抗血栓新药蕲蛇酶
作者：王晴川 刘广芬
单位：福建医科大学蛇毒研究，福州 350004
关键词：蕲蛇酶；急性脑梗塞
中国新药杂志000428
摘要 综述了蕲蛇酶中药物性质、药理作用、药代动力学、毒理 作用以及临床应用。蕲蛇酶具有降低血中纤维蛋白原浓度、抑制血小板聚集、预防血栓形成 和溶解血栓作用，且毒性较低；临床试验表明，对急性脑梗塞总有效率分别为92.2%和94.2% ，且不良反应少，是一种安全、有效的新药。
A NEW ANTITHROMBOTIC AGENT ACUTOBIN
Wang Qingchuan Liu Guangfen
, http://www.100md.com
(Laboratory of Venom Research,Fujian Medical University,Fuzhou 350004)
ABSTRACT Acutobin has the action of lowering blood fib rinogen level,inhibiting platelet aggregation,preventing thrombosis and dissolvi ng thrombus.In this paper, the pharmaceutical properties,pharmacological action, pharmacokinetics and clinical uses of Acutobin were reviewed.
KEY WORDS Acutobin;Acute cerebral infarction
, http://www.100md.com 蕲蛇酶是从尖吻蝮(Dienagkistrodon acutus)蛇毒中分离、纯化的凝血酶样酶( Thrombin -like enzymes)，是用于防治血栓性疾病的新药。本文就其药物性质、临床前药理、药代 动力学、毒理以及临床应用等方面作一综述。
1 药物性质
蕲蛇酶是一种糖蛋白，其相对分子质量为27 000±3 000。稳定性研究表明[1 ]，其制剂较耐热，对光稳定。用分光光度法测定，在(280±1)nm处有最高吸收峰， 其注射液的蛋白含量为(100±15)μg/ml。1蕲蛇酶单位相当于人凝血酶0.25～0.3 国际单位。
2 药理学研究
2.1 凝血酶样酶作用[2] 蕲蛇酶与凝血酶类似，体外实验表明，它能使纤维蛋白原裂解为纤 维蛋白，但不激活凝血因子XIII，故产生的是不交联的纤维蛋白微凝块，因而在体内易被降 解清除。犬(0.75U/kg)和家兔(2U/kg),静注该品均能明显降低血浆纤维蛋白含量而起到 抗凝血及抗血栓作用。肝素能对抗凝血酶的作用，但不能对抗蕲蛇酶。
, http://www.100md.com
2.2 抑制血小板聚集功能[3] 体外实验 蕲蛇酶用量为0.1～0.8U/ml时，对人的富血小板血浆(PRP)不引起聚集反应；在37℃下与 PRP温孵3min，在0.06～0.12U/ml浓度下能抑制ADP、胶原、肾上腺素和凝血酶诱导的血小 板聚集，并呈量效关系。在体实验 人(0.75U/kg)、犬(0.75U/kg)及家兔(1U/kg) 静注该品，对凝血酶诱导的聚集均有抑制作用。
2.3 抑制动物实验性血栓形成(防栓作用)[4] 对大鼠颈动脉-静脉迥路的动脉血栓模型，用蕲蛇酶2U/kg静注(阿司匹林100 mg/ kg静注作阳性对照);对大鼠下腔静脉注入兔脑粉浸液诱发的静脉血栓模型，用蕲蛇酶2和4U /kg 静注(尿激酶10 000U/kg作阳性对照)。结果这两种血栓模型的形成均被蕲蛇酶抑制 ，且抑制强度与剂量呈量效关系。
2.4 动物实验性血栓溶解作用[4] 静脉血栓家兔耳缘静注凝血酶形成血栓后30 min，用蕲蛇酶2和4 U/kg静注,结果血栓消 褪时间均明显缩短，并呈量效关系，且大剂量组比阳性对照药尿激酶(3×104 U/kg)溶 栓作用更强。动脉血小板性血栓[5] 给家兔颈总动脉内缝入一丝线，2h后形成血 小板性血栓，用蕲蛇酶2和4 U/kg静注,4h后给药组血栓重量明显减轻,而对照药尿激酶( 5×104U/kg)则无效，因尿激酶能促进血小板聚集[6]。脑血栓[7] 给家兔和大鼠分别静注蕲蛇酶1和2U/kg结果表明对二者脑血栓均有明显促消褪作用，血 栓数目减少，脑组织对伊文思蓝通透性降低而使伊文思蓝含量下降，这表明蕲蛇酶对血栓再 通后引起的脑水肿亦有减轻作用。
, http://www.100md.com
2.5 体外纤维蛋白溶解试验[8] 应用纤维蛋白平板试验方法，证明蕲蛇酶在试管内无直接溶解纤维蛋白作用，而尿激酶 则有效。
2.6 优球蛋白溶解时间(ELT)测定[8] 对家兔用蕲蛇酶2和4U/kg静注,结果表明均使ELT明显缩短。
2.7 促使血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物(t-PA)[9] 给大鼠用蕲蛇酶2和4 U/kg静注,可使血浆t-PA含量明显增加。
总之，血栓的形成涉及许多病理因素的参与，主要与血管内皮细胞的损伤，血小板聚集、血 液凝固与纤维蛋白溶解平衡失调有关。蕲蛇酶可能通过降低血中纤维蛋白浓度，抑制血小板 聚集和促使血管内皮细胞释放t-PA，而发挥抗血栓作用[8]。动物实验表明，蕲 蛇酶注射液对神经系统、心血管和呼吸系统均无异常影响。
, 百拇医药
3 药代动力学
3.1 动物药代动力学[10] 用酶联免疫吸附检测法(ELISA)，测定家兔一次快速静注蕲蛇酶0.5，1和2U/kg 3种不同剂 量后，测定24h内血药浓度变化，结果呈三室开放模型特征，其t1/2 α相为4min，β 相为50min，γ相为18h，Vd为88ml/kg。3个剂量的t1/2 α，β，γ各相间无显著 差异，说明在此剂量范围内，蕲蛇酶按一级动力学过程消除。
分布[11] 用131I标记蕲蛇酶，研究其在大鼠体内的分布。结果显示，药后 2h分布最多的是肾，其次 为肾上腺、脾、肺、肝；药后4h分布最多的仍是肾，其次是肝及脾，且浓度比药后2h高2倍 ；心、脑、骨骼肌、胃肠道及睾丸等分布很少。
排泄[12] 用131I标记蕲蛇酶，研究其在大鼠体内排泄情况。结果表明，24 h内由粪及尿排出的约占80%，其中由尿排出的占86%(为给药量的69%左右)。
, http://www.100md.com
血清蛋白结合率[12] 131I标记蕲蛇酶与家兔血清，混合放置60min后，用Sephadex G-75柱分离，131 I标记蕲蛇酶和其蛋白结合物。结果表明，蛋白结合率为30.63%。
3.2 人体药代动力学[13] 健康志愿者14名，男9人，女5人，平均年龄(25.8±6.5)岁，平均体重(57.3±9.0)kg。 分3 组，分别注射蕲蛇酶1(3例)，2(6例)，3(5例)U/kg，结果3种剂量的t1/2α依 次为(0.66±0.11)，(0.96±0.34)，(1.22±0.7)h，t1/2β为(15.95±2.4)，(18.80 ±4.94)，(19.73±4.2)h，Vd为(5.4±1.5)，(5.4±1.8),(5.5±1.2)L/kg。蕲 蛇酶大部分从尿中排出，药后24h尿中已检测不到。
, http://www.100md.com 4 毒性研究
4.1 急性毒性[2] 对小鼠静注蕲蛇酶，其L D50及其95%可信限为101.6(84.4～122.3)U/kg；皮下注射及肌内注射，均未出现 毒性反应。
4.2 长期毒性[14] 动物实验未见有严重的长期毒性反应。
4.3 特殊毒理研究(三致试验)[15，16] [ ST]进行了Ames(艾姆氏)实验，微核实验，染色体畸变试验，结果证明蕲蛇酶无致突变作 用。小鼠致畸胎试验亦为阴性，说明蕲蛇酶无致畸作用。
5 临床应用[17]
北京医科大学第三医院、北京友谊医院、福建医学院附属第一医院及福建省立医院联合采用 蕲 蛇酶对急性脑梗塞患者的疗效及不良反应进行了研究。共入选409例，分为随机双盲对照试 验200例和开放试验209例。其中对照组、试验组各100例。给药方法 为：蕲蛇酶(0.75 AU/ml)或对照药(生理盐水)1ml溶于250～500 ml生理盐水静滴(3h以上 滴完)，之后继续用200 mg维脑路通溶于500 ml液体中静滴，qd，7d为一疗程；停药5d后开 始第2疗程。结果表明：试验组疗效优于对照组，血小板聚集率、纤维蛋白原含量的下降幅 度均明显高于对照组。在给药的309例中，第1疗程基本痊愈为11.8%，显著进步28.1%，进 步 31.7%，无效27.8%，恶化0.6%，总有效率为71.6%。两疗程后基本痊愈24.9 %，显著 进步48.0%，进步19.3%，无效7.8%，无恶化病例，总有效率92.2%。在试验过程中 ，有 部分病例出现血小板计数下降，但不伴有任何出血倾向，且很快自行回升。6例出现皮肤过 敏，1例牙龈小范围出血，1例全身皮肤散在出血点，4例梗塞后出血(量均很少)。以上所 有病例未予特殊处理，症状均消退，预后均良好。家兔实验表明，较小剂量(1U/kg)仅 使血小板变形，伸出伪足，较大剂量(3 U/kg)能使血小板活化，脱颗粒，并浓集于脾脏 ，使外周计数下降。
, 百拇医药
另外，由北京、华北、东北、西北和华东的40多个医院参加，共同完成了对1 346例急性脑 梗塞患者的临床研究。其中男836例，女510例，平均年龄(63.58±0.25)岁，平均病程(52.7 ±1.2)h。轻型778例(57.8%)，中型508例(37.7 %)，重型60例(4.5 %)。用药前病 情 在进展者519例(38.6%)，停顿者747例(55.5 %)，已好转者28例(2.1%)，不详者52 例(3.9 %)。给药剂量及方法同上，14d为一疗程。结果表明，基本痊愈237例(占17.7 %)，显著进步777例(57.9 %)，进步249例(18.6%)，无效78例(5.8 %)， 总有效 率为94.2 %。神经功能缺损评分由治疗前的(15.3±7.9)降为治疗后的(6.6±6.7)，有 显著差异(P<0.001)；治疗后血小板聚集率、血浆粘度、纤维蛋白原、红细胞压积均 明显下降， 凝血酶原时间明显延长，胆固醇和甘油三酯明显下降。不良反应主要为血小板减少(<60 ×109/L)，发生率约为7.7%，其中有4例伴有牙龈、皮下出血。1例在用药3d后，CT检 查有梗塞后出血灶。其他不良反应偶见口干(2例)、头痛(2例)、头晕(3例)、恶心(2 例)、白细胞下降(1例)，均为一过性，未影响治疗。
, 百拇医药
参考文献
1，陈清澄，王晴川，刘广芬.蕲蛇酶(凝血酶样酶)溶液及注射液稳定性研究 .福建医学院学报, 1990，24(1)∶16
2，刘广芬，王晴川，陈清澄，等.尖吻蝮蛇毒凝血酶样酶的分离、纯化及其生化药理 研究.福建医学院学报, 1989，23(4)∶303
3，王晴川，刘广芬，刘必雄.尖吻蝮蛇毒凝血酶样酶对血小板聚集功能的抑制作用. 两栖爬行动物学报, 1985，4(3)∶247
4，刘广芬，王晴川，许云禄.蕲蛇酶对动物实验性血栓的防栓和溶栓作用.蛇志，199 7，9(3)∶1
5，王晴川，许云禄，刘广芬.一种简易的家兔颈动脉血栓模型形成及蕲蛇酶的溶栓作 用.中国药理学报，1993，9(3)∶228
, 百拇医药
6，Griguer P，Brochier M，leroy J,et al. Platelet aggregation after th rombolytic therapy. Angiology，1980，31(2)∶91
7，刘广芬，王晴川，王秀敏，等.蕲蛇酶对大鼠和家兔实验性脑血栓的溶栓作用. 蛇志， 1997，9(3)∶6
8，王晴川，刘广芬，许云禄，等.蕲蛇酶抗栓作用机理的初步分析.蛇志，1997，9 (3)∶91
9，许云禄，刘广芬，王晴川，等.动脉注射蕲蛇酶对大鼠血浆t-PA及PAI-1活性的 影响.福建医科大学学报， 1997，31(2)∶137
10，魏京娜，王晴川，刘广芬.尖吻蝮蛇毒凝血酶样酶在兔体内的药代动力学.中国药理学 与毒理学杂志， 1990，4(3)∶213
, http://www.100md.com
11，王晴川，魏京娜，刘广芬.尖吻蝮蛇毒凝血酶样酶在动物体内分布.中国药理学与毒理 学杂志， 1991，5(1)∶56
12，王晴川，刘广芬，芦玉秀，等.蕲蛇酶在实验动物的尿粪排泄率和血清蛋白结合率研究 .蛇志，1997，9(3)∶12
13，王晴川，刘广芬，王秀敏，等.蕲蛇酶在健康人的药物代谢动力学.蛇志， 1997，9 (3)∶14
14，刘广芬，王晴川，陈清澄，等.尖吻蝮蛇毒凝血酶样酶的长期毒性及连续给药后药理效 应的研究.福建医学院学报， 1987，21(4)∶270
15，林如涛，陆元斌，易应南，等.蕲蛇酶注射液致突变性实验研究.福建医学院学报，1990 ，24(3)∶245
16，薛玲，李克华，刘广芬，等.蕲蛇酶注射液致突变性研究(微核实验法).福建医 学院学报， 1990，24(4)∶291
17，赵玉宾，李美琳，曹美英，等.蕲蛇酶注射液治疗急性脑梗塞II期临床 研究总结.蛇志， 1997，9(3)∶25
(收稿：2000-02-25), http://www.100md.com
单位：福建医科大学蛇毒研究，福州 350004
关键词：蕲蛇酶；急性脑梗塞
中国新药杂志000428
摘要 综述了蕲蛇酶中药物性质、药理作用、药代动力学、毒理 作用以及临床应用。蕲蛇酶具有降低血中纤维蛋白原浓度、抑制血小板聚集、预防血栓形成 和溶解血栓作用，且毒性较低；临床试验表明，对急性脑梗塞总有效率分别为92.2%和94.2% ，且不良反应少，是一种安全、有效的新药。
A NEW ANTITHROMBOTIC AGENT ACUTOBIN
Wang Qingchuan Liu Guangfen
, http://www.100md.com
(Laboratory of Venom Research,Fujian Medical University,Fuzhou 350004)
ABSTRACT Acutobin has the action of lowering blood fib rinogen level,inhibiting platelet aggregation,preventing thrombosis and dissolvi ng thrombus.In this paper, the pharmaceutical properties,pharmacological action, pharmacokinetics and clinical uses of Acutobin were reviewed.
KEY WORDS Acutobin;Acute cerebral infarction
, http://www.100md.com 蕲蛇酶是从尖吻蝮(Dienagkistrodon acutus)蛇毒中分离、纯化的凝血酶样酶( Thrombin -like enzymes)，是用于防治血栓性疾病的新药。本文就其药物性质、临床前药理、药代 动力学、毒理以及临床应用等方面作一综述。
1 药物性质
蕲蛇酶是一种糖蛋白，其相对分子质量为27 000±3 000。稳定性研究表明[1 ]，其制剂较耐热，对光稳定。用分光光度法测定，在(280±1)nm处有最高吸收峰， 其注射液的蛋白含量为(100±15)μg/ml。1蕲蛇酶单位相当于人凝血酶0.25～0.3 国际单位。
2 药理学研究
2.1 凝血酶样酶作用[2] 蕲蛇酶与凝血酶类似，体外实验表明，它能使纤维蛋白原裂解为纤 维蛋白，但不激活凝血因子XIII，故产生的是不交联的纤维蛋白微凝块，因而在体内易被降 解清除。犬(0.75U/kg)和家兔(2U/kg),静注该品均能明显降低血浆纤维蛋白含量而起到 抗凝血及抗血栓作用。肝素能对抗凝血酶的作用，但不能对抗蕲蛇酶。
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2.2 抑制血小板聚集功能[3] 体外实验 蕲蛇酶用量为0.1～0.8U/ml时，对人的富血小板血浆(PRP)不引起聚集反应；在37℃下与 PRP温孵3min，在0.06～0.12U/ml浓度下能抑制ADP、胶原、肾上腺素和凝血酶诱导的血小 板聚集，并呈量效关系。在体实验 人(0.75U/kg)、犬(0.75U/kg)及家兔(1U/kg) 静注该品，对凝血酶诱导的聚集均有抑制作用。
2.3 抑制动物实验性血栓形成(防栓作用)[4] 对大鼠颈动脉-静脉迥路的动脉血栓模型，用蕲蛇酶2U/kg静注(阿司匹林100 mg/ kg静注作阳性对照);对大鼠下腔静脉注入兔脑粉浸液诱发的静脉血栓模型，用蕲蛇酶2和4U /kg 静注(尿激酶10 000U/kg作阳性对照)。结果这两种血栓模型的形成均被蕲蛇酶抑制 ，且抑制强度与剂量呈量效关系。
2.4 动物实验性血栓溶解作用[4] 静脉血栓家兔耳缘静注凝血酶形成血栓后30 min，用蕲蛇酶2和4 U/kg静注,结果血栓消 褪时间均明显缩短，并呈量效关系，且大剂量组比阳性对照药尿激酶(3×104 U/kg)溶 栓作用更强。动脉血小板性血栓[5] 给家兔颈总动脉内缝入一丝线，2h后形成血 小板性血栓，用蕲蛇酶2和4 U/kg静注,4h后给药组血栓重量明显减轻,而对照药尿激酶( 5×104U/kg)则无效，因尿激酶能促进血小板聚集[6]。脑血栓[7] 给家兔和大鼠分别静注蕲蛇酶1和2U/kg结果表明对二者脑血栓均有明显促消褪作用，血 栓数目减少，脑组织对伊文思蓝通透性降低而使伊文思蓝含量下降，这表明蕲蛇酶对血栓再 通后引起的脑水肿亦有减轻作用。
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2.5 体外纤维蛋白溶解试验[8] 应用纤维蛋白平板试验方法，证明蕲蛇酶在试管内无直接溶解纤维蛋白作用，而尿激酶 则有效。
2.6 优球蛋白溶解时间(ELT)测定[8] 对家兔用蕲蛇酶2和4U/kg静注,结果表明均使ELT明显缩短。
2.7 促使血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物(t-PA)[9] 给大鼠用蕲蛇酶2和4 U/kg静注,可使血浆t-PA含量明显增加。
总之，血栓的形成涉及许多病理因素的参与，主要与血管内皮细胞的损伤，血小板聚集、血 液凝固与纤维蛋白溶解平衡失调有关。蕲蛇酶可能通过降低血中纤维蛋白浓度，抑制血小板 聚集和促使血管内皮细胞释放t-PA，而发挥抗血栓作用[8]。动物实验表明，蕲 蛇酶注射液对神经系统、心血管和呼吸系统均无异常影响。
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3 药代动力学
3.1 动物药代动力学[10] 用酶联免疫吸附检测法(ELISA)，测定家兔一次快速静注蕲蛇酶0.5，1和2U/kg 3种不同剂 量后，测定24h内血药浓度变化，结果呈三室开放模型特征，其t1/2 α相为4min，β 相为50min，γ相为18h，Vd为88ml/kg。3个剂量的t1/2 α，β，γ各相间无显著 差异，说明在此剂量范围内，蕲蛇酶按一级动力学过程消除。
分布[11] 用131I标记蕲蛇酶，研究其在大鼠体内的分布。结果显示，药后 2h分布最多的是肾，其次 为肾上腺、脾、肺、肝；药后4h分布最多的仍是肾，其次是肝及脾，且浓度比药后2h高2倍 ；心、脑、骨骼肌、胃肠道及睾丸等分布很少。
排泄[12] 用131I标记蕲蛇酶，研究其在大鼠体内排泄情况。结果表明，24 h内由粪及尿排出的约占80%，其中由尿排出的占86%(为给药量的69%左右)。
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血清蛋白结合率[12] 131I标记蕲蛇酶与家兔血清，混合放置60min后，用Sephadex G-75柱分离，131 I标记蕲蛇酶和其蛋白结合物。结果表明，蛋白结合率为30.63%。
3.2 人体药代动力学[13] 健康志愿者14名，男9人，女5人，平均年龄(25.8±6.5)岁，平均体重(57.3±9.0)kg。 分3 组，分别注射蕲蛇酶1(3例)，2(6例)，3(5例)U/kg，结果3种剂量的t1/2α依 次为(0.66±0.11)，(0.96±0.34)，(1.22±0.7)h，t1/2β为(15.95±2.4)，(18.80 ±4.94)，(19.73±4.2)h，Vd为(5.4±1.5)，(5.4±1.8),(5.5±1.2)L/kg。蕲 蛇酶大部分从尿中排出，药后24h尿中已检测不到。
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4.1 急性毒性[2] 对小鼠静注蕲蛇酶，其L D50及其95%可信限为101.6(84.4～122.3)U/kg；皮下注射及肌内注射，均未出现 毒性反应。
4.2 长期毒性[14] 动物实验未见有严重的长期毒性反应。
4.3 特殊毒理研究(三致试验)[15，16] [ ST]进行了Ames(艾姆氏)实验，微核实验，染色体畸变试验，结果证明蕲蛇酶无致突变作 用。小鼠致畸胎试验亦为阴性，说明蕲蛇酶无致畸作用。
5 临床应用[17]
北京医科大学第三医院、北京友谊医院、福建医学院附属第一医院及福建省立医院联合采用 蕲 蛇酶对急性脑梗塞患者的疗效及不良反应进行了研究。共入选409例，分为随机双盲对照试 验200例和开放试验209例。其中对照组、试验组各100例。给药方法 为：蕲蛇酶(0.75 AU/ml)或对照药(生理盐水)1ml溶于250～500 ml生理盐水静滴(3h以上 滴完)，之后继续用200 mg维脑路通溶于500 ml液体中静滴，qd，7d为一疗程；停药5d后开 始第2疗程。结果表明：试验组疗效优于对照组，血小板聚集率、纤维蛋白原含量的下降幅 度均明显高于对照组。在给药的309例中，第1疗程基本痊愈为11.8%，显著进步28.1%，进 步 31.7%，无效27.8%，恶化0.6%，总有效率为71.6%。两疗程后基本痊愈24.9 %，显著 进步48.0%，进步19.3%，无效7.8%，无恶化病例，总有效率92.2%。在试验过程中 ，有 部分病例出现血小板计数下降，但不伴有任何出血倾向，且很快自行回升。6例出现皮肤过 敏，1例牙龈小范围出血，1例全身皮肤散在出血点，4例梗塞后出血(量均很少)。以上所 有病例未予特殊处理，症状均消退，预后均良好。家兔实验表明，较小剂量(1U/kg)仅 使血小板变形，伸出伪足，较大剂量(3 U/kg)能使血小板活化，脱颗粒，并浓集于脾脏 ，使外周计数下降。
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另外，由北京、华北、东北、西北和华东的40多个医院参加，共同完成了对1 346例急性脑 梗塞患者的临床研究。其中男836例，女510例，平均年龄(63.58±0.25)岁，平均病程(52.7 ±1.2)h。轻型778例(57.8%)，中型508例(37.7 %)，重型60例(4.5 %)。用药前病 情 在进展者519例(38.6%)，停顿者747例(55.5 %)，已好转者28例(2.1%)，不详者52 例(3.9 %)。给药剂量及方法同上，14d为一疗程。结果表明，基本痊愈237例(占17.7 %)，显著进步777例(57.9 %)，进步249例(18.6%)，无效78例(5.8 %)， 总有效 率为94.2 %。神经功能缺损评分由治疗前的(15.3±7.9)降为治疗后的(6.6±6.7)，有 显著差异(P<0.001)；治疗后血小板聚集率、血浆粘度、纤维蛋白原、红细胞压积均 明显下降， 凝血酶原时间明显延长，胆固醇和甘油三酯明显下降。不良反应主要为血小板减少(<60 ×109/L)，发生率约为7.7%，其中有4例伴有牙龈、皮下出血。1例在用药3d后，CT检 查有梗塞后出血灶。其他不良反应偶见口干(2例)、头痛(2例)、头晕(3例)、恶心(2 例)、白细胞下降(1例)，均为一过性，未影响治疗。
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参考文献
1，陈清澄，王晴川，刘广芬.蕲蛇酶(凝血酶样酶)溶液及注射液稳定性研究 .福建医学院学报, 1990，24(1)∶16
2，刘广芬，王晴川，陈清澄，等.尖吻蝮蛇毒凝血酶样酶的分离、纯化及其生化药理 研究.福建医学院学报, 1989，23(4)∶303
3，王晴川，刘广芬，刘必雄.尖吻蝮蛇毒凝血酶样酶对血小板聚集功能的抑制作用. 两栖爬行动物学报, 1985，4(3)∶247
4，刘广芬，王晴川，许云禄.蕲蛇酶对动物实验性血栓的防栓和溶栓作用.蛇志，199 7，9(3)∶1
5，王晴川，许云禄，刘广芬.一种简易的家兔颈动脉血栓模型形成及蕲蛇酶的溶栓作 用.中国药理学报，1993，9(3)∶228
, 百拇医药
6，Griguer P，Brochier M，leroy J,et al. Platelet aggregation after th rombolytic therapy. Angiology，1980，31(2)∶91
7，刘广芬，王晴川，王秀敏，等.蕲蛇酶对大鼠和家兔实验性脑血栓的溶栓作用. 蛇志， 1997，9(3)∶6
8，王晴川，刘广芬，许云禄，等.蕲蛇酶抗栓作用机理的初步分析.蛇志，1997，9 (3)∶91
9，许云禄，刘广芬，王晴川，等.动脉注射蕲蛇酶对大鼠血浆t-PA及PAI-1活性的 影响.福建医科大学学报， 1997，31(2)∶137
10，魏京娜，王晴川，刘广芬.尖吻蝮蛇毒凝血酶样酶在兔体内的药代动力学.中国药理学 与毒理学杂志， 1990，4(3)∶213
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(收稿：2000-02-25), http://www.100md.com