发展生物性抗动脉粥样硬化药的展望
作者：吴葆杰 丁华
单位：山东医科大学基础医学院药理学教研室，济南 250012
关键词：动脉粥样硬化； 抗动脉粥样硬化药；生物性抗动脉粥样硬化药
中国新药杂志000503 摘要 对来源于植物、动物、微生物的抗动脉粥样硬化药，以及分子生物学和基因工程研究发现并可能成为抗动脉粥样硬化药的生物活性物质进行了综述与展望。
PROSPECT FOR DEVELOPMENT OF ANTIATHEROSCLEROTIC OF BIOLOGICAL ORIGIN
Wu Baojie Ding Hua
(Department of Pharmacology, Preclinical Medical College,Shandong Medical University, Jinan 250012)
, http://www.100md.com
ABSTRACT Antiatherosclerotic agents of biological origin such as plants,animals,and microorganisms as well as bioactive substances which were discovered during molecular biological and genetic engineering researches,with the potentiality to become antiatherosclerotics are reviewed.
KEY WORDS Atherosclerosis; Antiatherosclerotic drugs;Biological antiatherosclerotic drugs
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是众多心及脑血管病的主要病理基础。防治AS已成为防治心及脑血管病的根本性战略措施之一，所以几十年来抗动脉粥样硬化药(AASDs)的研制和发展，越来越受到高度的重视。
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AS的确切病因至今未明，而导致AS发生和发展的因素却有很多，所以探索AASDs的途径相当广阔。调血脂药是研究的主要着眼点，因为脂质代谢紊乱是AS的重要危险因素，在这方面已经取得了举世瞩目的成绩，为防治AS做出了巨大的贡献。但是越来越多的事实表明，调血脂药和AASDs的范畴不同，它仅是AASDs的一个重要组成部分，因为另外尚有许多导致AS的危险因素，即使血脂紊乱本身也是受着另外许多因素的影响，所以探讨AASDs还应从更广范围多方面考虑。
生物性AASDs来自生物界，本来就是AASDs的重要组成部分。近年来由于分子生物学的迅速发展，AS病因病理学研究的深入，发现和涉及的生物性活性物质越来越多，再加上基因工程等生物新技术的兴起，出现了许多可喜的新苗头[1]。
1 植物源性AASDs
1.1 我国传统中药植物药[2] 传统中药和民间方药是我国的特有宝库，它有药源广、成本低、经验丰富、不良反应较少的特点。这些年来根据中医药学的活血化瘀、消食化痰、软坚散结、通腑化浊理论，结合现代医药学和分子生物学的方法，研制了许多抗AS药品，并探讨了其作用机制。例如最近开发的银杏叶提取物 GbE中的槲皮苷、杨梅苷、山奈酚苷等酮苷类，有明显的抗氧化清除自由基作用，能阻滞氧化修饰低密度脂蛋白(oxLDL)的产生，并通过释放一氧化氮(NO)使血管松弛和保护动脉内皮，对脑动脉硬化性疾病有满意的疗效，博得欧美医学界的重视，德国已批准其作为老年痴呆症的治疗药[3,4]。又如对穿心莲的研究，早在80年代末期就证明其能抗血小板聚集，进一步研究又表明其有效成分AP10134可促使内皮细胞分泌前列环素(PGI2)、血栓烷A2(TXA2 )减少、环磷酸腺苷(cAMP)升高、纤溶酶原激活物(PA)活性增加、纤溶酶原激活物抑制物(PAI)活性降低，同时还提高体内超氧化物歧化酶(SOD)的活性，清除氧自由基，拮抗脂质过氧化损伤。新近又研究表明AP10134能抑制主动脉平滑肌细胞(SMC)的增殖，调节与AS相关生长因子和基因的表达[5]。对丹参的研究也有多年的历史，最近更加深入，其水溶性成分多酚酸类化合物有很强的抗氧化作用，能保护动脉壁，抑制SMC转移增殖和胶原分泌，预防AS斑块的形成[6]。人参皂苷(gensenoside)及绞股蓝皂苷(gypenoside)等也呈现了良好的抗AS作用[7,8]。可见传统中药植物药确实丰富多彩，潜力很大，整理和发掘我国的传统医药，参照传统的理论和经验，用现代科技水平进一步研究中药的有效成分、药理作用和改革剂型，肯定会出现具有我国特色的一批AASDs。
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1.2 植物源性脂类药物 植物油对人体的健康胜过动物油，是早为人们熟知的事实。植物油多含不饱和脂肪酸，它的制品用于心及脑血管病的防治已有长久的历史。从营养学的角度出发，它们与AS的关系肯定优于饱和脂肪酸类，但是作为药物应用，常难于较快地呈现效应。近年来受海生动物源性ω-3型多不饱和脂肪酸的启示，α-亚麻酸(α-linolenic acid)开始出现，它是植物源性ω-3型多不饱和脂肪酸，在亚麻子和紫苏子油中含量较多，价廉可取。它进入体内后可转化为二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，发挥抗AS 效应，防治心脑血管病，可以补偿人体ω-3型多不饱和脂肪酸类的不足，对于缺乏海鱼食品的高原地区，更有着实际效益[9,10]。
2 动物源性AASDs
2.1 酸性粘多糖类(acid mucopolysaccharides) 肝素(heprin)是酸性粘多糖类药物的典型代表，主要来自动物的小肠粘膜和肺。早在20世纪70年代就发现它除了有抗凝血作用可作为抗凝血药之外，还有调血脂、抗血小板、抗炎、防止血栓形成、中和血管活性物质及抑制补体活化等多方面与抗AS有关的药理作用；近年来又证明它能保护动脉内皮、阻滞血管SMC转移增殖、抑制 myb基因的再转录和抗PTCA后的再狭窄等，应该是一类很有希望的AASDs。遗憾的是其抗凝血作用较强，作为AASDs应用容易导致出血，再加上口服应用无效，未能用于防治AS。可是这些年来人们一直没有忘掉它，认为有可能在此基础上研制出有效的AASDs[11]。
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目前已经发展了许多低分子量肝素(LMWH)，如fragmin，enoxaparin，fraxiparin，sandoparin，tinzaparin，parnaparin，fluxum等，它们的抗凝血作用明显减弱，抗血栓形成作用相对增强，生物利用度明显提高，并且基本上保留了抗AS的一些作用特点，已经用于临床抗血栓形成和预防心肌梗死等，估计将进一步向AASDs的目标发展[12]。
还有些类似肝素化学结构的酸性粘多糖类物质，如硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)、硫酸皮肤素(dermatan sulfate)、硫酸软骨素(chondroitine sulfate)以及它们的复合制剂sulodexide，danaparoid，冠心舒，脑心舒等，也具有类似肝素的作用特性，所以称为类肝素(heparoids)，它们的作用特点类似LMWHs, 能保护动脉内膜，抑制SMC转移增殖，甚至有的可以口服，目前也已用于临床抗血栓形成和防治心肌梗死，经反复试验证明有可能发展成为AASDs[13～15]。
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2.2 ω-3型多不饱和脂肪酸 (ω-3 type polyunsaturated fatty acids) 从20世纪70年代初流行病学调查发现, 格陵兰爱斯基摩人由于食海鱼及海生动物而很少发生心血管病后，鱼油及其所含的ω-3型多不饱和脂肪酸就引起了人们的广泛关注，这些年来对二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)做了大量的研究，可以说从理论上已经为这类药物防治AS奠定了可靠的基础。它不仅能降低血清甘油三酯(TG)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕, 升高高密度脂蛋白(HDL)，还有抗血小板聚集、抑制内皮细胞Na,K-ATP酶活性、扩张血管、降低血压、缓解炎性及免疫反应、抗心律失常等作用。但是临床试验的效果评价不一，一来是因为它属于营养性防治药，AS又是慢性病变，短期内难作结论；二来已经发现ω-3型，ω-6型及饱和脂肪酸间在机体内的代谢关系复杂，相互影响的规律尚未完全明确，自然在用法和剂量上有待进一步探讨。从发展的情况而言，ω-3型多不饱和脂肪酸还是有希望的AASDs[16～21]。
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2.3 一氧化氮(NO)供体类药及促NO产生的药 20世纪80年代发现的内皮舒张因子(EDRF)，后经证实为NO，它在体内有广泛的作用，对AS的影响方面有能保护动脉内皮、抑制血管SMC转移增殖、扩张血管、抗血小板粘附和抗血小板聚集等作用，可阻滞实验性AS 的发生和发展。但是NO本身的寿命非常短暂，只有在供体不断地供应下，持续产生和释放NO始能呈现效应。已初步发现和证实L-精氨酸是良好的供体，确能发挥抗AS效应[22]。最近还发现人参皂苷及三七总皂苷可能有促进血管内皮细胞(VEC)释放NO的作用[23]。希望进一步探索，找到更多的NO供体类药和促NO释放剂，或能延缓NO在体内衰减的药物。
2.4 生物活性因子的利用 虽然AS的发病机制尚未完全阐明，但Ross[24]提出并进行了修正的“损伤反应学说”(response-injury hypothesis)却越来越受到广泛的赞同，基本上表达了AS的病变形成过程。最近该学说认为AS是一类发生在血管的慢性炎性病症，它是由血管内皮经受血脂异常、高血压、高同型半胱氨酸甚至某些感染等的刺激损伤下，引起多种细胞因子(cytokine)、黏附分子(adhesion molecule)、生长因子(growth factor)、趋化因子(chemokine)和其他血管活性物质的释放和作用，导致单核细胞、T淋巴细胞、血小板在内皮细胞的黏附，单核细胞穿入内皮下，衍化为巨噬细胞，摄取大量胆固醇而成为泡沫细胞，形成脂质条纹，反复发作而逐步发展形成AS斑块。不言而喻，此过程中多数生物活性因子发挥促进AS的作用，但是也有少数是抑制AS的发生和发展。为了寻找AASDs, 对前一类促AS发展的因子，正在抓住关键者研讨相应的阻滞剂或抗体，例如血管细胞黏附分子-1(VCAM-1) 和E-选择素( E-selectin )抗体的研制，以阻滞单核细胞向内皮接触和黏附。对后一类阻滞AS发生和发展的因子，例如巨细胞克隆刺激因子(M-CSF)及干扰素γ( IFN-γ)能降低血浆及病变部位的胆固醇, IFN-γ及β型转化生长因子( TGF-β)能抑制血管SMC的增殖等[25]；又如心钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP )、脑钠肽( brain natriuretic peptide, BNP)、C-型钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP)、前列环素(PGI2)、肾上腺髓质素(adrenomedullin，AM)等活性物质，也能抑制血管SMC转移增殖和血小板黏附，可运用基因工程技术生产，以发挥其抗AS的作用。这两类情况都有可能发展成为有效的AASDs[26～28]。
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另外，最近有关AS消退以及血管新生、细胞凋亡与AS关系的研究中，也涉及到一系列对抑制AS病变有益的细胞因子和生长因子等活性物质，如成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)等，在实验中呈现出诱人的前景，使梗死的病变部位血管新生，也有可能发展成为生物性AASDs[29]。
3 微生物源性AASDs
3.1 HMG-CoA还原酶抑制剂[1] 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂是瞄准体内胆固醇合成过程中的关键性限速酶HMG-CoA还原酶而发挥降血清胆固醇作用的药物。这类药物已成为抗AS的佼佼者，来势迅猛，发展很快，洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)等调血脂性AASDs药已经相继上市, 受到各界的普遍重视和好评, 是当今全世界销量最大、疗效最好的调血脂性AASDs，并仍在继续发展中。其实它们最初是从霉菌培养液中提取的，难怪当时有人将 HMG-CoA还原酶抑制剂称为“抗生素” ，其原因之一就是和抗病原菌的抗生素同出一辙，而且其对脂代谢紊乱症的疗效如同抗生素治疗病原菌感染性病症一样。它们的第一代 compactin提取自橘青霉菌(Penicillium citricum)培养液, 洛伐他汀提取自土曲霉菌(Aspergillus terreus)培养液，后来才进入了半合成及全合成的阶段[30]。追根求源，这条路线的起始于微生物霉菌，此资源仍然不可忽视。我国研制的新调血脂性AASDs——血脂康和脂必妥[31]，就是从中药红曲霉中提炼精制而成，已经明确其中的主要有效成分为HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀。值得注意的是临床试验结果表明，其降低TG和升高HDL的作用似乎强于洛伐他汀，而且不良反应较轻。这就提示，此途径仍值得深入和拓宽，可能尚有另外的有效成分。
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20世纪80年代日本方面又瞄准了脂酰基辅酶A：胆固醇脂酰基转移酶(ACAT), 探索ACAT抑制剂以防治AS。ACAT在体内促使胆固醇向胆固醇酯(CE)转化，对胆固醇的吸收、VLDL的形成以及胆固醇在AS病变中的蓄积起着关键性作用。如果ACAT被抑制，则有利于血浆胆固醇水平的降低，病变组织中CE减少，阻止AS的形成和发展。探索ACAT抑制剂的结果，仍然主要来源于微生物真菌类， 已有多种成分提出，最有希望者当属pyripyropenes[32]。
4 生物源抗氧化性AASDs
随着氧自由基在生物学和医学领域中的发展, 自由基脂质过氧化损伤与AS的关系受到前所未有的重视, 资料证明脂质过氧化物(LPO)能通过多种方式促进AS发生和发展,更证明LDL被氧化修饰为oxLDL, 能损伤动脉内皮、促进单核细胞穿入动脉内膜下和滞留于动脉壁, 转化为巨噬细胞, 无限制地摄取oxLDL,再转化为泡沫细胞, 进而形成AS病灶。20世纪70年代研制的普罗布考(probucol), 本来能降低血浆总胆固醇(TC)和LDL,对纯合体高胆固醇血症有特效, 只因为它同时降低血浆HDL和载脂蛋白A(apo A)曾一度被抛弃; 但是有的专家坚持研究和临床应用, 意外地发现它能阻滞AS病变的发生和发展, 使AS斑块缩小，对冠心病有明显疗效, 并使皮肤黄瘤消退, 究其功效主要是抗氧化作用, 防止oxLDL形成所致。从此开拓出抗氧化性AASDs的途径, 许多有抗氧化性能的药物如维生素E、维生素C、β-胡萝卜素、亚硒酸钠、SOD等相继成了ASSDs的研究对象,其中大部分是生物源性药物，可分别来自动物、植物和微生物，如前所述来自银杏叶、穿心莲、绞股蓝、人参和丹参等的有效成分，多具有较强的抗氧化作用，或直接发挥清除自由基以对抗过氧化脂质和oxLDL的形成，或提高体内SOD的活性水平，发生间接的作用。目前看来，抗氧化作用已成为AASDs研究的重要标志和注意热点之一，希望能进一步发掘生物源抗氧化性AASDs[33～35]。
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5 基因源性AASDs
20世纪90年代以来，基因治疗闯进了医药卫生的科学园地，正在迅速发展。它是用遗传物质本身——基因作为药物治疗疾病，纠正患者异常的基因结构或功能，或抑制外来病原体遗传物质的复制。目前已有许多国家正在研究发展这种疗法，可使许多过去的不治之症成为可治之症，展现出医疗质量的飞跃，如用于治疗肿瘤、免疫缺陷病(AIDs)、受体病和酶缺陷病等。对于与遗传密切有关的AS来说，则更是新的曙光，AS是多基因疾病，适于基因治疗。目前AS的发病环节正在逐渐搞清，所涉及的各种基因正在探讨，有些已经明确。1993年美国“人类遗传学会议”上就强调了分子遗传在防治心血管病中的作用，当年“美国西南内科学术研讨会”专门对冠心病的基因治疗进行了讨论，并在密执安医学中心完成了首例家族性高胆固醇血症的基因治疗。但是目前的基因治疗离临床应用还有很大距离，要生产治疗性基因药品， 首先要过人类基因组这一关，搞清AS有关的各种基因，始能在此基础上研制基因治疗所需要的药物——外源性正常基因和特殊功能的基因，同时寻找适当的运载导入系统和导入基因表达的可控性。估计随着21世纪的到来，这方面一定会出现防治AS性心脑血管病的飞跃[36,37]。
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总之，为了从战略的角度控制严重危害人体的心脑血管疾病，减少发病和降低死亡率，应该全面而大力地开发AASDs, 生物源性AASDs具有药源广、路径多、潜力大的特点，特别是随着分子生物学的发展，对AS病因病理的认识不断深入，各种活性因子的发现，生物新技术基因工程的运用，展现了广阔而可喜的前景，估计在21世纪将有突破性的进展。
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收稿：1999-12-21
修回：2000-02-28, 百拇医药
单位：山东医科大学基础医学院药理学教研室，济南 250012
关键词：动脉粥样硬化； 抗动脉粥样硬化药；生物性抗动脉粥样硬化药
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2.1 酸性粘多糖类(acid mucopolysaccharides) 肝素(heprin)是酸性粘多糖类药物的典型代表，主要来自动物的小肠粘膜和肺。早在20世纪70年代就发现它除了有抗凝血作用可作为抗凝血药之外，还有调血脂、抗血小板、抗炎、防止血栓形成、中和血管活性物质及抑制补体活化等多方面与抗AS有关的药理作用；近年来又证明它能保护动脉内皮、阻滞血管SMC转移增殖、抑制 myb基因的再转录和抗PTCA后的再狭窄等，应该是一类很有希望的AASDs。遗憾的是其抗凝血作用较强，作为AASDs应用容易导致出血，再加上口服应用无效，未能用于防治AS。可是这些年来人们一直没有忘掉它，认为有可能在此基础上研制出有效的AASDs[11]。
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目前已经发展了许多低分子量肝素(LMWH)，如fragmin，enoxaparin，fraxiparin，sandoparin，tinzaparin，parnaparin，fluxum等，它们的抗凝血作用明显减弱，抗血栓形成作用相对增强，生物利用度明显提高，并且基本上保留了抗AS的一些作用特点，已经用于临床抗血栓形成和预防心肌梗死等，估计将进一步向AASDs的目标发展[12]。
还有些类似肝素化学结构的酸性粘多糖类物质，如硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)、硫酸皮肤素(dermatan sulfate)、硫酸软骨素(chondroitine sulfate)以及它们的复合制剂sulodexide，danaparoid，冠心舒，脑心舒等，也具有类似肝素的作用特性，所以称为类肝素(heparoids)，它们的作用特点类似LMWHs, 能保护动脉内膜，抑制SMC转移增殖，甚至有的可以口服，目前也已用于临床抗血栓形成和防治心肌梗死，经反复试验证明有可能发展成为AASDs[13～15]。
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2.2 ω-3型多不饱和脂肪酸 (ω-3 type polyunsaturated fatty acids) 从20世纪70年代初流行病学调查发现, 格陵兰爱斯基摩人由于食海鱼及海生动物而很少发生心血管病后，鱼油及其所含的ω-3型多不饱和脂肪酸就引起了人们的广泛关注，这些年来对二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)做了大量的研究，可以说从理论上已经为这类药物防治AS奠定了可靠的基础。它不仅能降低血清甘油三酯(TG)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、脂蛋白(a)〔Lp(a)〕, 升高高密度脂蛋白(HDL)，还有抗血小板聚集、抑制内皮细胞Na,K-ATP酶活性、扩张血管、降低血压、缓解炎性及免疫反应、抗心律失常等作用。但是临床试验的效果评价不一，一来是因为它属于营养性防治药，AS又是慢性病变，短期内难作结论；二来已经发现ω-3型，ω-6型及饱和脂肪酸间在机体内的代谢关系复杂，相互影响的规律尚未完全明确，自然在用法和剂量上有待进一步探讨。从发展的情况而言，ω-3型多不饱和脂肪酸还是有希望的AASDs[16～21]。
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2.3 一氧化氮(NO)供体类药及促NO产生的药 20世纪80年代发现的内皮舒张因子(EDRF)，后经证实为NO，它在体内有广泛的作用，对AS的影响方面有能保护动脉内皮、抑制血管SMC转移增殖、扩张血管、抗血小板粘附和抗血小板聚集等作用，可阻滞实验性AS 的发生和发展。但是NO本身的寿命非常短暂，只有在供体不断地供应下，持续产生和释放NO始能呈现效应。已初步发现和证实L-精氨酸是良好的供体，确能发挥抗AS效应[22]。最近还发现人参皂苷及三七总皂苷可能有促进血管内皮细胞(VEC)释放NO的作用[23]。希望进一步探索，找到更多的NO供体类药和促NO释放剂，或能延缓NO在体内衰减的药物。
2.4 生物活性因子的利用 虽然AS的发病机制尚未完全阐明，但Ross[24]提出并进行了修正的“损伤反应学说”(response-injury hypothesis)却越来越受到广泛的赞同，基本上表达了AS的病变形成过程。最近该学说认为AS是一类发生在血管的慢性炎性病症，它是由血管内皮经受血脂异常、高血压、高同型半胱氨酸甚至某些感染等的刺激损伤下，引起多种细胞因子(cytokine)、黏附分子(adhesion molecule)、生长因子(growth factor)、趋化因子(chemokine)和其他血管活性物质的释放和作用，导致单核细胞、T淋巴细胞、血小板在内皮细胞的黏附，单核细胞穿入内皮下，衍化为巨噬细胞，摄取大量胆固醇而成为泡沫细胞，形成脂质条纹，反复发作而逐步发展形成AS斑块。不言而喻，此过程中多数生物活性因子发挥促进AS的作用，但是也有少数是抑制AS的发生和发展。为了寻找AASDs, 对前一类促AS发展的因子，正在抓住关键者研讨相应的阻滞剂或抗体，例如血管细胞黏附分子-1(VCAM-1) 和E-选择素( E-selectin )抗体的研制，以阻滞单核细胞向内皮接触和黏附。对后一类阻滞AS发生和发展的因子，例如巨细胞克隆刺激因子(M-CSF)及干扰素γ( IFN-γ)能降低血浆及病变部位的胆固醇, IFN-γ及β型转化生长因子( TGF-β)能抑制血管SMC的增殖等[25]；又如心钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP )、脑钠肽( brain natriuretic peptide, BNP)、C-型钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP)、前列环素(PGI2)、肾上腺髓质素(adrenomedullin，AM)等活性物质，也能抑制血管SMC转移增殖和血小板黏附，可运用基因工程技术生产，以发挥其抗AS的作用。这两类情况都有可能发展成为有效的AASDs[26～28]。
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另外，最近有关AS消退以及血管新生、细胞凋亡与AS关系的研究中，也涉及到一系列对抑制AS病变有益的细胞因子和生长因子等活性物质，如成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)等，在实验中呈现出诱人的前景，使梗死的病变部位血管新生，也有可能发展成为生物性AASDs[29]。
3 微生物源性AASDs
3.1 HMG-CoA还原酶抑制剂[1] 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂是瞄准体内胆固醇合成过程中的关键性限速酶HMG-CoA还原酶而发挥降血清胆固醇作用的药物。这类药物已成为抗AS的佼佼者，来势迅猛，发展很快，洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、西伐他汀(cerivastatin)等调血脂性AASDs药已经相继上市, 受到各界的普遍重视和好评, 是当今全世界销量最大、疗效最好的调血脂性AASDs，并仍在继续发展中。其实它们最初是从霉菌培养液中提取的，难怪当时有人将 HMG-CoA还原酶抑制剂称为“抗生素” ，其原因之一就是和抗病原菌的抗生素同出一辙，而且其对脂代谢紊乱症的疗效如同抗生素治疗病原菌感染性病症一样。它们的第一代 compactin提取自橘青霉菌(Penicillium citricum)培养液, 洛伐他汀提取自土曲霉菌(Aspergillus terreus)培养液，后来才进入了半合成及全合成的阶段[30]。追根求源，这条路线的起始于微生物霉菌，此资源仍然不可忽视。我国研制的新调血脂性AASDs——血脂康和脂必妥[31]，就是从中药红曲霉中提炼精制而成，已经明确其中的主要有效成分为HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀。值得注意的是临床试验结果表明，其降低TG和升高HDL的作用似乎强于洛伐他汀，而且不良反应较轻。这就提示，此途径仍值得深入和拓宽，可能尚有另外的有效成分。
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20世纪80年代日本方面又瞄准了脂酰基辅酶A：胆固醇脂酰基转移酶(ACAT), 探索ACAT抑制剂以防治AS。ACAT在体内促使胆固醇向胆固醇酯(CE)转化，对胆固醇的吸收、VLDL的形成以及胆固醇在AS病变中的蓄积起着关键性作用。如果ACAT被抑制，则有利于血浆胆固醇水平的降低，病变组织中CE减少，阻止AS的形成和发展。探索ACAT抑制剂的结果，仍然主要来源于微生物真菌类， 已有多种成分提出，最有希望者当属pyripyropenes[32]。
4 生物源抗氧化性AASDs
随着氧自由基在生物学和医学领域中的发展, 自由基脂质过氧化损伤与AS的关系受到前所未有的重视, 资料证明脂质过氧化物(LPO)能通过多种方式促进AS发生和发展,更证明LDL被氧化修饰为oxLDL, 能损伤动脉内皮、促进单核细胞穿入动脉内膜下和滞留于动脉壁, 转化为巨噬细胞, 无限制地摄取oxLDL,再转化为泡沫细胞, 进而形成AS病灶。20世纪70年代研制的普罗布考(probucol), 本来能降低血浆总胆固醇(TC)和LDL,对纯合体高胆固醇血症有特效, 只因为它同时降低血浆HDL和载脂蛋白A(apo A)曾一度被抛弃; 但是有的专家坚持研究和临床应用, 意外地发现它能阻滞AS病变的发生和发展, 使AS斑块缩小，对冠心病有明显疗效, 并使皮肤黄瘤消退, 究其功效主要是抗氧化作用, 防止oxLDL形成所致。从此开拓出抗氧化性AASDs的途径, 许多有抗氧化性能的药物如维生素E、维生素C、β-胡萝卜素、亚硒酸钠、SOD等相继成了ASSDs的研究对象,其中大部分是生物源性药物，可分别来自动物、植物和微生物，如前所述来自银杏叶、穿心莲、绞股蓝、人参和丹参等的有效成分，多具有较强的抗氧化作用，或直接发挥清除自由基以对抗过氧化脂质和oxLDL的形成，或提高体内SOD的活性水平，发生间接的作用。目前看来，抗氧化作用已成为AASDs研究的重要标志和注意热点之一，希望能进一步发掘生物源抗氧化性AASDs[33～35]。
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5 基因源性AASDs
20世纪90年代以来，基因治疗闯进了医药卫生的科学园地，正在迅速发展。它是用遗传物质本身——基因作为药物治疗疾病，纠正患者异常的基因结构或功能，或抑制外来病原体遗传物质的复制。目前已有许多国家正在研究发展这种疗法，可使许多过去的不治之症成为可治之症，展现出医疗质量的飞跃，如用于治疗肿瘤、免疫缺陷病(AIDs)、受体病和酶缺陷病等。对于与遗传密切有关的AS来说，则更是新的曙光，AS是多基因疾病，适于基因治疗。目前AS的发病环节正在逐渐搞清，所涉及的各种基因正在探讨，有些已经明确。1993年美国“人类遗传学会议”上就强调了分子遗传在防治心血管病中的作用，当年“美国西南内科学术研讨会”专门对冠心病的基因治疗进行了讨论，并在密执安医学中心完成了首例家族性高胆固醇血症的基因治疗。但是目前的基因治疗离临床应用还有很大距离，要生产治疗性基因药品， 首先要过人类基因组这一关，搞清AS有关的各种基因，始能在此基础上研制基因治疗所需要的药物——外源性正常基因和特殊功能的基因，同时寻找适当的运载导入系统和导入基因表达的可控性。估计随着21世纪的到来，这方面一定会出现防治AS性心脑血管病的飞跃[36,37]。
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总之，为了从战略的角度控制严重危害人体的心脑血管疾病，减少发病和降低死亡率，应该全面而大力地开发AASDs, 生物源性AASDs具有药源广、路径多、潜力大的特点，特别是随着分子生物学的发展，对AS病因病理的认识不断深入，各种活性因子的发现，生物新技术基因工程的运用，展现了广阔而可喜的前景，估计在21世纪将有突破性的进展。
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修回：2000-02-28, 百拇医药