终止妊娠新药抗孕唑的一般药理作用研究
作者：周慧君 方瑞英 刘鹤雏 吴洪海
单位：浙江大学药学院药理教研室，杭州310031
关键词：抗孕唑； 终止妊娠； 一般药理作用
中国新药杂志000507 摘要 目的： 研究抗孕唑(DL111-IT)对中枢、传出神经、呼吸及心血管系统的作用。 方法：采用小鼠睡眠时间、惊厥反应、刻板运动试验和家兔大脑皮层电图描记法，观察中枢神经系统作用；用乌拉坦麻醉猫观察血压、呼吸、心电图的变化；以受体效应为指标，观察传出神经系统功能。结果：在抗早孕剂量范围，DL111-IT对小鼠有镇静作用；对家兔大脑皮层电图及麻醉猫的血压、呼吸、心电图无明显影响；对传出神经系统功能亦无效应。结论：DL111-IT对中枢神经系统有一定镇静作用；对呼吸、心血管及传出神经系统无明显影响。
THE GENERAL PHARMACOLOGICAL EFFECTS OF CONTRAGESTAZOL
, http://www.100md.com
(DL111-IT)——A NEW PREGNANCY-TERMINATING AGENT
Zhou Huijun Fang Ruiying Liu Hechu
(Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Zhejiang University, Hangzhou 310031)
ABSTRACT OBJECTIVE: To study the effects of DL111-IT on respiratory, cardiovascular, central and autonomic nervous systems.METHODS: The central nervous effects of DL111-IT were examined on mice and rabbits;the effects of DL111-IT on BP,ECG,and respiration were observed on cats;the autonomic nervous effects of DL111-IT were determined by receptor response.RESULTS: On contragestational dosage, no significant effects of DL111-IT were observed on BP, ECG, heart rate, respiration, and autonomic nervous system except that some sedative effect was observed on mice.CONCLUSION: DL111-IT has some sedative effect on central nervous system and has no obvious effects on respiratory, cardiovascular,and autonomic nervous systems.
, http://www.100md.com
KEY WORDS Contragestazol(DL111-IT);Pregnancy termination; General pharmacology
抗孕唑(contragestazol, 简称DL111-IT)是一人工合成的非甾体、非前列腺素类的抗早孕新药[1,2]，化学名为3-(2-乙基苯基)-5-(3-甲氧苯基)-1H-1，2，4三氮唑[3-(2-ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4 triazole]。我室近年来的研究表明，该药对大鼠、小鼠、金黄地鼠、豚鼠和猕猴都具有显著抗早孕作用，并可明显增强RU486的抗早孕效果[3]，降低后者临床用药剂量而达到完全流产的目的。本实验对DL111-IT进行一般药理作用研究，以了解该药对机体其他机能的影响。
材料与方法
1 药品与试剂
, http://www.100md.com
DL111-IT由本校药化教研室合成，经四谱检测与意大利Galliani赠送的DL111-IT样品一致。注射用茶油由仙居制药股份有限公司提供。Cremophor EL购自Sigma公司。本实验中DL111-IT制剂供im的均以含5%苯甲酸苄酯的注射用茶油配制，供iv的均以20%Cremophor EL的生理盐水配制。
2 动物
ICR种小鼠，体重(20±2)g; 新西兰种家兔为(2.2±0.3)kg; SD大鼠(200±20)g，均由本校实验动物中心提供。家猫体重(2.5±0.5)kg，购自浙江省杭州地区，收购后饲养半个月。
3 方法
3.1 对小鼠中枢神经系统的影响 小鼠10只/组，雌雄各半，设低剂量 (DL111-IT 1.0mg/kg)、高剂量(DL111-IT 10.0mg/kg)及溶剂对照( 5%苯甲酸苄酯注射用茶油0.1ml/10g )，单次im给药。按实验要求另设阳性对照组。
, 百拇医药
3.1.1 与戊巴比妥钠的协同作用 小鼠在给药或给溶剂1h后ip戊巴比妥钠50.0mg/kg;同时设阳性对照2组，分别po地西泮0.1，0.5mg/kg，均于1h后ip同样剂量的戊巴比妥钠。记录各组小鼠翻正反射消失的持续时间。
3.1.2 对印防己毒素的拮抗作用 小鼠在给药或给溶剂1h后ip印防己毒素5.0mg/kg;阳性对照组po地西泮10.0mg/kg,同法给印防己毒素。记录各组引起阵挛性惊厥的时间及动物数。
3.1.3 抑制L-多巴诱发的刻板运动 小鼠在给药或给溶剂1h后po L-多巴(1%CMC溶液)8.0g/kg;阳性对照组ip氯丙嗪25.0mg/kg后15min同法给L-多巴。计数各组给 L-多巴10min后30min内刻板抬头活动的次数。
3.2 对家兔脑电活动的影响 家兔4只/组，实验前在兔头两侧额区和顶区埋藏2对电极，稳定后用多道生理记录仪观察给药前正常皮层脑电图，给药组im DL111-IT 60.0mg/kg, 溶剂对照组im溶剂0.5ml/kg，连续观察给药10h的皮层脑电图变化。
, 百拇医药
3.3 对猫呼吸、血压及心电图的影响 猫10只，乌拉坦1.2～1.5g/kg(ip)麻醉，常规手术，通过压力、张力换能器由记录仪记录血压、呼吸(频率、幅度)的变化，以标准Ⅱ导联 (L2)记录心电图的变化。稳定后im溶剂0.5ml/kg，1h后im DL111-IT达60.0mg/kg，记录给药前、给溶剂1h后及给DL111-IT 10h内的上述指标变化，数据作统计处理。
3.4 对传出神经系统功能的影响
3.4.1 对乌拉坦麻醉猫肾上腺素α，β受体，乙酰胆碱M，N受体及组胺H1受体激动和拮抗作用 猫4只，在乌拉坦麻醉下行常规手术及分离一侧颈上神经节前、节后纤维供电刺激用。电刺激参数：电压10v，频率4～10次/s，波宽1～2ms，持续时间10s。按实验设计，给麻醉猫刺激颈上神经节前及节后纤维，并从股静脉依次iv肾上腺素α，β受体，乙酰胆碱M，N受体及组胺H1受体的激动剂和拮抗剂作为阳性对照；DL111-IT分别以1.0，3.0，10.0，30.0，50.0mg/kg的5个剂量给药，每次刺激神经或给药均间隔30min。由记录仪记录血压、心率、瞬膜收缩张力，观察DL111-IT对传出神经系统功能有无拟似或拮抗的效应。
, 百拇医药
3.4.2 对家兔瞳孔的影响 家兔4只/组，固定于兔箱内，在恒定的光线下测试瞳孔大小及对光反射。经结膜囊给药：给药组滴入0.1%DL111-IT茶油溶液2滴，溶剂对照组滴入注射用茶油，阳性对照组家兔左眼滴入1%硫酸阿托品溶液，右眼滴入1%盐酸去氧肾上腺素溶液。分别于滴药后15，60min在同样强度的光线下测试家兔两侧瞳孔大小及对光反射。
3.4.3 对家兔唾液分泌的影响 家兔4只/组，禁食16h,实验前用6.5%乌拉坦生理盐水溶液10.0ml/kg灌胃使之镇静，15min后给药组和溶剂对照组分别im DL111-IT 10.0mg/kg和溶剂0.5ml/kg,阳性对照组sc硝酸匹罗卡品5.0mg/kg。用药毕，收集由兔嘴滴下的唾液量。
4 统计学方法
实验数据按t检验统计处理，采用药理学统计计算程序[4]进行组间或给药前后比较。
, 百拇医药
结 果
1 DL111-IT对中枢神经系统的影响
1.1 与戊巴比妥钠、印防己毒素、L-多巴的协同或拮抗作用 小鼠分别im DL111-IT 1.0，10.0mg/kg,1h后ip戊巴比妥钠50.0mg/kg,其睡眠时间与溶剂对照组比较显著延长(P<0.01)，并且高剂量组与阳性对照组(po地西泮0.5mg/kg)比较无显著差异(P>0.05)；1h后ip 印防己毒素 5.0mg/kg，其致惊厥率及致惊厥起始时间与溶剂对照组无显著差异(P>0.05)，而惊厥持续时间则比溶剂对照组显著缩短(P<0.01),结果见表1。1h后po L-多巴8.0g/kg，10min后计数30min内小鼠刻板抬头活动的次数，高剂量组及阳性对照组(氯丙嗪25.0mg/kg)与溶剂对照组比较有显著差异(P<0.01)，结果见表2。
表1 DL111-IT对印防己毒素致小鼠惊厥反应的影响
, http://www.100md.com
(
±s) 组 别
致惊动物数
/动物数
(只)
惊厥反应
百分率
(%)
起始时间
(min)
持续时间
(min)
溶剂对照
, 百拇医药
10/10
100
6.1±1.0
23.9±1.4
DL111-IT
9/10
90
6.8±1.6b
11.1±2.1ab
DL111-IT
9/10
90
, http://www.100md.com
7.1±2.0b
11.4±2.4ab
地西泮
6/10
60
16.5±2.3a
4.5±1.0a
各组之间的致惊厥率无显著差异；与溶剂对照组比较a：P<0.01；与地西泮10.0mg/kg组比较b：P<0.01表2 DL111-IT对L-多巴致小鼠刻板运动的影响 组 别
动物数
, 百拇医药 (只)
抬头活动
抑制率
(次/30min)
(%)
溶剂对照
10
90.7±39.2
-
DL111-IT
10
94.5±23.2
0
, http://www.100md.com
DL111-IT
10
30.1±17.3a
67
氯丙嗪
10
0a
100
与溶剂对照组比较a：P<0.01
1.2 对家兔皮层脑电图的影响 家兔im DL111-IT 60.0mg/kg，在给药前及给药后10h内的皮层自发电活动均以低幅快波为主，间有高幅慢波或梭形波，与溶剂对照组比较无明显变化。
, 百拇医药
2 DL111-IT对猫呼吸、血压及心电图的变化
在乌拉坦麻醉猫，分别描记给药前、im溶剂后1h、im DL111-IT 60.0mg/kg后0.5～10.0h的呼吸、血压和心电图的变化，结果见表3。心律齐，均为窦性。心率，P-R，QRS，Q-T间期及呼吸频率与深度在10h内均无明显变化。给药后0.5～6h的血压稳定，8h后较给药前明显下降(P<0.05),10h后下降更明显(P<0.01)。
表3 DL111-IT对猫呼吸、血压及心电图的影响
(n＝10，±s) 观察时间
(h)
血压
, 百拇医药
(mmHg)
呼吸频率
(次/min)
呼吸深度
(min)
心率
(次/min)
P-R(s)
QRS(s)
Q-T(s)
给药前
125±2
46±3
, 百拇医药
42.3±1.7
219±6
0.09±0.02
0.07±0.01
0.19±0.01
给溶剂
126±3
45±2
43.1±1.4
218±8
0.09±0.02
0.07±0.01
, http://www.100md.com
0.19±0.01
给药后0.5
125±2
45±2
43.1±1.1
218±11
0.09±0.02
0.07±0.01
0.19±0.01
1
122±4
45±2
, 百拇医药
42.6±1.8
214±10
0.10±0.02
0.07±0.01
0.19±0.00
2
123±3
45±2
42.0±1.4
218±10
0.10±0.02
0.07±0.00
, 百拇医药
0.20±0.01
3
123±3
45±2
43.1±1.4
214±9
0.10±0.01
0.07±0.01
0.19±0.01
4
122±3
46±2
, http://www.100md.com 42.2±1.3
216±9
0.10±0.01
0.07±0.01
0.20±0.01
5
122±4
45±2
41.6±1.2
217±8
0.10±0.01
0.08±0.01
, 百拇医药
0.19±0.01
6
122±4
45±2
41.7±1.0
216±12
0.10±0.01
0.07±0.01
0.19±0.01
8
118±6a
45±2
, http://www.100md.com
41.6±1.3
217±8
0.10±0.01
0.07±0.01
0.19±0.01
10
111±7b
45±2
41.8±1.1
216±10
0.10±0.02
0.08±0.01
, 百拇医药
0.19±0.01
与给药前比较a：P<0.05；b:P<0.01
3 DL111-IT对传出神经系统功能的影响
3.1 对猫肾上腺素α，β受体，乙酰胆碱M，N受体及组胺H1受体的激动或拮抗作用 按本实验所拟定的观察指标，以乌拉坦麻醉猫的血压、心率变化分别表示药物对肾上腺素α，β受体，乙酰胆碱M受体及组胺H1受体的作用；以瞬膜收缩张力表示药物对颈上神经节乙酰胆碱N受体的作用。实验证明，DL111-IT分别以1.0，3.0，10.0，30.0及50.0mg/kg的 5个剂量给药，均对猫血压、心率及瞬膜收缩张力无明显影响。
3.2 对家兔瞳孔和唾液分泌的影响 清醒家兔用0.1%DL111-IT茶油溶液滴眼，不产生缩瞳、扩瞳作用，对光反射存在。清醒家兔im DL111-IT 10.0mg/kg，不影响唾液分泌。
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讨 论
本实验研究DL111-IT的一般药理作用，结果表明：DL111-IT对中枢神经系统有一定镇静作用；对肾上腺素α，β受体，乙酰胆碱M，N受体及组胺H1受体均无激动或拮抗效应。乌拉坦麻醉猫im DL111-IT 60.0mg/kg，在给药6h内其呼吸、血压及心电图无明显变化，在给药8～10h血压逐渐下降，根据文献[5]报道DL111-IT在恒河猴的血浆半衰期t1/2Ke为1.16～1.90h(im),故认为该药对麻醉猫的呼吸、血压及心电图亦无明显影响。
为确保临床安全用药，本实验室另观察DL111-IT的消化道毒性作用及免疫功能抑制作用(另文报道)。结果表明：在抗早孕作用的剂量，该药能致大鼠胃液酸度轻度增加，胃粘膜轻度充血，均可在停药1周后得以恢复；在相当于抗早孕 5～10倍剂量，对猫不引起催吐反应，对鸽子则能引起较强的催吐反应，这一作用能被预先po胃复安5.0mg/只而减弱；在催吐反应剂量，能明显抑制小鼠细胞免疫和体液免疫功能，对小鼠非特异性免疫功能无明显影响。
, 百拇医药
DL111-IT作为一个非甾体、非前列腺素的抗早孕化合物，在研究其药效和阐明作用机制的同时，本实验室按新药审批要求，检验该药对中枢、呼吸、心血管、传出神经系统影响，另对消化道反应和免疫功能抑制作用也进行观察，为临床安全合理用药提供必要的实验资料。
参考文献
1，Yang B, Cao L, Fang RY. Luteolytic effects of DL111-IT in pregnant rats. Eur J Pharmacol，1999,380∶145
2，Yang B, Cao L, Fang RY. Effect of DL111-IT on progesterone biosynthesis and viability of rat luteal cells in vitro. Acta Pharmacol Sin, 1997,18(4)∶367
, 百拇医药
3，Yang B, Fang RY. Synergistic effects on pregnancy-termination activity of DL111-IT in combination with mifepristone. Acta Pharmacol Sin，1996,17(4)∶361
4，章蕴毅.药理学统计计算程序.见：章元沛主编.药理学实验.第2版.北京：人民卫生出版社，1996.185～192
5，骆文莹，应赢，李志雄，等.抗孕唑(DL111-IT)在恒河猴体内药代动力学.药学学报，1995，30(6)∶408
收稿：1999-02-01
修回：2000-03-10, 百拇医药
单位：浙江大学药学院药理教研室，杭州310031
关键词：抗孕唑； 终止妊娠； 一般药理作用
中国新药杂志000507 摘要 目的： 研究抗孕唑(DL111-IT)对中枢、传出神经、呼吸及心血管系统的作用。 方法：采用小鼠睡眠时间、惊厥反应、刻板运动试验和家兔大脑皮层电图描记法，观察中枢神经系统作用；用乌拉坦麻醉猫观察血压、呼吸、心电图的变化；以受体效应为指标，观察传出神经系统功能。结果：在抗早孕剂量范围，DL111-IT对小鼠有镇静作用；对家兔大脑皮层电图及麻醉猫的血压、呼吸、心电图无明显影响；对传出神经系统功能亦无效应。结论：DL111-IT对中枢神经系统有一定镇静作用；对呼吸、心血管及传出神经系统无明显影响。
THE GENERAL PHARMACOLOGICAL EFFECTS OF CONTRAGESTAZOL
, http://www.100md.com
(DL111-IT)——A NEW PREGNANCY-TERMINATING AGENT
Zhou Huijun Fang Ruiying Liu Hechu
(Department of Pharmacology, School of Pharmacy, Zhejiang University, Hangzhou 310031)
ABSTRACT OBJECTIVE: To study the effects of DL111-IT on respiratory, cardiovascular, central and autonomic nervous systems.METHODS: The central nervous effects of DL111-IT were examined on mice and rabbits;the effects of DL111-IT on BP,ECG,and respiration were observed on cats;the autonomic nervous effects of DL111-IT were determined by receptor response.RESULTS: On contragestational dosage, no significant effects of DL111-IT were observed on BP, ECG, heart rate, respiration, and autonomic nervous system except that some sedative effect was observed on mice.CONCLUSION: DL111-IT has some sedative effect on central nervous system and has no obvious effects on respiratory, cardiovascular,and autonomic nervous systems.
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KEY WORDS Contragestazol(DL111-IT);Pregnancy termination; General pharmacology
抗孕唑(contragestazol, 简称DL111-IT)是一人工合成的非甾体、非前列腺素类的抗早孕新药[1,2]，化学名为3-(2-乙基苯基)-5-(3-甲氧苯基)-1H-1，2，4三氮唑[3-(2-ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4 triazole]。我室近年来的研究表明，该药对大鼠、小鼠、金黄地鼠、豚鼠和猕猴都具有显著抗早孕作用，并可明显增强RU486的抗早孕效果[3]，降低后者临床用药剂量而达到完全流产的目的。本实验对DL111-IT进行一般药理作用研究，以了解该药对机体其他机能的影响。
材料与方法
1 药品与试剂
, http://www.100md.com
DL111-IT由本校药化教研室合成，经四谱检测与意大利Galliani赠送的DL111-IT样品一致。注射用茶油由仙居制药股份有限公司提供。Cremophor EL购自Sigma公司。本实验中DL111-IT制剂供im的均以含5%苯甲酸苄酯的注射用茶油配制，供iv的均以20%Cremophor EL的生理盐水配制。
2 动物
ICR种小鼠，体重(20±2)g; 新西兰种家兔为(2.2±0.3)kg; SD大鼠(200±20)g，均由本校实验动物中心提供。家猫体重(2.5±0.5)kg，购自浙江省杭州地区，收购后饲养半个月。
3 方法
3.1 对小鼠中枢神经系统的影响 小鼠10只/组，雌雄各半，设低剂量 (DL111-IT 1.0mg/kg)、高剂量(DL111-IT 10.0mg/kg)及溶剂对照( 5%苯甲酸苄酯注射用茶油0.1ml/10g )，单次im给药。按实验要求另设阳性对照组。
, 百拇医药
3.1.1 与戊巴比妥钠的协同作用 小鼠在给药或给溶剂1h后ip戊巴比妥钠50.0mg/kg;同时设阳性对照2组，分别po地西泮0.1，0.5mg/kg，均于1h后ip同样剂量的戊巴比妥钠。记录各组小鼠翻正反射消失的持续时间。
3.1.2 对印防己毒素的拮抗作用 小鼠在给药或给溶剂1h后ip印防己毒素5.0mg/kg;阳性对照组po地西泮10.0mg/kg,同法给印防己毒素。记录各组引起阵挛性惊厥的时间及动物数。
3.1.3 抑制L-多巴诱发的刻板运动 小鼠在给药或给溶剂1h后po L-多巴(1%CMC溶液)8.0g/kg;阳性对照组ip氯丙嗪25.0mg/kg后15min同法给L-多巴。计数各组给 L-多巴10min后30min内刻板抬头活动的次数。
3.2 对家兔脑电活动的影响 家兔4只/组，实验前在兔头两侧额区和顶区埋藏2对电极，稳定后用多道生理记录仪观察给药前正常皮层脑电图，给药组im DL111-IT 60.0mg/kg, 溶剂对照组im溶剂0.5ml/kg，连续观察给药10h的皮层脑电图变化。
, 百拇医药
3.3 对猫呼吸、血压及心电图的影响 猫10只，乌拉坦1.2～1.5g/kg(ip)麻醉，常规手术，通过压力、张力换能器由记录仪记录血压、呼吸(频率、幅度)的变化，以标准Ⅱ导联 (L2)记录心电图的变化。稳定后im溶剂0.5ml/kg，1h后im DL111-IT达60.0mg/kg，记录给药前、给溶剂1h后及给DL111-IT 10h内的上述指标变化，数据作统计处理。
3.4 对传出神经系统功能的影响
3.4.1 对乌拉坦麻醉猫肾上腺素α，β受体，乙酰胆碱M，N受体及组胺H1受体激动和拮抗作用 猫4只，在乌拉坦麻醉下行常规手术及分离一侧颈上神经节前、节后纤维供电刺激用。电刺激参数：电压10v，频率4～10次/s，波宽1～2ms，持续时间10s。按实验设计，给麻醉猫刺激颈上神经节前及节后纤维，并从股静脉依次iv肾上腺素α，β受体，乙酰胆碱M，N受体及组胺H1受体的激动剂和拮抗剂作为阳性对照；DL111-IT分别以1.0，3.0，10.0，30.0，50.0mg/kg的5个剂量给药，每次刺激神经或给药均间隔30min。由记录仪记录血压、心率、瞬膜收缩张力，观察DL111-IT对传出神经系统功能有无拟似或拮抗的效应。
, 百拇医药
3.4.2 对家兔瞳孔的影响 家兔4只/组，固定于兔箱内，在恒定的光线下测试瞳孔大小及对光反射。经结膜囊给药：给药组滴入0.1%DL111-IT茶油溶液2滴，溶剂对照组滴入注射用茶油，阳性对照组家兔左眼滴入1%硫酸阿托品溶液，右眼滴入1%盐酸去氧肾上腺素溶液。分别于滴药后15，60min在同样强度的光线下测试家兔两侧瞳孔大小及对光反射。
3.4.3 对家兔唾液分泌的影响 家兔4只/组，禁食16h,实验前用6.5%乌拉坦生理盐水溶液10.0ml/kg灌胃使之镇静，15min后给药组和溶剂对照组分别im DL111-IT 10.0mg/kg和溶剂0.5ml/kg,阳性对照组sc硝酸匹罗卡品5.0mg/kg。用药毕，收集由兔嘴滴下的唾液量。
4 统计学方法
实验数据按t检验统计处理，采用药理学统计计算程序[4]进行组间或给药前后比较。
, 百拇医药
结 果
1 DL111-IT对中枢神经系统的影响
1.1 与戊巴比妥钠、印防己毒素、L-多巴的协同或拮抗作用 小鼠分别im DL111-IT 1.0，10.0mg/kg,1h后ip戊巴比妥钠50.0mg/kg,其睡眠时间与溶剂对照组比较显著延长(P<0.01)，并且高剂量组与阳性对照组(po地西泮0.5mg/kg)比较无显著差异(P>0.05)；1h后ip 印防己毒素 5.0mg/kg，其致惊厥率及致惊厥起始时间与溶剂对照组无显著差异(P>0.05)，而惊厥持续时间则比溶剂对照组显著缩短(P<0.01),结果见表1。1h后po L-多巴8.0g/kg，10min后计数30min内小鼠刻板抬头活动的次数，高剂量组及阳性对照组(氯丙嗪25.0mg/kg)与溶剂对照组比较有显著差异(P<0.01)，结果见表2。
表1 DL111-IT对印防己毒素致小鼠惊厥反应的影响
, http://www.100md.com
(
±s) 组 别致惊动物数
/动物数
(只)
惊厥反应
百分率
(%)
起始时间
(min)
持续时间
(min)
溶剂对照
, 百拇医药
10/10
100
6.1±1.0
23.9±1.4
DL111-IT
9/10
90
6.8±1.6b
11.1±2.1ab
DL111-IT
9/10
90
, http://www.100md.com
7.1±2.0b
11.4±2.4ab
地西泮
6/10
60
16.5±2.3a
4.5±1.0a
各组之间的致惊厥率无显著差异；与溶剂对照组比较a：P<0.01；与地西泮10.0mg/kg组比较b：P<0.01表2 DL111-IT对L-多巴致小鼠刻板运动的影响 组 别
动物数
, 百拇医药 (只)
抬头活动
抑制率
(次/30min)
(%)
溶剂对照
10
90.7±39.2
-
DL111-IT
10
94.5±23.2
0
, http://www.100md.com
DL111-IT
10
30.1±17.3a
67
氯丙嗪
10
0a
100
与溶剂对照组比较a：P<0.01
1.2 对家兔皮层脑电图的影响 家兔im DL111-IT 60.0mg/kg，在给药前及给药后10h内的皮层自发电活动均以低幅快波为主，间有高幅慢波或梭形波，与溶剂对照组比较无明显变化。
, 百拇医药
2 DL111-IT对猫呼吸、血压及心电图的变化
在乌拉坦麻醉猫，分别描记给药前、im溶剂后1h、im DL111-IT 60.0mg/kg后0.5～10.0h的呼吸、血压和心电图的变化，结果见表3。心律齐，均为窦性。心率，P-R，QRS，Q-T间期及呼吸频率与深度在10h内均无明显变化。给药后0.5～6h的血压稳定，8h后较给药前明显下降(P<0.05),10h后下降更明显(P<0.01)。
表3 DL111-IT对猫呼吸、血压及心电图的影响
(n＝10，
±s) 观察时间(h)
血压
, 百拇医药
(mmHg)
呼吸频率
(次/min)
呼吸深度
(min)
心率
(次/min)
P-R(s)
QRS(s)
Q-T(s)
给药前
125±2
46±3
, 百拇医药
42.3±1.7
219±6
0.09±0.02
0.07±0.01
0.19±0.01
给溶剂
126±3
45±2
43.1±1.4
218±8
0.09±0.02
0.07±0.01
, http://www.100md.com
0.19±0.01
给药后0.5
125±2
45±2
43.1±1.1
218±11
0.09±0.02
0.07±0.01
0.19±0.01
1
122±4
45±2
, 百拇医药
42.6±1.8
214±10
0.10±0.02
0.07±0.01
0.19±0.00
2
123±3
45±2
42.0±1.4
218±10
0.10±0.02
0.07±0.00
, 百拇医药
0.20±0.01
3
123±3
45±2
43.1±1.4
214±9
0.10±0.01
0.07±0.01
0.19±0.01
4
122±3
46±2
, http://www.100md.com 42.2±1.3
216±9
0.10±0.01
0.07±0.01
0.20±0.01
5
122±4
45±2
41.6±1.2
217±8
0.10±0.01
0.08±0.01
, 百拇医药
0.19±0.01
6
122±4
45±2
41.7±1.0
216±12
0.10±0.01
0.07±0.01
0.19±0.01
8
118±6a
45±2
, http://www.100md.com
41.6±1.3
217±8
0.10±0.01
0.07±0.01
0.19±0.01
10
111±7b
45±2
41.8±1.1
216±10
0.10±0.02
0.08±0.01
, 百拇医药
0.19±0.01
与给药前比较a：P<0.05；b:P<0.01
3 DL111-IT对传出神经系统功能的影响
3.1 对猫肾上腺素α，β受体，乙酰胆碱M，N受体及组胺H1受体的激动或拮抗作用 按本实验所拟定的观察指标，以乌拉坦麻醉猫的血压、心率变化分别表示药物对肾上腺素α，β受体，乙酰胆碱M受体及组胺H1受体的作用；以瞬膜收缩张力表示药物对颈上神经节乙酰胆碱N受体的作用。实验证明，DL111-IT分别以1.0，3.0，10.0，30.0及50.0mg/kg的 5个剂量给药，均对猫血压、心率及瞬膜收缩张力无明显影响。
3.2 对家兔瞳孔和唾液分泌的影响 清醒家兔用0.1%DL111-IT茶油溶液滴眼，不产生缩瞳、扩瞳作用，对光反射存在。清醒家兔im DL111-IT 10.0mg/kg，不影响唾液分泌。
, http://www.100md.com
讨 论
本实验研究DL111-IT的一般药理作用，结果表明：DL111-IT对中枢神经系统有一定镇静作用；对肾上腺素α，β受体，乙酰胆碱M，N受体及组胺H1受体均无激动或拮抗效应。乌拉坦麻醉猫im DL111-IT 60.0mg/kg，在给药6h内其呼吸、血压及心电图无明显变化，在给药8～10h血压逐渐下降，根据文献[5]报道DL111-IT在恒河猴的血浆半衰期t1/2Ke为1.16～1.90h(im),故认为该药对麻醉猫的呼吸、血压及心电图亦无明显影响。
为确保临床安全用药，本实验室另观察DL111-IT的消化道毒性作用及免疫功能抑制作用(另文报道)。结果表明：在抗早孕作用的剂量，该药能致大鼠胃液酸度轻度增加，胃粘膜轻度充血，均可在停药1周后得以恢复；在相当于抗早孕 5～10倍剂量，对猫不引起催吐反应，对鸽子则能引起较强的催吐反应，这一作用能被预先po胃复安5.0mg/只而减弱；在催吐反应剂量，能明显抑制小鼠细胞免疫和体液免疫功能，对小鼠非特异性免疫功能无明显影响。
, 百拇医药
DL111-IT作为一个非甾体、非前列腺素的抗早孕化合物，在研究其药效和阐明作用机制的同时，本实验室按新药审批要求，检验该药对中枢、呼吸、心血管、传出神经系统影响，另对消化道反应和免疫功能抑制作用也进行观察，为临床安全合理用药提供必要的实验资料。
参考文献
1，Yang B, Cao L, Fang RY. Luteolytic effects of DL111-IT in pregnant rats. Eur J Pharmacol，1999,380∶145
2，Yang B, Cao L, Fang RY. Effect of DL111-IT on progesterone biosynthesis and viability of rat luteal cells in vitro. Acta Pharmacol Sin, 1997,18(4)∶367
, 百拇医药
3，Yang B, Fang RY. Synergistic effects on pregnancy-termination activity of DL111-IT in combination with mifepristone. Acta Pharmacol Sin，1996,17(4)∶361
4，章蕴毅.药理学统计计算程序.见：章元沛主编.药理学实验.第2版.北京：人民卫生出版社，1996.185～192
5，骆文莹，应赢，李志雄，等.抗孕唑(DL111-IT)在恒河猴体内药代动力学.药学学报，1995，30(6)∶408
收稿：1999-02-01
修回：2000-03-10, 百拇医药