制药企业在实施GCP中的作用
作者：赵戬
单位：北京诺华制药有限公司，北京 100016
关键词：
中国新药杂志000502 随着科学技术尤其是化学工业及生物技术的发展，每年都有许多新的药物进入临床前研究、临床应用和生产，如何保证这些药物的安全及有效是一个重要问题。70年代，鉴于有些研究人员在临床试验中滥用受试者，如强迫囚犯或黑人参加具有危险性的试验，以及著名的“反应停”事件和某些临床试验中的欺骗行为，一些发达国家开始注意到药物临床试验的质量管理问题。80年代，欧美相继制定了药品临床试验管理规范(GCP)。1994年世界卫生组织也颁布了GCP指南。同时，由欧盟、美国和日本发起，并由三方成员国的药品管理当局及制药企业管理机构共同组织国际协调会议(International Conference on Harmonization, ICH)制定了ICH GCP，以提高新药研发的效率，此会议已召开4次，ICH5正在酝酿之中。
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我国卫生部于1998年3月颁布中国GCP。新组建的国家药品监督管理局在原卫生部颁布的GCP基础上，结合ICH GCP重新颁布GCP法规，并于1999年9月1日开始实施。
GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告。制药企业在新药开发过程中的任务是既要保护参加临床试验的受试者或患者的安全，同时又要在保证研究质量的前提下将新药尽快上市。GCP的实施使这种愿望得以实现。也有一些制药企业将实施GCP看作是他们要克服的一个障碍，因为完全按GCP要求实施试验，有时会延迟试验开始的时间，推迟试验结果的时间。然而万事开头难，一旦GCP为众人接受并熟悉，将会使新药更快投放市场。
GCP中提及的申办者是指发起一项临床试验并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的个人、公司、机构或组织，在我国最常见的申办者为制药企业，申办者负责向国家药品监督管理局呈送申报资料。申办者在接到国家药品监督管理局对临床试验的批准后方可开始临床试验。按GCP的要求，申办者应负有责任如下。
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1 伦理委员会
1.1 协助研究者准备向伦理委员会提交的所有审阅文件。文件齐备后，由研究者提交所属医院、学校的伦理委员会。在多中心试验中，主要研究者所在医院的伦理委员会批准的文件如被其他协作研究者所在医院的伦理委员会认可，协作研究者不必分别向各自医院的伦理委员会申请。
1.2 如果试验方案及相关文件在试验过程中进行了修改，申办者应确保研究者在获得伦理委员会的批准后方可实施临床试验。如果未获得药品监督管理局和伦理委员会批准，研究者不得提前开始临床试验，包括筛选患者。
1.3 协助研究者向伦理委员会报告试验中发生的严重不良事件。
2 试验合同
申办者应与研究者协商试验费用，如按完成病例数收费或按患者检查费及医务人员劳务费收费，并签署试验合同。该合同应就试验经费、病例数、起始日期、药品供应、数据收集、统计分析、结果报告、发表方式等方面与研究者达成协议。
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3 试验前准备
在试验开始前，申办者应组织各中心研究者参加该项临床试验的启动会议。在获得伦理委员会的批准同意后，申办者应向研究者提供具有易于识别、附有试验编码并贴有“仅供临床试验使用”字样标签的试验用药品 (包括对照药品)。申办者应保证所有试验用药品的生产符合GMP标准，药品的储藏符合适宜的条件(温度、湿度、避光)。设盲药品的编码系统还应附有紧急破盲表。此外，试验用药品应按试验方案的需要(如盲法)进行适当包装，并应有批号或序号。申办者应协助研究者建立药品登记、保管、分发、回收及销毁的管理制度和记录系统，并保存试验用药品的运输、接收、处理、归档、销毁的记录并建立药品查询系统(如：不合格及过期药品的回收)。此外，申办者应确保试验用药品在整个试验期的质量及数量，保存分析结果报告。
申办者应指派经过训练的、有相应资格的医学人员作为顾问，以便随时对与试验相关的医学问题作出答复。申办者应通过制定临床试验标准操作程序(SOPs)来确保试验的实施、数据的产生及报告符合试验方案、GCP和现行管理法规的要求。申办者应负责对试验各个方面的监查，必要时，还可组织对临床试验进行稽查，以保证质量。
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4 试验进行中
在试验进行过程中，申办者应负责试验档案的管理、处理试验数据并保存试验记录。为此，申办者应指派具备相应资格的人员来监督试验的全过程。在大规模的多中心试验中，申办者可建立一个独立的数据监视委员会来评价临床试验的进展情况，包括中期安全性数据及关键性疗效终点评价，以便向申办者建议是否继续、修改或终止试验。
5 试验结束后
在产品获得批准上市后，申办者应依据有关规定保存所有试验相关文件至少5年以上。当需要提前终止试验用药品的临床开发时，申办者应及时通知所有进行试验的研究者、伦理委员会，同时上报国家药品监督管理局并阐明理由。
6 试验用药品的安全评估
申办者应负责对正在实施临床试验的药品进行安全性评估，并及时将可能会危害受试者安全、影响试验进程的发现迅速及时报告试验所涉及的人员及组织。在试验过程中如发生严重不良反应事件，申办者应协助研究者按照GCP及SOPs要求报告，同时采取必要的措施以保证受试者的安全。如有必要，亦应及时向涉及使用同一试验用药品进行临床试验的其他研究者通报。申办者应依据有关规定，对参加临床试验期间，受试者因服用试验用药品发生的药品不良反应提供适当的治疗或经济补偿。如果不是由于医疗事故或研究者疏忽所致的受试者损伤，申办者也有义务协助院方解决因实施该试验所产生的医疗纠纷，必要时从法律上或经济上为研究者提供保障。
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7 及时纠正违反GCP原则的行为
申办者如果发现在临床试验过程中研究者没有按试验方案实施临床试验，如一份试验报告同时提供给不同厂家、擅自篡改试验记录等严重违反GCP原则及中国法律法规要求时，申办者应及时向研究者指出，要求其纠正，如情况严重或持续发现同类错误，申办者有义务停止该研究者继续参加临床试验，并向国家药品监督管理局报告。
讨 论
制药企业通过雇佣监查员来保证临床试验按GCP的要求顺利完成。在国外，试验监查员通常可由受雇于申办者的研究护士、药师、医师或毕业于专科学院的“临床研究专员”担任，他的责任是保证研究者和申办者在进行一项试验时完成他们各自的责任。监查员通常由申办者任命，并为研究者所接受，其人数多寡取决于临床试验的复杂程度和参与试验的中心数。监查员可以是申办者公司的内部人员，也可以来自合同研究组织(Contract Research Organization, CRO)。监查员不是销售代表，因此他不会推销产品，他是申办者与研究者联系沟通的桥梁。监查员不仅要定期访视研究者，还应负责在试验开始前培训试验人员(讲解GCP知识、具体试验步骤、试验药品特性、指导研究者如何填写病例报告表等)。监查员会协助研究者解决试验过程中遇到的各种困难，因此必须与研究者经常联络。所有与研究者的电话交谈记录、来往书信及访视报告均应在申办者的文件中留档，以作为执行临床试验的永久记录。监查员必须对每个试验中心做常规访视，而研究者有义务为这些访视留出时间。
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每次访视中，监查员将与研究者讨论试验进展并检查病例报告表的填写及完成情况。由于研究者工作繁忙，通常在与研究者见面前，监查员应先检查病例报告表，如发现填写错误或不清楚的资料时，应作好标记，再要求研究者更正并签名加注日期。因此研究者应给监查员提供安静的环境以开展工作。
研究者应当认识到，即使是极其微小的错误，都必须更正，如每页必填的试验中心号码、受试者出生日期、受试者姓名拼音缩写顺序等等。申办者应尽量确保在试验中收集到的资料的准确性。因此，监查员必须对原始资料进行核对，所有的试验中心亦应如此，所有研究者亦无例外。这种核对通常是以抽查方式进行。现在大部分研究者都允许监查员直接查阅受试者病案以进行原始资料的核对，对于研究者和监查员来说这是最简捷有效的方法。有些申办者只与同意此核对程序的研究者合作，因为监查员的工作具备高度的专业性且只核对与试验相关的基本资料，所以研究者不必担心出现暴露受试者隐私的情况。如果直接进行原始资料的核对，必须得到受试者的书面同意(可为知情同意书的一部分)。另一种进行原始资料核对的方法叫“询问式核对”，它是指研究者和监查员坐在一起，研究者持受试者原始病案，而监查员持病例报告表。监查员通过询问研究者来核对记录于病例报告表上的资料与受试者的原始病历记录是否相符，当然，这种“背对背的方法”相当费时。无论使用何种方法，参与GCP标准临床试验的研究者必须允许监查员进行原始资料的核对，否则将不允许他参与临床试验。试验中，受试者的病历记录越详细对试验越有利，进行原始资料的核对工作也越容易越方便。同时应永久保留与试验有关的全部检查结果及其他资料的复印件。
随着GCP在中国的实施，我们的临床研究水平将与国际接轨，中国的新药才有可能走出国门并为世人所接受。
收稿：1999-12-21
修回：2000-03-01, http://www.100md.com
单位：北京诺华制药有限公司，北京 100016
关键词：
中国新药杂志000502 随着科学技术尤其是化学工业及生物技术的发展，每年都有许多新的药物进入临床前研究、临床应用和生产，如何保证这些药物的安全及有效是一个重要问题。70年代，鉴于有些研究人员在临床试验中滥用受试者，如强迫囚犯或黑人参加具有危险性的试验，以及著名的“反应停”事件和某些临床试验中的欺骗行为，一些发达国家开始注意到药物临床试验的质量管理问题。80年代，欧美相继制定了药品临床试验管理规范(GCP)。1994年世界卫生组织也颁布了GCP指南。同时，由欧盟、美国和日本发起，并由三方成员国的药品管理当局及制药企业管理机构共同组织国际协调会议(International Conference on Harmonization, ICH)制定了ICH GCP，以提高新药研发的效率，此会议已召开4次，ICH5正在酝酿之中。
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我国卫生部于1998年3月颁布中国GCP。新组建的国家药品监督管理局在原卫生部颁布的GCP基础上，结合ICH GCP重新颁布GCP法规，并于1999年9月1日开始实施。
GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告。制药企业在新药开发过程中的任务是既要保护参加临床试验的受试者或患者的安全，同时又要在保证研究质量的前提下将新药尽快上市。GCP的实施使这种愿望得以实现。也有一些制药企业将实施GCP看作是他们要克服的一个障碍，因为完全按GCP要求实施试验，有时会延迟试验开始的时间，推迟试验结果的时间。然而万事开头难，一旦GCP为众人接受并熟悉，将会使新药更快投放市场。
GCP中提及的申办者是指发起一项临床试验并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的个人、公司、机构或组织，在我国最常见的申办者为制药企业，申办者负责向国家药品监督管理局呈送申报资料。申办者在接到国家药品监督管理局对临床试验的批准后方可开始临床试验。按GCP的要求，申办者应负有责任如下。
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1 伦理委员会
1.1 协助研究者准备向伦理委员会提交的所有审阅文件。文件齐备后，由研究者提交所属医院、学校的伦理委员会。在多中心试验中，主要研究者所在医院的伦理委员会批准的文件如被其他协作研究者所在医院的伦理委员会认可，协作研究者不必分别向各自医院的伦理委员会申请。
1.2 如果试验方案及相关文件在试验过程中进行了修改，申办者应确保研究者在获得伦理委员会的批准后方可实施临床试验。如果未获得药品监督管理局和伦理委员会批准，研究者不得提前开始临床试验，包括筛选患者。
1.3 协助研究者向伦理委员会报告试验中发生的严重不良事件。
2 试验合同
申办者应与研究者协商试验费用，如按完成病例数收费或按患者检查费及医务人员劳务费收费，并签署试验合同。该合同应就试验经费、病例数、起始日期、药品供应、数据收集、统计分析、结果报告、发表方式等方面与研究者达成协议。
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3 试验前准备
在试验开始前，申办者应组织各中心研究者参加该项临床试验的启动会议。在获得伦理委员会的批准同意后，申办者应向研究者提供具有易于识别、附有试验编码并贴有“仅供临床试验使用”字样标签的试验用药品 (包括对照药品)。申办者应保证所有试验用药品的生产符合GMP标准，药品的储藏符合适宜的条件(温度、湿度、避光)。设盲药品的编码系统还应附有紧急破盲表。此外，试验用药品应按试验方案的需要(如盲法)进行适当包装，并应有批号或序号。申办者应协助研究者建立药品登记、保管、分发、回收及销毁的管理制度和记录系统，并保存试验用药品的运输、接收、处理、归档、销毁的记录并建立药品查询系统(如：不合格及过期药品的回收)。此外，申办者应确保试验用药品在整个试验期的质量及数量，保存分析结果报告。
申办者应指派经过训练的、有相应资格的医学人员作为顾问，以便随时对与试验相关的医学问题作出答复。申办者应通过制定临床试验标准操作程序(SOPs)来确保试验的实施、数据的产生及报告符合试验方案、GCP和现行管理法规的要求。申办者应负责对试验各个方面的监查，必要时，还可组织对临床试验进行稽查，以保证质量。
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4 试验进行中
在试验进行过程中，申办者应负责试验档案的管理、处理试验数据并保存试验记录。为此，申办者应指派具备相应资格的人员来监督试验的全过程。在大规模的多中心试验中，申办者可建立一个独立的数据监视委员会来评价临床试验的进展情况，包括中期安全性数据及关键性疗效终点评价，以便向申办者建议是否继续、修改或终止试验。
5 试验结束后
在产品获得批准上市后，申办者应依据有关规定保存所有试验相关文件至少5年以上。当需要提前终止试验用药品的临床开发时，申办者应及时通知所有进行试验的研究者、伦理委员会，同时上报国家药品监督管理局并阐明理由。
6 试验用药品的安全评估
申办者应负责对正在实施临床试验的药品进行安全性评估，并及时将可能会危害受试者安全、影响试验进程的发现迅速及时报告试验所涉及的人员及组织。在试验过程中如发生严重不良反应事件，申办者应协助研究者按照GCP及SOPs要求报告，同时采取必要的措施以保证受试者的安全。如有必要，亦应及时向涉及使用同一试验用药品进行临床试验的其他研究者通报。申办者应依据有关规定，对参加临床试验期间，受试者因服用试验用药品发生的药品不良反应提供适当的治疗或经济补偿。如果不是由于医疗事故或研究者疏忽所致的受试者损伤，申办者也有义务协助院方解决因实施该试验所产生的医疗纠纷，必要时从法律上或经济上为研究者提供保障。
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7 及时纠正违反GCP原则的行为
申办者如果发现在临床试验过程中研究者没有按试验方案实施临床试验，如一份试验报告同时提供给不同厂家、擅自篡改试验记录等严重违反GCP原则及中国法律法规要求时，申办者应及时向研究者指出，要求其纠正，如情况严重或持续发现同类错误，申办者有义务停止该研究者继续参加临床试验，并向国家药品监督管理局报告。
讨 论
制药企业通过雇佣监查员来保证临床试验按GCP的要求顺利完成。在国外，试验监查员通常可由受雇于申办者的研究护士、药师、医师或毕业于专科学院的“临床研究专员”担任，他的责任是保证研究者和申办者在进行一项试验时完成他们各自的责任。监查员通常由申办者任命，并为研究者所接受，其人数多寡取决于临床试验的复杂程度和参与试验的中心数。监查员可以是申办者公司的内部人员，也可以来自合同研究组织(Contract Research Organization, CRO)。监查员不是销售代表，因此他不会推销产品，他是申办者与研究者联系沟通的桥梁。监查员不仅要定期访视研究者，还应负责在试验开始前培训试验人员(讲解GCP知识、具体试验步骤、试验药品特性、指导研究者如何填写病例报告表等)。监查员会协助研究者解决试验过程中遇到的各种困难，因此必须与研究者经常联络。所有与研究者的电话交谈记录、来往书信及访视报告均应在申办者的文件中留档，以作为执行临床试验的永久记录。监查员必须对每个试验中心做常规访视，而研究者有义务为这些访视留出时间。
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每次访视中，监查员将与研究者讨论试验进展并检查病例报告表的填写及完成情况。由于研究者工作繁忙，通常在与研究者见面前，监查员应先检查病例报告表，如发现填写错误或不清楚的资料时，应作好标记，再要求研究者更正并签名加注日期。因此研究者应给监查员提供安静的环境以开展工作。
研究者应当认识到，即使是极其微小的错误，都必须更正，如每页必填的试验中心号码、受试者出生日期、受试者姓名拼音缩写顺序等等。申办者应尽量确保在试验中收集到的资料的准确性。因此，监查员必须对原始资料进行核对，所有的试验中心亦应如此，所有研究者亦无例外。这种核对通常是以抽查方式进行。现在大部分研究者都允许监查员直接查阅受试者病案以进行原始资料的核对，对于研究者和监查员来说这是最简捷有效的方法。有些申办者只与同意此核对程序的研究者合作，因为监查员的工作具备高度的专业性且只核对与试验相关的基本资料，所以研究者不必担心出现暴露受试者隐私的情况。如果直接进行原始资料的核对，必须得到受试者的书面同意(可为知情同意书的一部分)。另一种进行原始资料核对的方法叫“询问式核对”，它是指研究者和监查员坐在一起，研究者持受试者原始病案，而监查员持病例报告表。监查员通过询问研究者来核对记录于病例报告表上的资料与受试者的原始病历记录是否相符，当然，这种“背对背的方法”相当费时。无论使用何种方法，参与GCP标准临床试验的研究者必须允许监查员进行原始资料的核对，否则将不允许他参与临床试验。试验中，受试者的病历记录越详细对试验越有利，进行原始资料的核对工作也越容易越方便。同时应永久保留与试验有关的全部检查结果及其他资料的复印件。
随着GCP在中国的实施，我们的临床研究水平将与国际接轨，中国的新药才有可能走出国门并为世人所接受。
收稿：1999-12-21
修回：2000-03-01, http://www.100md.com