，6-巯基嘌呤对绒毛膜上皮癌的疗效也只有在我国宋鸿钊等试用后才受到重视。以上都是化学药物可能取得根治性疗效的范例。
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所以许多学者都主张为了最后确定一个新药的临床使用价值，应当进行广谱使用，对文献中的报道也应当明确是在一定条件下所得的结果，而不一定是最后定论，有的尚有待进一步研究与评价。
2.6 因不能克服毒性过早放弃 顺铂作为第1个上市的铂类药物，由于其可能导致肾脏损伤而10余年无人敢在临床应用，但后来发现可通过加强水化防止肾脏损害而成为基本抗肿瘤药品之一。同样，异环磷酰胺及阿霉素也都是由于找出不良反应的进一步防止方法而广泛应用于临床的。
通过以上例子，不难理解以下看法：“化学治疗的进一步发展，很大程度上取决于新药临床试用方法的正确性”。因此对40余年来各国临床试用方法和经验进行总结，以便更科学地、全面地进行临床新药的筛选是有现实意义的。
3 问题和展望
3.1 严格执行GCP 不久前有关领导向一些专家提出一个具体问题：为什么我国临床报告比国际多数报告偏高?我们的回答可能是由于两条理由：① 我国新患者较多，因此首次治疗的患者多，疗效也就相应较高，所以在报告结果时分析影响疗效的各种因素就很重要；②我们过去不注意确认所达到的客观疗效，有的患者疗效不能维持4周也包括在内，使有效率人为提高。如果严格执行GCP原则，由于每一数据都有监察员核实，不但以上问题可得解决，还可少出错。我们参加的国际间协作研究，我国肿瘤患者的疗效和其他国家基本是相同的。
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当然，在材料上弄虚作假不属于专家讨论的范围 。但有人偷换疗效的概念，例如把症状好转率说成有效率，甚至把有效率说成治愈率，实际也应当属于作假的范围。和实验研究和药品生产严格执行GLP和GMP一样，严格实行GCP原则对提高我国临床试验水平是十分必要的。
3.2 观察的项目和终点 目前一般认为对药物对人体的效应应当作全面的观察，并大多已经有了国际上公认的指标：①不良反应：包括药物对各个脏器的影响。目前常用的为美国国立肿瘤研究所(NCI)和欧洲癌症研究组织(EORTC)的规定。②肿瘤体积的改变：分为可测量的病变和可估计的病变，按国际抗癌联盟(UICC)和世界卫生组织的规定分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无效(NC)和进展(PD)4级。③缓解期和生存时间：包括药物按控制肿瘤的时限和患者生存的时间，计算方法如表2。④生活质量(QOL)：近年来注意到治疗后患者生存质量的重要性。传统医学有的在这方面疗效突出更有重要意义，我国已经开始了这方面的研究。虽然各国已经有了不少的试点和正在试行的指标，但尚无国际统一的指标。
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表2 药物疗效的时限和患者的生存时间 指 标
能计算的患者
计算方法
缓 解 期
达到CR，PR的患者
从首次记录CR或PR的时间证实病变进展
治疗到进展的时间(TTP)
全部入组的患者
由治疗开始到证实病变进展
中数生存期(MST)
全部入组的患者
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从治疗到死亡的中数
无病(或无复发)生生存率
达到CR的患者
治疗后某年的无病生存人数和治后到该年患者总数的百分比
3.3 新方法和新靶点 过去的抗肿瘤药物大部分着眼于增殖，把增殖过程中必要的物质特别是DNA作为靶点。当前，除了新抗癌药物增多，疗效也有明显提高以外，对于肿瘤发展过程中机体免疫特别是细胞免疫的功能缺损已有比较明确的认识，对于各类基因的调控正在被认识，并已开展相应的基础和临床研究。此外，对新作用机制如抗转移、抗新生血管、诱导分行凋亡等也是研究的热点。生物治疗在有的肿瘤已取得一定成果，基因治疗也有可喜前景。1998～1999年间的重要进展是2种单克隆抗体进入临床，其中herceptin是针对肿瘤细胞核内her-2基因过度表达从而使细胞膜p185增多而设计的；另一则是适用于B细胞淋巴瘤的抗CD20蛋白的MabThera。针对抗癌基因p53的治疗和抗新生血管的治疗也正在积极准备进入临床试验。勿庸置疑，由于肿瘤病因、发生发展以及生物学行为的复杂和不均一性，临床试验存在一定困难，必须发展新的临床试验方法和靶点才能对这些不同作用机制的新药临床应用价值得出正确结论。
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3.4 做好和完善临床前研究 临床前研究与临床结果的相关是实验研究的核心。迄今，动物资料基本可以预报人的不良反应。动物的急性和长期毒性资料已经是进入临床试验的必要条件，不然风险会很大。对于导致动物死亡的原因必须仔细分析，因此完善一般毒性研究是临床研究安全性的重要保障。传统上，对于一般细胞毒性药物可以允许具有一定“三致”作用，但由于化疗效果的不断提高，人们越来越对于三致作用强的药物应当加以分析。例如已经发现过去用过甲基苄肼的霍奇金病儿长大以后发生第二原发癌的可能增大，因此应当尽量避免。此外，尽管现有临床前系统和方法预报临床效果尚不十分满意，对于药物作用机制和抗癌谱的研究应当越多越好，因为可以指导临床试用。有些作用靶点特殊的药物如前述的MabThera和herceptin优先试用的瘤谱比较明确。科学研究的目的是寻找规律，变偶然为必然。因此占有的资料应当越多越好，观察越仔细越好。有些药物是从观察毒性而找到疗效的。 参考文献
1，孙燕.抗肿瘤药物临床试用的方法问题.天津医药杂志肿瘤学附刊，1964,2∶207
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2，孙燕.抗肿瘤新药临床试用的方法.见：张志义，孙燕主编.恶性肿瘤化学治疗学.上海：上海科学技术出版社，1981.104～115
3，秦伯益主编.新药评价概论.北京：人民卫生出版社，1989.123～354
4，孙燕.抗肿瘤新药的临床试用.见：孙燕，周际昌主编.临床肿瘤内科手册.第3版.北京：人民卫生出版社，1996.34～47
5，张湘如译.苦杏仁甙(Laetrile).北京医学，1992，14∶243
6，高晨燕，冯毅，陈峰， 等.ICH临床试验的统计学指导原则.中国临床药理学杂志，1999，15∶228，311
7，诸骏仁.中国的药物临床试验和GCP.中国新药杂志，1999，8(8)∶510
, 百拇医药
8，孔英梅.关于新药(西药)申报情况及存在问题.中国新药杂志，1999，8(8)∶505
9，Simon RM.Clinical trials in cancer.In： DeVita VT Jr,Hellman S,Rosenberg SA(eds).Principles & Practice of Oncology. 5th Edition.Lippincott-Raven,Phildelphia,New York,1997.513～542
10，国头英夫.临床试验.见：有吉宽，西条长宏，佐佐木康纲等.临床肿疡学.东京：癌と化学疗法社，1996.353～395
收稿：1999-11-05, 百拇医药