新药(化学药品)申报资料中原料药制备工艺存在的问题
作者：黄晓龙
单位：国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100050
关键词：新药；申报资料；制备工艺
中国新药杂志000433
摘要 总结了近几年在新药申报资料中原料药制备工艺 存在的问题，并简单介绍了美国FDA在此方面的一些规定。
DEFECTS IN NEW DRUG (CHEMICAL DRUG) APPLICATION DOCUMENT FOR
THE MANUFACTURE OF DRUG SUBSTANCES
Huang Xiaolong
, http://www.100md.com
(Center for Drug Evaluation，State Drug Administration，Beijing 100050)
ABSTRACT Defects in new drug(chemical drug)application document for the manufac ture of drug substances have been summarized. Some rules in these sections of th e FDA have also been introduced.
KEY WORDS New drug; Application document; Preparation technolog y
1999年5月1日新药审批办法正式颁布后，为配合其顺利实施，有关部门将制订一系列的技术 指导原则。要制订出一个切实可行的指导原则，首先就应找出现在所存在的问题，有的放矢 ，才能更好地指导新药的研究工作。综观这几年在新药申报资料中原料药制备工艺部分发现 的问题，其症结就在于研制单位对申报新药时，必须报送这部分资料的意义认识不足，或出 于保密的考虑而有意简化。那么，为什么在申报资料中要求报送这一项呢？从技术上来看， 主要有以下两个原因：① 药物的纯度直接关系到药品的安全性及有效性，因此必须保证 新 药的纯度，而体现新药纯度的一个重要方面就是杂质的情况。从来源分析，在原料药中的杂 质 往往与其制备工艺有关。如果审评人员对原料药的合成路线不了解，那么就会影响对该药质 量研究部分的审评。英国药典中，原料药的质量标准后大都列有可能含有杂质的名称及结构，其中很多与其合成路线有关，如合成中间体或副产物等；② 对合成路线的了解会 有助 于新药结构的确定。例如一个多取代的芳香化合物，其取代基之间的具体位置有时难于确定 ，但通过分析其合成路线，这一问题就很容易解决。这也是合成的新化合物比分离提取的天 然产物容易确定其结构的原因之一。由此可见，这部分资料在审评一个新药时是很重要的， 有些研制单位基于保密的想法而提供过于简单甚至是虚假的工艺资料的做法是与法规的要求 相违背的。
, 百拇医药
下面主要介绍一下我们在审评该部分资料中发现的问题，以引起申报单位的注意。
1 起始原料的定义
在近几年的新药申报资料中，由于各新药申报单位对起始原料的定义理解不一，从而影响到 对该部分资料的审评。例如，有些研制单位出于各种考虑，通过各种渠道，或进口原料，或 采用联营的方式让其他单位生产中间体作为起始原料，使本来需要十几步反应才能得到的新 药，由于从该中间体开始只要两三步，甚至一步反应就得到了，这一现象在胃肠动力药西 沙必利中表现比较突出。西沙必利分子中有2个手性中心，即存在4个立体异构体，而做药 用的是其中的一对顺式消旋体。因此申报单位在提供原料药制备工艺的资料时，对如何 确保最终产物为所需的顺式结构，从合成及质量控制方面都应有一个明确的交代。但数家申 报 单位在资料中都回避了这一问题，而直接从其他单位或以合作方式获得关键中间体，却不提 供任何相关的工艺及质量控制方面的资料，因此给审评带来很大的困难。这里就涉及到什么 才能算真正的起始原料的问题。对这一问题国内现有的法规或指导原则都未涉及到，而美国 FDA对该部分资料的指导原则[1]则有比较详细的叙述，在此摘译出来以供参考。美国FDA尽管对什么是起始原料没有一个准确的定义，但规定了它应该符合以下一些条件： ① 是原料药的重要结构组件；② 有商业来源；③ 其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述；④ 其获取方法是众所周知的(主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素)。
, http://www.100md.com
起始原料也是药物管理文件(DMF，Drug Master File)的控制目标(例如某些半合成 抗生素的起始原料)。当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或 官方认可 的参考文件(如NDA或DMF)。通常，在递交新药申报资料之前，申请者与FDA的化学家已就 什么是起始原料达成了共识。
由此可见，美国对起始原料的管理是比较严格的，这也便于新药的审评及随后生产中的GMP 管理。如果我们的申报单位在此问题上能遵循以上的原则，那么就能避免一些不必要的延误 ，使审评工作更顺利地进行。
2 工艺过程的描述
这是在制备工艺资料中存在的一个比较普遍的问题，尤其是缺少中间体的质控方法及指标， 也不提供相应的文献做参考。有些研制单位甚至对工艺中获得的所有中间体均无相应的质控 ，这样很难保证其最终产物的质量是稳定可控的，因为各中间体的质量是否稳定可控直接关 系到最终产品的质量。所以这部分数据不仅对审评人员，对申报单位也是很重要的，应引起 足够的重视。那么，究竟该如何整理才能使之更完善、更规范呢？美国FDA该部分资料的 指导原则对此有比较详细的要求，现简要摘译如下(该资料主要包括合成流程图及每一步操 作的文字说明)。
, 百拇医药
流程图应包括以下内容：① 反应物(比如，起始原料与中间体等)与产物的化学结构式；② 立体构型(如存在的话)；③ 中间体(不管是否分离出来)；④ 溶剂、催化剂与试剂。反应混合物(如2或3个异构体)的比例也应在流程图中标明。明 显的不良反应和杂质，尤其是影响分析或有毒的杂质，都应单独指出。
每一步的详细的文字说明应包括以下内容：① 反应所用的典型设备；② 反应物(起始原料或中间体的化学名称及数量)；③ 溶剂、催化剂与试剂(化学名称及数量)；④ 条件(如温度、pH、反应时间、压力等)；⑤ 反应终点的控制；⑥ 混合及分离过程；⑦ 原料药及中间体可能的纯化过程；⑧ 收率范围[粗品和(或)纯品，重量和百分比]。最后一步反应及原料药粗品的分离纯化应很详细地提供。
除了提供包括操作参数范围及收率的文字说明外，申报者还应提供实际操作的一个实例。该 实例不仅仅是批记录的翻版，而应更为详细。
如有别的选择与改变(如起始原料、反应物、溶剂、催化剂、反应条件、分离和(或)纯化 过程的改变)，也应及时报告。同时还应提供每一改变前后产物的分析比较数据。
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应详细说明原料药粗品的分离、纯化过程，内容如下：① 粗品的收率范围；② 测定粗品纯度所做的所有分析数据；③ 分离及纯化过程的详细说明(例如，对于重结晶则包括：重结晶溶剂、溶剂与相应的粗 品的数量、是否趁热过滤、是否使用脱色剂、冷却的速度及最终温度、母液的回收再利用以 及是否从母液中得到第2批产品等)；④ 其他纯化过程；⑤ 纯品的收率范围(重量及百分比)；⑥ 纯化方法有助于提高纯度的证据(例如产品纯化前后的色谱图)。在此应特别强调最后中间体的质量控制，其质量标准在广度与深度上应和原料药基本一样， 因为这是在最终反应前控制纯度与杂质的最后机会。
3 环境保护及劳动保护问题
部分研制单位在筛选合成路线时只考虑经济及技术因素，而忽视环境保护及劳动保护。比较 突出的一个问题是有毒有害溶剂的使用。国际上对这一问题日益重视，要求也越来越严格。 例如，中国药典1995版二部附录中对苯的残留量规定为不得过0.01%，而根据已 达成一致意见的ICH(国际人用药品注册技术要求协调会议)的规定[2]，该限度为 0.0002%。据此，笔者认为：在优化合成路线时应考虑到所用溶剂的毒性问题而加以 取舍。对于第一类溶剂，如苯、四氯化碳、二氯乙烷等，应尽量避免使用；第二类溶剂可限 制使用，如在工艺中使用了这两 类溶剂，应在质量研究中注意检测其残留量，待生产工艺稳定后再根据实测情况决定是否将 该检查项订入质量标准；第三类溶剂则可根据GMP管理及生产的需要来合理使用。总之，在 合理选择好溶剂的基础上，再根据所用溶剂的毒性及对环境的影响与否而采取一定的防范措 施，并注意溶剂的回收再利用。
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4 研制规模过小
部分新药的研制单位，在申报生产时的规模过小，甚至还不够一个人一个疗程的用药量。笔 者认为：原料药生产工艺的研究至少应包括实验室阶段及中试放大两部分，两者缺一不可。 为满足临床用药的需要，大多数新药(规格很小的除外)需不同程度地放大生产，因此中试 放大就是一个很关键的过渡阶段。如果一条合成路线连中试要求都达不到，那么要想据此进 行生产就更难了，这也是一部分新药在批准生产后迟迟不能生产出合格的产品，甚至放弃生 产的原因之所在，这一现象应该引起管理部门及研制单位的重视。尽管对中试工艺的要求可 能会延缓对新药的审批，但却能缩短从批准后到正常生产的过程，并且只有这样管理才更 科学合理，并可避免出现批准后不能生产的现象。正是基于以上认识，在讨论该部分指导原则的修订草案时，与会专家及审评人员一致同意在 新的指导原则中，申报生产的资料将增加对中试放大的要求。如能批准实施，相信会更好地 指导新药的研究以及随后的成果转化工作，使科研与生产实际更紧密地结合起来。
, 百拇医药
5 结语
以上问题是笔者在这几年的新药审评工作中发现的一些普遍存在的问题，如能对我国新药申 报资料的科学化、规范化有所陴益，则就达到了本文的目的。
参考文献
1，Guideline for submittting supporting documentation in drug applications for t he manufacture of drug substances.
2，李眉，马玉楠.《简介ICH关于药品中溶剂残留量的指导原则》.中国药师，19 98，1(3)∶119
收稿1999-11-10
修回：2000-01-15, 百拇医药
单位：国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100050
关键词：新药；申报资料；制备工艺
中国新药杂志000433
摘要 总结了近几年在新药申报资料中原料药制备工艺 存在的问题，并简单介绍了美国FDA在此方面的一些规定。
DEFECTS IN NEW DRUG (CHEMICAL DRUG) APPLICATION DOCUMENT FOR
THE MANUFACTURE OF DRUG SUBSTANCES
Huang Xiaolong
, http://www.100md.com
(Center for Drug Evaluation，State Drug Administration，Beijing 100050)
ABSTRACT Defects in new drug(chemical drug)application document for the manufac ture of drug substances have been summarized. Some rules in these sections of th e FDA have also been introduced.
KEY WORDS New drug; Application document; Preparation technolog y
1999年5月1日新药审批办法正式颁布后，为配合其顺利实施，有关部门将制订一系列的技术 指导原则。要制订出一个切实可行的指导原则，首先就应找出现在所存在的问题，有的放矢 ，才能更好地指导新药的研究工作。综观这几年在新药申报资料中原料药制备工艺部分发现 的问题，其症结就在于研制单位对申报新药时，必须报送这部分资料的意义认识不足，或出 于保密的考虑而有意简化。那么，为什么在申报资料中要求报送这一项呢？从技术上来看， 主要有以下两个原因：① 药物的纯度直接关系到药品的安全性及有效性，因此必须保证 新 药的纯度，而体现新药纯度的一个重要方面就是杂质的情况。从来源分析，在原料药中的杂 质 往往与其制备工艺有关。如果审评人员对原料药的合成路线不了解，那么就会影响对该药质 量研究部分的审评。英国药典中，原料药的质量标准后大都列有可能含有杂质的名称及结构，其中很多与其合成路线有关，如合成中间体或副产物等；② 对合成路线的了解会 有助 于新药结构的确定。例如一个多取代的芳香化合物，其取代基之间的具体位置有时难于确定 ，但通过分析其合成路线，这一问题就很容易解决。这也是合成的新化合物比分离提取的天 然产物容易确定其结构的原因之一。由此可见，这部分资料在审评一个新药时是很重要的， 有些研制单位基于保密的想法而提供过于简单甚至是虚假的工艺资料的做法是与法规的要求 相违背的。
, 百拇医药
下面主要介绍一下我们在审评该部分资料中发现的问题，以引起申报单位的注意。
1 起始原料的定义
在近几年的新药申报资料中，由于各新药申报单位对起始原料的定义理解不一，从而影响到 对该部分资料的审评。例如，有些研制单位出于各种考虑，通过各种渠道，或进口原料，或 采用联营的方式让其他单位生产中间体作为起始原料，使本来需要十几步反应才能得到的新 药，由于从该中间体开始只要两三步，甚至一步反应就得到了，这一现象在胃肠动力药西 沙必利中表现比较突出。西沙必利分子中有2个手性中心，即存在4个立体异构体，而做药 用的是其中的一对顺式消旋体。因此申报单位在提供原料药制备工艺的资料时，对如何 确保最终产物为所需的顺式结构，从合成及质量控制方面都应有一个明确的交代。但数家申 报 单位在资料中都回避了这一问题，而直接从其他单位或以合作方式获得关键中间体，却不提 供任何相关的工艺及质量控制方面的资料，因此给审评带来很大的困难。这里就涉及到什么 才能算真正的起始原料的问题。对这一问题国内现有的法规或指导原则都未涉及到，而美国 FDA对该部分资料的指导原则[1]则有比较详细的叙述，在此摘译出来以供参考。美国FDA尽管对什么是起始原料没有一个准确的定义，但规定了它应该符合以下一些条件： ① 是原料药的重要结构组件；② 有商业来源；③ 其名称、化学结构、理化性质和杂质情况在化学文献中均有明确描述；④ 其获取方法是众所周知的(主要指从动植物提取的起始原料及半合成抗生素)。
, http://www.100md.com
起始原料也是药物管理文件(DMF，Drug Master File)的控制目标(例如某些半合成 抗生素的起始原料)。当起始原料本身是原料药时，则应详细提供其合成工艺或 官方认可 的参考文件(如NDA或DMF)。通常，在递交新药申报资料之前，申请者与FDA的化学家已就 什么是起始原料达成了共识。
由此可见，美国对起始原料的管理是比较严格的，这也便于新药的审评及随后生产中的GMP 管理。如果我们的申报单位在此问题上能遵循以上的原则，那么就能避免一些不必要的延误 ，使审评工作更顺利地进行。
2 工艺过程的描述
这是在制备工艺资料中存在的一个比较普遍的问题，尤其是缺少中间体的质控方法及指标， 也不提供相应的文献做参考。有些研制单位甚至对工艺中获得的所有中间体均无相应的质控 ，这样很难保证其最终产物的质量是稳定可控的，因为各中间体的质量是否稳定可控直接关 系到最终产品的质量。所以这部分数据不仅对审评人员，对申报单位也是很重要的，应引起 足够的重视。那么，究竟该如何整理才能使之更完善、更规范呢？美国FDA该部分资料的 指导原则对此有比较详细的要求，现简要摘译如下(该资料主要包括合成流程图及每一步操 作的文字说明)。
, 百拇医药
流程图应包括以下内容：① 反应物(比如，起始原料与中间体等)与产物的化学结构式；② 立体构型(如存在的话)；③ 中间体(不管是否分离出来)；④ 溶剂、催化剂与试剂。反应混合物(如2或3个异构体)的比例也应在流程图中标明。明 显的不良反应和杂质，尤其是影响分析或有毒的杂质，都应单独指出。
每一步的详细的文字说明应包括以下内容：① 反应所用的典型设备；② 反应物(起始原料或中间体的化学名称及数量)；③ 溶剂、催化剂与试剂(化学名称及数量)；④ 条件(如温度、pH、反应时间、压力等)；⑤ 反应终点的控制；⑥ 混合及分离过程；⑦ 原料药及中间体可能的纯化过程；⑧ 收率范围[粗品和(或)纯品，重量和百分比]。最后一步反应及原料药粗品的分离纯化应很详细地提供。
除了提供包括操作参数范围及收率的文字说明外，申报者还应提供实际操作的一个实例。该 实例不仅仅是批记录的翻版，而应更为详细。
如有别的选择与改变(如起始原料、反应物、溶剂、催化剂、反应条件、分离和(或)纯化 过程的改变)，也应及时报告。同时还应提供每一改变前后产物的分析比较数据。
, http://www.100md.com
应详细说明原料药粗品的分离、纯化过程，内容如下：① 粗品的收率范围；② 测定粗品纯度所做的所有分析数据；③ 分离及纯化过程的详细说明(例如，对于重结晶则包括：重结晶溶剂、溶剂与相应的粗 品的数量、是否趁热过滤、是否使用脱色剂、冷却的速度及最终温度、母液的回收再利用以 及是否从母液中得到第2批产品等)；④ 其他纯化过程；⑤ 纯品的收率范围(重量及百分比)；⑥ 纯化方法有助于提高纯度的证据(例如产品纯化前后的色谱图)。在此应特别强调最后中间体的质量控制，其质量标准在广度与深度上应和原料药基本一样， 因为这是在最终反应前控制纯度与杂质的最后机会。
3 环境保护及劳动保护问题
部分研制单位在筛选合成路线时只考虑经济及技术因素，而忽视环境保护及劳动保护。比较 突出的一个问题是有毒有害溶剂的使用。国际上对这一问题日益重视，要求也越来越严格。 例如，中国药典1995版二部附录中对苯的残留量规定为不得过0.01%，而根据已 达成一致意见的ICH(国际人用药品注册技术要求协调会议)的规定[2]，该限度为 0.0002%。据此，笔者认为：在优化合成路线时应考虑到所用溶剂的毒性问题而加以 取舍。对于第一类溶剂，如苯、四氯化碳、二氯乙烷等，应尽量避免使用；第二类溶剂可限 制使用，如在工艺中使用了这两 类溶剂，应在质量研究中注意检测其残留量，待生产工艺稳定后再根据实测情况决定是否将 该检查项订入质量标准；第三类溶剂则可根据GMP管理及生产的需要来合理使用。总之，在 合理选择好溶剂的基础上，再根据所用溶剂的毒性及对环境的影响与否而采取一定的防范措 施，并注意溶剂的回收再利用。
, http://www.100md.com
4 研制规模过小
部分新药的研制单位，在申报生产时的规模过小，甚至还不够一个人一个疗程的用药量。笔 者认为：原料药生产工艺的研究至少应包括实验室阶段及中试放大两部分，两者缺一不可。 为满足临床用药的需要，大多数新药(规格很小的除外)需不同程度地放大生产，因此中试 放大就是一个很关键的过渡阶段。如果一条合成路线连中试要求都达不到，那么要想据此进 行生产就更难了，这也是一部分新药在批准生产后迟迟不能生产出合格的产品，甚至放弃生 产的原因之所在，这一现象应该引起管理部门及研制单位的重视。尽管对中试工艺的要求可 能会延缓对新药的审批，但却能缩短从批准后到正常生产的过程，并且只有这样管理才更 科学合理，并可避免出现批准后不能生产的现象。正是基于以上认识，在讨论该部分指导原则的修订草案时，与会专家及审评人员一致同意在 新的指导原则中，申报生产的资料将增加对中试放大的要求。如能批准实施，相信会更好地 指导新药的研究以及随后的成果转化工作，使科研与生产实际更紧密地结合起来。
, 百拇医药
5 结语
以上问题是笔者在这几年的新药审评工作中发现的一些普遍存在的问题，如能对我国新药申 报资料的科学化、规范化有所陴益，则就达到了本文的目的。
参考文献
1，Guideline for submittting supporting documentation in drug applications for t he manufacture of drug substances.
2，李眉，马玉楠.《简介ICH关于药品中溶剂残留量的指导原则》.中国药师，19 98，1(3)∶119
收稿1999-11-10
修回：2000-01-15, 百拇医药