多索茶碱片在中国人的药代动力学研究
作者:顾健 张春燕 曹兆龙 李玉珍 陈尔璋
单位:北京医科大学人民医院药剂科,北京 100044
关键词:多索茶碱;药代动力学;高效液相色谱
中国新药杂志000615 【摘要】 目的:考察健康中国人口服国产多索茶碱片后的体内药代动力学的过程。方法:采用HPLC测定了不同时间的血浆中多索茶碱浓度。血浆浓度-时间数据用非线性程序处理,拟合最适曲线,求得药代动力学参数,评价了口服多索茶碱的体内过程。结果:口服多索茶碱后的药时曲线呈一级吸收的一室开放式模型,主要药代动力学参数吸收速度常数Ka为(2.41±1.63)/h,消除速度常数Ke为(0.64±0.27)/h, t1/2为(1.28±0.60)h, AUC为(7.58±5.79)mg.h/L,Tmax为(0.98±0.46)h, Cmax为(2.10±1.22)mg/L。结论:口服多索茶碱片的体内药代动力学呈一级吸收一级消除过程,其口服吸收迅速,但个体差异大;体内分布迅速,消除速率也存在着明显的个体差异。
, 百拇医药
【中图分类号】R969.1 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0396-03
The pharmacokinetics of doxofylline in chinese
GU Jian, ZhANG Chun-yan, LI Yu-zhen
(The People's Hospital Affiliated to Beijing Medical University,Department of Pharmacy,Beijing 100044)
CAO Zhao-long,CHEN Er-zhang
(The People's Hospital Affiliated to Beijing Medical University,Department of Respiratory Diseases,Beijing 100044)
, 百拇医药
【Abstract】 Objective:To study the pharmacokinetics of doxofylline in 10 healthy Chinese volunteers. Methods:After a single oral dose of 400 mg oxofylline, the plasma drug levels of the volunteers were measured by HPLC. The plasma concentration-time data obtained was treated with a non-liner program, and fitted with a suitable curve, then the pharmaceutical parameters were calculated. Results:The concentration-time curve obtained was fitted to a first-order, one compartment, open model. The main pharmacokinetic parameters were:Ka=(2.41±1.63)/h,Ke=(0.64±0.27)/h, t1/2=(1.28±0.60)h, AUC=(7.58±5.79)(mg.h)/L,Tmax=(0.98±0.46)h, Cmax=(2.10±1.22) mg/L. Conclusion:After an oral single dose of doxofylline tablet, the pharmacokinetics appears to be a process of first-order absorption and elimination. It is rapidly absorbed with a marked individual variability, and rapidly distributed in the body without a obvious distribution phase, and individual variability in elimination is also exists.
, 百拇医药
【Key words】 Doxofylline; Pharmacokinetics; HPLC
多索茶碱(doxofylline, 2-(7'-茶碱甲基)-1,3二氧环戊烷)是一个新型的甲基磺嘌呤衍生物,其有平喘、抗炎和镇咳作用[1]。该药于80年代由意大利ABC公司研制成功,并已广泛应用于临床。据报道[2],其疗效较茶碱强,耐受性好,且不良反应较茶碱少,在治疗支气管痉挛方面将可能成为茶碱的替代品。为了引进开发该药用于我国临床,有必要了解该药国产片剂在中国人体内的吸收、分布、消除和排泄的过程。本试验就国产的多索茶碱片对中国人进行了单剂量给药后的药代动力学的研究,以供临床用药参考。
材料与方法
1 仪器
高效液相色谱仪:WatersTM 600-2487紫外检测系统,MILLENNIUM32操作平台(Waters 公司);医用离心机:LD5-2A型(北京医用离心机厂);快速液体混合器 CAY-I型(北京长安仪器厂)。
, 百拇医药
2 试剂及药品
多索茶碱标准品(广东新会制药厂);多索茶碱片 (200 mg/片,批号 980804,广东新会制药厂);咖啡因(caffeine)(HPLC内标,国家麻醉实验室);甲醇(色谱纯,南开大学精细化学实验厂);三氯甲烷(分析纯,北京化学试剂公司);异丙醇(分析纯,天津市化学试剂批发公司);纯水:自制四级截流水。其他化学试剂均为分析纯或色谱纯。
3 试验对象
体检无心、肺、肝、肾疾患的健康志愿者,男5人,女5人,年龄20~22岁,体重50~73 kg。试验前10d及实验期间均未服任何药物,受试期间禁烟酒。
4 血浆中多索茶碱浓度测定方法
4.1 色谱条件 固定相为C18(粒径为5μm,250mm×4.6mm)的Symmetry色谱柱;柱温:40℃;流动相为甲醇∶水(25∶75);流速为1.2 ml/min;检测波长:273 nm;内标:咖啡因。
, http://www.100md.com
4.2 标准曲线的制作 精密称取多索茶碱和内标咖啡因标准品适量,分别配成浓度约为100 mg/L的甲醇溶液作为贮备液。再分别量取多索茶碱的甲醇溶液和内标甲醇液适量,于10 ml的试管中,在50℃下用氮气吹干后,加入0.5 ml的血浆,使其多索茶碱浓度成为0.05, 0.25, 0.50, 1.0, 2.5和5.0mg/L及内标咖啡因的浓度为1.0 mg/L。混合后,加入4 ml异丙醇∶氯仿(5∶95),旋涡振荡1 min,离心3 500 r/min达10 min,取有机层3 ml,于50℃下氮气吹干。残渣加入流动相0.1 ml溶解,取20 μl HPLC进样。以测得的多索茶碱峰面积与内标物峰面积之比(Y)对血浆浓度(C)进行线性回归,多索茶碱在0.05 ~ 5.0 mg/L的浓度范围内呈良好的相关性, r = 0.9994,最低检测浓度为0.05 mg/L。
4.3 回收率试验 精密吸取多索茶碱标准溶液适量,加入0.5 ml的空白血浆配制成0.26,1.0和2.6 mg/L的3种浓度各5管,按“4.1”项下操作,回收率为82.88%~89.68%。
, 百拇医药
4.4 精密度测定 测定方法同“4.2”,每种浓度做5个样品,并以同样的方法连续测定3d,得日内差和日间差(RSD)分别小于8.20%(n=5)和6.92%(n=15)。3种浓度的日内差和日间差均小于10.0 %, 说明该方法对于生物样品的测定准确且稳定。
5 药代动力学
10名健康志愿者禁食12 h后,口服多索茶碱片400 mg,服药3h后进食统一标准餐。分别于给药前和给药后0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,5.0,8.0,12.0,24.0 h,经肘静脉埋管处取静脉血约2.5 ml,离心分离血浆于-10℃冷冻保存待测。按上述方法测定血浆中多索茶碱浓度。
6 数据分析
将血浆浓度与时间的数据用药代动力学非线性程序WINNONLIN (Scientific Consulting,Apex, NC)拟合曲线,以AIC的大小判断曲线的最佳拟合度,确定最适拟合曲线方程,求得药代动力学参数。对10名志愿者的药代动力学参数进行统计学分析,评价多索茶碱片在人体内的药代动力学特性。
, 百拇医药
结 果
1 药时曲线及药代动力学参数
单剂量口服400mg的多索茶碱的药时曲线见图1,实测值与拟合曲线有很好的相关性,表明多索茶碱在中国人体内的药时曲线符合一级吸收一室模型,其Tmax为0.44~2.08h(0.98±0.46)h,Cmax为0.88~4.56mg/L, t1/2为(1.28±0.60)h。其他药代动力学参数见表1。
图1 10名健康志愿者单剂量口服多索茶碱400mg后的药时曲线(点和标准差表示实验数据;实线表示拟合曲线)
表1 10名健康受试者口服400 mg多索茶碱的药代动力学参数 受试者
, 百拇医药
Ka
(1/h)
Ke
(1/h)
t1/2
(h)
Tmax
(h)
Cmax
(mg/L)
AUCa(0~∞)
(mg*h/L)
, http://www.100md.com
1
2.72
0.36
1.91
0.86
2.99
12.26
2
1.84
0.27
2.57
1.22
2.95
, http://www.100md.com
15.25
3
1.55
0.68
1.02
0.95
1.30
3.77
4
1.76
0.64
1.09
0.91
, 百拇医药
1.38
4.09
5
4.73
0.85
0.82
0.44
2.43
4.65
6
4.97
0.75
0.92
, 百拇医药
0.45
0.88
2.26
7
0.48
0.48
1.45
2.08
1.11
5.49
8
1.20
1.20
, 百拇医药
0.58
0.84
0.76
1.72
9
1.52
0.46
1.52
1.13
4.56
18.46
10
1.59
, 百拇医药
0.72
0.96
0.91
2.68
7.85
x
2.24
0.64
1.28
0.98
2.10
7.58
s
, http://www.100md.com
1.49
0.27
0.60
0.46
1.22
5.79
a:用梯形法计算
在单剂量口服400 mg多索茶碱的试验期间,受试者无主诉不适反应。讨 论
从图1中可见,血药浓度-时间曲线与一级吸收一室模型的函数曲线非常符合,认为单剂量口服400mg多索茶碱后的药代动力学特性为一级吸收单指数消除,这一结果与Lagana 等[3]报道的结果相同,药代动力学参数也十分相似,表示多索茶碱口服后的体内过程无明显的人种间的差异。
, http://www.100md.com
从图1中可见,血药浓度波动较大,这与文献[3,4]的报道极为相似。多索茶碱为甲基黄嘌呤的衍生物,其在肝脏微粒体中转化成茶碱和7-茶碱乙酸2-羟基乙酯2种代谢产物,以后,这2种代谢产物象茶碱一样继续代谢成尿酸的衍生物从尿中排泄[5]。这种代谢与微粒体中的细胞色素P450代谢酶密切相关[6]。P450代谢酶的遗传多型性是导致药物代谢、排泄个体差异的主要原因[7]。已有文献[8]报道,甲基黄嘌呤的血药浓度的变动性是由黄嘌呤类药物的清除率、代谢率及排泄率的个体差异所致,本试验中的消除速度常数的变异系数为41.88%,也证实了多索茶碱在消除相上有较大的个体差异。吸收速度常数的变异系数(66.38 %)比消除速度常数的变异系数更大,显示了多索茶碱在吸收方面的个体差异更为显著。多索茶碱与茶碱比较,在7-N上增加了一个1,3-二氧戊烷基,明显增加了水溶性,使其在胃肠道的吸收迅速而完全[5],理论上认为多索茶碱的吸收速度常数的变异应该较小,但实际上却不是这样。一般认为,引起吸收的个体差异可能有两方面因素:一是人体的生理因素,即胃肠排空速度存在着一定的个体差异,本试验中血药浓度的Tmax的变动性(0.44~2.08 h)可能是个体差异所致,由于受试者给药前均已禁食10h以上,食物对药物吸收的影响可以忽略。另外,多索茶碱的生物利用度仅为63%左右[4],是否存在着首过效应(胃肠道管壁和肝脏的代谢)也是值得考虑的方面。二是制剂可能存在着一定的变动性,有关方面的因素需要进一步证实。从图1中可见,多索茶碱的吸收无明显的滞后时间,说明多索茶碱除了在小肠有很好的吸收,在胃中也有明显的吸收。
, 百拇医药
本试验中的HPLC色谱图可见有明显的代谢产物色谱峰,该峰随多索茶碱的增高而增高,呈现出明显的相关性,说明多索茶碱在肝脏的代谢是非常明显的。此峰可能为代谢产物的混合物,在本试验条件下,几种代谢物单一的色谱峰不能分开,本试验用茶碱标准品加入法和变换色谱条件的方法,证实了其中包括活性代谢产物茶碱,该结果与Grosa等[9]的结果基本一致,但浓度较低,是否有临床意义有待于进一步探讨。
【参考文献】
[1] Franzone JS, Cirillo R, Biffignandi P. Doxofylline exerts a prophylactic effect against bronchocostriction and pleurisy induced by PAF[J]. Eur J Pharmacol, 1989, 165(2)∶269
[2] Grossi E, Franzone JS, Biffignandi P,et al. Effect of doxofylline, a novel bronchodilator, and theophylline in reversible COPD patients[J]. J Clin Pharm Ther, 1988, 45∶168
, 百拇医药
[3] Lagana A, Bizzarri M, Marino A,et al. Soild phase extration and high performance liquid chromatographic determination of doxophylline in plasma[J]. Biomed Chromatogr, 1990, 4(5)∶205
[4] Bolona E,Lagana A,Terracino D,et al. Oral and intravenous pharmacokinetic profiles of doxofylline in patients with chronic bronchitis[J]. J Int Med Res,1990,18(4)∶282
[5] Franzone JS, Cravanzola C, Masera F. Preliminary studies of the absorption,distribution and excretion of 2-(7'-thephyllinoemethyl)-1,3-dioxolane in rat[J]. Farmaco Sci, 1981, 36 (3)∶220
, http://www.100md.com
[6] Stavaric B. Methylxanthines: toxicity to humans. 1: Theophylline[J]. J Chem Toxicol, 1988, 26∶541
[7] 加藤隆一,钅 兼 哲也编.药物代谢学[M].第3版.东京:东京化学同人,1997.51~61
[8] Viillani F, De Maria P, Ronchi E, et al. Oral doxophylline in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 1997, 35(3)∶107
[9] Grosa G, Franzone JS,Biglino G. Metabolism of doxofylline by rat liver microsomes[J]. Am Sci Pharmacol & Exp Ther,1986,14 (2)∶33
(收稿:2000-01-14 修回:2000-03-01), 百拇医药
单位:北京医科大学人民医院药剂科,北京 100044
关键词:多索茶碱;药代动力学;高效液相色谱
中国新药杂志000615 【摘要】 目的:考察健康中国人口服国产多索茶碱片后的体内药代动力学的过程。方法:采用HPLC测定了不同时间的血浆中多索茶碱浓度。血浆浓度-时间数据用非线性程序处理,拟合最适曲线,求得药代动力学参数,评价了口服多索茶碱的体内过程。结果:口服多索茶碱后的药时曲线呈一级吸收的一室开放式模型,主要药代动力学参数吸收速度常数Ka为(2.41±1.63)/h,消除速度常数Ke为(0.64±0.27)/h, t1/2为(1.28±0.60)h, AUC为(7.58±5.79)mg.h/L,Tmax为(0.98±0.46)h, Cmax为(2.10±1.22)mg/L。结论:口服多索茶碱片的体内药代动力学呈一级吸收一级消除过程,其口服吸收迅速,但个体差异大;体内分布迅速,消除速率也存在着明显的个体差异。
, 百拇医药
【中图分类号】R969.1 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0396-03
The pharmacokinetics of doxofylline in chinese
GU Jian, ZhANG Chun-yan, LI Yu-zhen
(The People's Hospital Affiliated to Beijing Medical University,Department of Pharmacy,Beijing 100044)
CAO Zhao-long,CHEN Er-zhang
(The People's Hospital Affiliated to Beijing Medical University,Department of Respiratory Diseases,Beijing 100044)
, 百拇医药
【Abstract】 Objective:To study the pharmacokinetics of doxofylline in 10 healthy Chinese volunteers. Methods:After a single oral dose of 400 mg oxofylline, the plasma drug levels of the volunteers were measured by HPLC. The plasma concentration-time data obtained was treated with a non-liner program, and fitted with a suitable curve, then the pharmaceutical parameters were calculated. Results:The concentration-time curve obtained was fitted to a first-order, one compartment, open model. The main pharmacokinetic parameters were:Ka=(2.41±1.63)/h,Ke=(0.64±0.27)/h, t1/2=(1.28±0.60)h, AUC=(7.58±5.79)(mg.h)/L,Tmax=(0.98±0.46)h, Cmax=(2.10±1.22) mg/L. Conclusion:After an oral single dose of doxofylline tablet, the pharmacokinetics appears to be a process of first-order absorption and elimination. It is rapidly absorbed with a marked individual variability, and rapidly distributed in the body without a obvious distribution phase, and individual variability in elimination is also exists.
, 百拇医药
【Key words】 Doxofylline; Pharmacokinetics; HPLC
多索茶碱(doxofylline, 2-(7'-茶碱甲基)-1,3二氧环戊烷)是一个新型的甲基磺嘌呤衍生物,其有平喘、抗炎和镇咳作用[1]。该药于80年代由意大利ABC公司研制成功,并已广泛应用于临床。据报道[2],其疗效较茶碱强,耐受性好,且不良反应较茶碱少,在治疗支气管痉挛方面将可能成为茶碱的替代品。为了引进开发该药用于我国临床,有必要了解该药国产片剂在中国人体内的吸收、分布、消除和排泄的过程。本试验就国产的多索茶碱片对中国人进行了单剂量给药后的药代动力学的研究,以供临床用药参考。
材料与方法
1 仪器
高效液相色谱仪:WatersTM 600-2487紫外检测系统,MILLENNIUM32操作平台(Waters 公司);医用离心机:LD5-2A型(北京医用离心机厂);快速液体混合器 CAY-I型(北京长安仪器厂)。
, 百拇医药
2 试剂及药品
多索茶碱标准品(广东新会制药厂);多索茶碱片 (200 mg/片,批号 980804,广东新会制药厂);咖啡因(caffeine)(HPLC内标,国家麻醉实验室);甲醇(色谱纯,南开大学精细化学实验厂);三氯甲烷(分析纯,北京化学试剂公司);异丙醇(分析纯,天津市化学试剂批发公司);纯水:自制四级截流水。其他化学试剂均为分析纯或色谱纯。
3 试验对象
体检无心、肺、肝、肾疾患的健康志愿者,男5人,女5人,年龄20~22岁,体重50~73 kg。试验前10d及实验期间均未服任何药物,受试期间禁烟酒。
4 血浆中多索茶碱浓度测定方法
4.1 色谱条件 固定相为C18(粒径为5μm,250mm×4.6mm)的Symmetry色谱柱;柱温:40℃;流动相为甲醇∶水(25∶75);流速为1.2 ml/min;检测波长:273 nm;内标:咖啡因。
, http://www.100md.com
4.2 标准曲线的制作 精密称取多索茶碱和内标咖啡因标准品适量,分别配成浓度约为100 mg/L的甲醇溶液作为贮备液。再分别量取多索茶碱的甲醇溶液和内标甲醇液适量,于10 ml的试管中,在50℃下用氮气吹干后,加入0.5 ml的血浆,使其多索茶碱浓度成为0.05, 0.25, 0.50, 1.0, 2.5和5.0mg/L及内标咖啡因的浓度为1.0 mg/L。混合后,加入4 ml异丙醇∶氯仿(5∶95),旋涡振荡1 min,离心3 500 r/min达10 min,取有机层3 ml,于50℃下氮气吹干。残渣加入流动相0.1 ml溶解,取20 μl HPLC进样。以测得的多索茶碱峰面积与内标物峰面积之比(Y)对血浆浓度(C)进行线性回归,多索茶碱在0.05 ~ 5.0 mg/L的浓度范围内呈良好的相关性, r = 0.9994,最低检测浓度为0.05 mg/L。
4.3 回收率试验 精密吸取多索茶碱标准溶液适量,加入0.5 ml的空白血浆配制成0.26,1.0和2.6 mg/L的3种浓度各5管,按“4.1”项下操作,回收率为82.88%~89.68%。
, 百拇医药
4.4 精密度测定 测定方法同“4.2”,每种浓度做5个样品,并以同样的方法连续测定3d,得日内差和日间差(RSD)分别小于8.20%(n=5)和6.92%(n=15)。3种浓度的日内差和日间差均小于10.0 %, 说明该方法对于生物样品的测定准确且稳定。
5 药代动力学
10名健康志愿者禁食12 h后,口服多索茶碱片400 mg,服药3h后进食统一标准餐。分别于给药前和给药后0.25,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,5.0,8.0,12.0,24.0 h,经肘静脉埋管处取静脉血约2.5 ml,离心分离血浆于-10℃冷冻保存待测。按上述方法测定血浆中多索茶碱浓度。
6 数据分析
将血浆浓度与时间的数据用药代动力学非线性程序WINNONLIN (Scientific Consulting,Apex, NC)拟合曲线,以AIC的大小判断曲线的最佳拟合度,确定最适拟合曲线方程,求得药代动力学参数。对10名志愿者的药代动力学参数进行统计学分析,评价多索茶碱片在人体内的药代动力学特性。
, 百拇医药
结 果
1 药时曲线及药代动力学参数
单剂量口服400mg的多索茶碱的药时曲线见图1,实测值与拟合曲线有很好的相关性,表明多索茶碱在中国人体内的药时曲线符合一级吸收一室模型,其Tmax为0.44~2.08h(0.98±0.46)h,Cmax为0.88~4.56mg/L, t1/2为(1.28±0.60)h。其他药代动力学参数见表1。
图1 10名健康志愿者单剂量口服多索茶碱400mg后的药时曲线(点和标准差表示实验数据;实线表示拟合曲线)
表1 10名健康受试者口服400 mg多索茶碱的药代动力学参数 受试者
, 百拇医药
Ka
(1/h)
Ke
(1/h)
t1/2
(h)
Tmax
(h)
Cmax
(mg/L)
AUCa(0~∞)
(mg*h/L)
, http://www.100md.com
1
2.72
0.36
1.91
0.86
2.99
12.26
2
1.84
0.27
2.57
1.22
2.95
, http://www.100md.com
15.25
3
1.55
0.68
1.02
0.95
1.30
3.77
4
1.76
0.64
1.09
0.91
, 百拇医药
1.38
4.09
5
4.73
0.85
0.82
0.44
2.43
4.65
6
4.97
0.75
0.92
, 百拇医药
0.45
0.88
2.26
7
0.48
0.48
1.45
2.08
1.11
5.49
8
1.20
1.20
, 百拇医药
0.58
0.84
0.76
1.72
9
1.52
0.46
1.52
1.13
4.56
18.46
10
1.59
, 百拇医药
0.72
0.96
0.91
2.68
7.85
x
2.24
0.64
1.28
0.98
2.10
7.58
s
, http://www.100md.com
1.49
0.27
0.60
0.46
1.22
5.79
a:用梯形法计算
在单剂量口服400 mg多索茶碱的试验期间,受试者无主诉不适反应。讨 论
从图1中可见,血药浓度-时间曲线与一级吸收一室模型的函数曲线非常符合,认为单剂量口服400mg多索茶碱后的药代动力学特性为一级吸收单指数消除,这一结果与Lagana 等[3]报道的结果相同,药代动力学参数也十分相似,表示多索茶碱口服后的体内过程无明显的人种间的差异。
, http://www.100md.com
从图1中可见,血药浓度波动较大,这与文献[3,4]的报道极为相似。多索茶碱为甲基黄嘌呤的衍生物,其在肝脏微粒体中转化成茶碱和7-茶碱乙酸2-羟基乙酯2种代谢产物,以后,这2种代谢产物象茶碱一样继续代谢成尿酸的衍生物从尿中排泄[5]。这种代谢与微粒体中的细胞色素P450代谢酶密切相关[6]。P450代谢酶的遗传多型性是导致药物代谢、排泄个体差异的主要原因[7]。已有文献[8]报道,甲基黄嘌呤的血药浓度的变动性是由黄嘌呤类药物的清除率、代谢率及排泄率的个体差异所致,本试验中的消除速度常数的变异系数为41.88%,也证实了多索茶碱在消除相上有较大的个体差异。吸收速度常数的变异系数(66.38 %)比消除速度常数的变异系数更大,显示了多索茶碱在吸收方面的个体差异更为显著。多索茶碱与茶碱比较,在7-N上增加了一个1,3-二氧戊烷基,明显增加了水溶性,使其在胃肠道的吸收迅速而完全[5],理论上认为多索茶碱的吸收速度常数的变异应该较小,但实际上却不是这样。一般认为,引起吸收的个体差异可能有两方面因素:一是人体的生理因素,即胃肠排空速度存在着一定的个体差异,本试验中血药浓度的Tmax的变动性(0.44~2.08 h)可能是个体差异所致,由于受试者给药前均已禁食10h以上,食物对药物吸收的影响可以忽略。另外,多索茶碱的生物利用度仅为63%左右[4],是否存在着首过效应(胃肠道管壁和肝脏的代谢)也是值得考虑的方面。二是制剂可能存在着一定的变动性,有关方面的因素需要进一步证实。从图1中可见,多索茶碱的吸收无明显的滞后时间,说明多索茶碱除了在小肠有很好的吸收,在胃中也有明显的吸收。
, 百拇医药
本试验中的HPLC色谱图可见有明显的代谢产物色谱峰,该峰随多索茶碱的增高而增高,呈现出明显的相关性,说明多索茶碱在肝脏的代谢是非常明显的。此峰可能为代谢产物的混合物,在本试验条件下,几种代谢物单一的色谱峰不能分开,本试验用茶碱标准品加入法和变换色谱条件的方法,证实了其中包括活性代谢产物茶碱,该结果与Grosa等[9]的结果基本一致,但浓度较低,是否有临床意义有待于进一步探讨。
【参考文献】
[1] Franzone JS, Cirillo R, Biffignandi P. Doxofylline exerts a prophylactic effect against bronchocostriction and pleurisy induced by PAF[J]. Eur J Pharmacol, 1989, 165(2)∶269
[2] Grossi E, Franzone JS, Biffignandi P,et al. Effect of doxofylline, a novel bronchodilator, and theophylline in reversible COPD patients[J]. J Clin Pharm Ther, 1988, 45∶168
, 百拇医药
[3] Lagana A, Bizzarri M, Marino A,et al. Soild phase extration and high performance liquid chromatographic determination of doxophylline in plasma[J]. Biomed Chromatogr, 1990, 4(5)∶205
[4] Bolona E,Lagana A,Terracino D,et al. Oral and intravenous pharmacokinetic profiles of doxofylline in patients with chronic bronchitis[J]. J Int Med Res,1990,18(4)∶282
[5] Franzone JS, Cravanzola C, Masera F. Preliminary studies of the absorption,distribution and excretion of 2-(7'-thephyllinoemethyl)-1,3-dioxolane in rat[J]. Farmaco Sci, 1981, 36 (3)∶220
, http://www.100md.com
[6] Stavaric B. Methylxanthines: toxicity to humans. 1: Theophylline[J]. J Chem Toxicol, 1988, 26∶541
[7] 加藤隆一,钅 兼 哲也编.药物代谢学[M].第3版.东京:东京化学同人,1997.51~61
[8] Viillani F, De Maria P, Ronchi E, et al. Oral doxophylline in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol, 1997, 35(3)∶107
[9] Grosa G, Franzone JS,Biglino G. Metabolism of doxofylline by rat liver microsomes[J]. Am Sci Pharmacol & Exp Ther,1986,14 (2)∶33
(收稿:2000-01-14 修回:2000-03-01), 百拇医药