国外Ⅳ期临床研究
作者：陈志刚 甄健存
单位：北京积水潭医院，北京 100035
关键词：
中国新药杂志000609 【中图分类号】R969.4 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0383-03
Ⅳ期临床研究通常是指对已获得市场注册的药物的临床研究，也常被称作“上市研究”或“经验研究”，它涵盖很多注册后的研究项目。医药经营部门为了鼓励医生使用新药而推行的“推广研究”或“观察研究”，并不是严格意义上的临床研究。有时Ⅳ期研究的概念也与上市后药品的监测，即对已上市药物的安全性监察相混淆。事实上Ⅳ期研究是监察程序的一部分，但其目的除了包括确定安全性以外，还包括研究功效或有效性等。本文将论述Ⅳ期研究的目的、特点和注册后研究中有关GCP标准的适用性。
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1 研究目的
广义地讲，Ⅳ期临床研究的意义是扩展对新药疗效的了解并且确保药物在常规临床应用中对广泛人群的安全性。药物的疗效在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中已经用经严格选择的人群表现出来了，但药品被投放市场后，其在广泛人群中的疗效仍然是未知的，得出的结论不能直接地推广到一般人群。Ⅳ期临床试验中受试者为广泛人群，包括注册前临床研究通常排除的老年受试者，因而它更能贴切地反映实际的临床情况。
Ⅳ期研究的第2个目的是考察新上市药品与其他治疗方法相比有何优点，Ⅲ期试验的意义是显示药物的生物活性和临床功效，因此需要尽可能地将其与安慰剂组或未经治疗组做对比；而Ⅳ期试验的意义是描述药物的有效性，因此需要将其与各种疗法做比较。见表1。
表1 不同类型研究的主要内容
主要内容
, http://www.100md.com 研究类型
活 性
药物对靶系统的生物活性
临床前研究和早期临床
试验(Ⅰ，Ⅱ期)
疗 效
药物对特定患者的临床疗效
临床试验(Ⅱ，Ⅲ期)
有效性
药物在人群中的总体疗效
后期临床试验(Ⅳ期)
效 率
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在公共保健系统中的药物的
药物经济学研究
成本-效果比
Ⅳ期研究的第3个目的是针对药品注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究，内容包括药物长期效果和毒性、药物次要作用、具体的给药方案(如剂量)、药物相互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。
Ⅳ期研究更重要的目的是将一种新药推广到常规的临床工作中。这种举措不仅具有商业性，还有严密的科学性和伦理基础。事实上如果医生对一种药物的特点不了解，那么即便是优良的药物也不会被使用。有一些针对已知有效并且安全性良好的药物的大型研究，其目的就是为了消除持怀疑态度的医生的疑虑，增强医生对该药的了解，进而推广药物。如在链激酶和阿司匹林联合治疗急性心肌梗死方面已经有几个早期试验和一个大规模研究肯定了链激酶的作用，尽管数据充足，但链激酶仍未在临床中应用，甚至有权威人士认为此疗法有危险性。实际上这种情况很普遍，在长期的实践中临床医生可能常常发现药物无效或具有潜在的危险性。
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2 安全性
由Ⅰ～Ⅲ期临床试验得到的仅仅是初步的证据，并不包括药物安全性证据。Ⅳ期研究提供的药物安全性方面的详细资料，是在合理的控制和严密的监视下进行的，它比经其他任何诸如自发性的药物不良反应(ADRs)报告——黄卡、病例报告、文献等途径获得的资料更可靠。Ⅳ期研究的重点在于发现不可预见的ADRs，而不是可预见的ADRs、不严重的ADRs或临床意义不大的异常临床检验指标，因为这些本应该从药理研究和注册前试验中获得。
在Ⅰ～Ⅳ期研究结束时要列出相对普通的ADRs，然而要获得罕见的ADRs就需要监察大量的受试者。这里有一个简单的估算ADR发生率的方法，假如有N个受试者，经观察未发现某项ADRs，那么该项ADRs的发生率就是可能性为95%时小于3/N，这意味着要想得到发生率为万分之三的可靠结论就至少需要1万个病例。这样庞大数量的受试者在新药注册前几乎得不到，甚至在Ⅳ期研究后也很难达到。这种长期的药物监察研究是为了监察药物的安全性，它超出了Ⅳ期研究的范围。
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3 方案设计
3.1 随机性 Ⅳ期试验设计最重要的方面是它必须基于合理的统计学。有效性和效率性研究一般都要求是随机性研究，因为如足够规模的、合理的随机研究即便很简单也能得到可信的、确定的结论，而且由此得出的结论一旦公开发表就很可能在医学界产生很大的影响。非随机试验如问卷调查，即便很复杂，却很少能得到可信的结论。但实际上仍有大量的非随机性Ⅳ期研究在进行，其目的只是让临床医生获取药物的应用经验。这些所谓的研究因其内容空洞，无科学意义，在伦理方面不被认可。
3.2 大样本 Ⅳ期是研究某一药物在当前临床中的有效性，这就意味着要有足够的病例。一个新药在Ⅳ期研究中的有效性可能会低于其在Ⅲ期研究中的有效性，这可能是因为Ⅳ期研究中受试者敏感性较低，受试者的治疗条件控制得较松，参与研究的人员经验不足等原因。设计Ⅳ期试验的样本规模时应该考虑到这些因素。
在研究过程中往往由于找不到足够的受试者和合格的研究人员以及预算紧张，要简化研究的某些细节，但这并不意味着要降低研究设计的水准。因为小样本随机研究总比非随机研究或根本不进行研究要好。总体分析法能用于归纳各个独立的但又因为小样本而不能解决问题的多个研究。有时一项大规模研究因客观原因实施起来很困难，这时候最好的办法就是将其分割成几项小的研究，然后设计一个合理的总体分析方案。
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3.3 宽松的入选标准 Ⅳ期研究的主要目的之一是研究药物在广泛人群中的情况，即此阶段的受试者入选标准相对于注册前研究的标准宽松。通常认为，除非处于对受试者安全性的特殊考虑或是针对特殊人群的专项研究，一般而言严格的标准适于注册前研究，而宽松的标准适于Ⅳ期研究。Ⅳ期研究不应该轻易排除受试者，能否加入Ⅳ期研究的决定权在于主治医生的判断而不是内部和外部的标准和规定。合格的入选标准是：凡不能确定该项试验是否对受试者有益，那么就算合格。
3.4 有效对照和等效性试验 许多新药在通过认证后，仍需对已知的适应症与安慰剂做对照试验。当发现此药不仅与安慰剂相比具有生物活性，而且它比当前采用的其他治疗更有效或更经济时，这就说明有效对照研究在Ⅳ期研究中是很重要的。
如果在对照研究中发现新药与对照组疗效相同(而不是更好)，那么这种研究就称之为等效性研究。这类研究通常在并不需要证明新药比传统治疗更有效时才进行，而仅仅要证明它更具安全性、更实用或相对经济，即更适于常规临床应用。新药的等效性试验同样是Ⅳ期研究的重要部分。
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4 临床试验规范
4.1 GCP标准 要在世界范围内获取广泛的临床数据，就要求临床研究应该协调一致，同时还要保证受试者能够得到安全、快捷、有效的治疗。GCP主要是保护参与临床研究的受试者的权利、安全和隐私，同时也是一套规范临床研究申办者和组织者责任的标准。在过去的10年里，GCP标准已经发展成熟了并且在有些国家，尤其是在加入ICH的国家得到了法律的强化。
在3个ICH区域(美、日和欧盟)ICH-GCP指南只有微小的差别。虽然在不同的地区GCP的法律地位不同，但是在提供有说服力的临床研究数据时必须遵照这些指南。无论在研究的哪个阶段或者出于什么目的，ICH-GCP已经成为绝大多数制药公司组织Ⅰ～Ⅳ期研究的标准。
4.2 与公众医疗相适应的规范 目前，支持新药有效性和安全性的证据远比以前的证据更可靠了。另外为确保常规研究严格地符合GCP标准的开销也更合理了。Ⅳ期研究应该反映常规的临床情况，而不是处于实验室条件下的情况。事实上出于某些特定目的而进行的研究应该与以公众健康为目的的研究有明显的区别。Jefferys曾提出与此相对应的GCP应该更准确地称之为GCRP，即正规临床试验规范。
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GCP的许多规则是合理的，尤其是那些涉及伦理委员会和复核委员会的内容和与受试者知情同意书相关的条文。然而机械地将注册后临床研究的GCP和注册前研究的GCP统一起来就会产生弊端，因为注册前研究过程中有许多环节的质控程序已经与实际临床情况有很大差距了。
4.3 简化标准 即便对注册后药品GCP做了修改，但其宗旨并未改变。首先，GCP指导原则所要求的严格管理和随访频率都要在研究项目的预算之中。管理成本是研究方案中开销最大的部分。Ⅳ期研究中，研究者呈送数据时可不必附带相关的某些材料。如果对整个研究都要严格监控，那么组织者可考虑减少受试者(甚至取消某项目)，因为不能仅为保证预算而放宽GCP标准。Ⅳ期研究中管理者将对参观加以限制，甚至在某些情况下禁止参观。此外在某些研究如急性心肌梗死后溶栓治疗研究中可以不进行监控。其次，在Ⅳ期研究中可以省略相当多的重要文件的收集和书写，见表2。另外在不影响研究科学性的前提下，可以忽视某些新药注册时所必需的详细的质控标准，例如：可以忽略利用药粒记数来检查受试者的依从性，因为在大多数公众保健情况下没有什么意义。近来有些学者提出了一个观点，认为注册后研究的标准应与其他研究阶段相同，只是Ⅳ期研究中监控频率方面可以有所减小；另外一些学者则认为对药品研究最初阶段和深入研究阶段应该区分对待。表2 Ⅳ期研究中要求的基本文件
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组织者
伦理委员会
研究者
协议和修改文件
×
×
×
病例报告(包括严重不良反应报告)
×
×
×
受试者知情同意书
×
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×
×
受试者的原始文件
×
×
伦理委员会批准的预算案
×
×
×
研究中心和研究人员名单
×
研究项目的合同书
×
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4.4 临床研究间的区别 要求所有临床研究都严格符合GCP标准，这并不利于监控临床研究，而且还会导致产生不可信的数据。欧共体的药物监控工作委员会根据研究的特点划分了各种研究类型：群体观察研究、病例对照研究、病例监控研究和常规临床研究。该委员会强调不干扰常规临床工作的研究必须遵照GCP规范，即非随机性研究不必遵照GCP而随机性研究则必须遵照。但有学者认为这种划分并不科学，并且担心会对以后的临床研究带来负面影响。
4.5 公众保健展望 严格的规范化的研究很难解决所有临床研究中的问题。管理机构的责任就是保护患者免受潜在的损害，但是不能指望他们监控世界上所有的临床研究。事实上，发达国家和发展中国家都面临着紧急的大规模研究(如针对疫苗、药物或避孕措施等)与GCP标准相矛盾的问题。然而当前WHO的GCP指南已经明确指出，无论在世界上任何地方的任何临床研究都应该完全遵照相同的GCP指南。在进行临床研究的国家应该具有相关的规范标准，所有参与者应该遵照已有的国家规范或要求。在那些尚未制定规范或附加标准的国家，有管理权的政府官员可以以WHO的现行的GCP为基础实施临床研究，但权威机构有权修改或终止有关试验。大多数研究者反对政府完全参与修改或停止临床研究，但是WHO明确指出，研究者有可能在不同的研究阶段里获取非法利益，因此政府监督是必要的。
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5 结论
不遵照GCP规范意味着无权进行临床试验。制定GCP规范的初衷是保证监管机构公正地工作，但因为研究本身所涉及的是一些重要的医学问题或是一些影响到临床方面的问题，所以它不能保证研究的设计是完美的。从常规临床工作的角度看，GCP是非常苛刻的，但如果在Ⅳ期研究中不适当地运用GCP，其结论却可能起相反的作用。Ⅳ期研究的目的是确认新药在广泛人群中的作用，而达此目的最好的途径是通过大规模、简单、随机性临床研究而不是繁琐的大规模的对照研究来获得。总之，GCP应该对针对新药注册和针对比较各种治疗方案的研究加以区别。
【作者简介】 陈志刚(1973-)，男，药师。主要从事药物分析及药理方面的研究工作
(收稿：1999-11-17), 百拇医药
单位：北京积水潭医院，北京 100035
关键词：
中国新药杂志000609 【中图分类号】R969.4 【文献标识码】A
【文章编号】1003-3734(2000)06-0383-03
Ⅳ期临床研究通常是指对已获得市场注册的药物的临床研究，也常被称作“上市研究”或“经验研究”，它涵盖很多注册后的研究项目。医药经营部门为了鼓励医生使用新药而推行的“推广研究”或“观察研究”，并不是严格意义上的临床研究。有时Ⅳ期研究的概念也与上市后药品的监测，即对已上市药物的安全性监察相混淆。事实上Ⅳ期研究是监察程序的一部分，但其目的除了包括确定安全性以外，还包括研究功效或有效性等。本文将论述Ⅳ期研究的目的、特点和注册后研究中有关GCP标准的适用性。
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1 研究目的
广义地讲，Ⅳ期临床研究的意义是扩展对新药疗效的了解并且确保药物在常规临床应用中对广泛人群的安全性。药物的疗效在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中已经用经严格选择的人群表现出来了，但药品被投放市场后，其在广泛人群中的疗效仍然是未知的，得出的结论不能直接地推广到一般人群。Ⅳ期临床试验中受试者为广泛人群，包括注册前临床研究通常排除的老年受试者，因而它更能贴切地反映实际的临床情况。
Ⅳ期研究的第2个目的是考察新上市药品与其他治疗方法相比有何优点，Ⅲ期试验的意义是显示药物的生物活性和临床功效，因此需要尽可能地将其与安慰剂组或未经治疗组做对比；而Ⅳ期试验的意义是描述药物的有效性，因此需要将其与各种疗法做比较。见表1。
表1 不同类型研究的主要内容
主要内容
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活 性
药物对靶系统的生物活性
临床前研究和早期临床
试验(Ⅰ，Ⅱ期)
疗 效
药物对特定患者的临床疗效
临床试验(Ⅱ，Ⅲ期)
有效性
药物在人群中的总体疗效
后期临床试验(Ⅳ期)
效 率
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在公共保健系统中的药物的
药物经济学研究
成本-效果比
Ⅳ期研究的第3个目的是针对药品注册前因样本量小和时间所限未能考察和解决的假说和问题进行研究，内容包括药物长期效果和毒性、药物次要作用、具体的给药方案(如剂量)、药物相互作用、联合用药或辅助治疗的影响等。
Ⅳ期研究更重要的目的是将一种新药推广到常规的临床工作中。这种举措不仅具有商业性，还有严密的科学性和伦理基础。事实上如果医生对一种药物的特点不了解，那么即便是优良的药物也不会被使用。有一些针对已知有效并且安全性良好的药物的大型研究，其目的就是为了消除持怀疑态度的医生的疑虑，增强医生对该药的了解，进而推广药物。如在链激酶和阿司匹林联合治疗急性心肌梗死方面已经有几个早期试验和一个大规模研究肯定了链激酶的作用，尽管数据充足，但链激酶仍未在临床中应用，甚至有权威人士认为此疗法有危险性。实际上这种情况很普遍，在长期的实践中临床医生可能常常发现药物无效或具有潜在的危险性。
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2 安全性
由Ⅰ～Ⅲ期临床试验得到的仅仅是初步的证据，并不包括药物安全性证据。Ⅳ期研究提供的药物安全性方面的详细资料，是在合理的控制和严密的监视下进行的，它比经其他任何诸如自发性的药物不良反应(ADRs)报告——黄卡、病例报告、文献等途径获得的资料更可靠。Ⅳ期研究的重点在于发现不可预见的ADRs，而不是可预见的ADRs、不严重的ADRs或临床意义不大的异常临床检验指标，因为这些本应该从药理研究和注册前试验中获得。
在Ⅰ～Ⅳ期研究结束时要列出相对普通的ADRs，然而要获得罕见的ADRs就需要监察大量的受试者。这里有一个简单的估算ADR发生率的方法，假如有N个受试者，经观察未发现某项ADRs，那么该项ADRs的发生率就是可能性为95%时小于3/N，这意味着要想得到发生率为万分之三的可靠结论就至少需要1万个病例。这样庞大数量的受试者在新药注册前几乎得不到，甚至在Ⅳ期研究后也很难达到。这种长期的药物监察研究是为了监察药物的安全性，它超出了Ⅳ期研究的范围。
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3 方案设计
3.1 随机性 Ⅳ期试验设计最重要的方面是它必须基于合理的统计学。有效性和效率性研究一般都要求是随机性研究，因为如足够规模的、合理的随机研究即便很简单也能得到可信的、确定的结论，而且由此得出的结论一旦公开发表就很可能在医学界产生很大的影响。非随机试验如问卷调查，即便很复杂，却很少能得到可信的结论。但实际上仍有大量的非随机性Ⅳ期研究在进行，其目的只是让临床医生获取药物的应用经验。这些所谓的研究因其内容空洞，无科学意义，在伦理方面不被认可。
3.2 大样本 Ⅳ期是研究某一药物在当前临床中的有效性，这就意味着要有足够的病例。一个新药在Ⅳ期研究中的有效性可能会低于其在Ⅲ期研究中的有效性，这可能是因为Ⅳ期研究中受试者敏感性较低，受试者的治疗条件控制得较松，参与研究的人员经验不足等原因。设计Ⅳ期试验的样本规模时应该考虑到这些因素。
在研究过程中往往由于找不到足够的受试者和合格的研究人员以及预算紧张，要简化研究的某些细节，但这并不意味着要降低研究设计的水准。因为小样本随机研究总比非随机研究或根本不进行研究要好。总体分析法能用于归纳各个独立的但又因为小样本而不能解决问题的多个研究。有时一项大规模研究因客观原因实施起来很困难，这时候最好的办法就是将其分割成几项小的研究，然后设计一个合理的总体分析方案。
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3.3 宽松的入选标准 Ⅳ期研究的主要目的之一是研究药物在广泛人群中的情况，即此阶段的受试者入选标准相对于注册前研究的标准宽松。通常认为，除非处于对受试者安全性的特殊考虑或是针对特殊人群的专项研究，一般而言严格的标准适于注册前研究，而宽松的标准适于Ⅳ期研究。Ⅳ期研究不应该轻易排除受试者，能否加入Ⅳ期研究的决定权在于主治医生的判断而不是内部和外部的标准和规定。合格的入选标准是：凡不能确定该项试验是否对受试者有益，那么就算合格。
3.4 有效对照和等效性试验 许多新药在通过认证后，仍需对已知的适应症与安慰剂做对照试验。当发现此药不仅与安慰剂相比具有生物活性，而且它比当前采用的其他治疗更有效或更经济时，这就说明有效对照研究在Ⅳ期研究中是很重要的。
如果在对照研究中发现新药与对照组疗效相同(而不是更好)，那么这种研究就称之为等效性研究。这类研究通常在并不需要证明新药比传统治疗更有效时才进行，而仅仅要证明它更具安全性、更实用或相对经济，即更适于常规临床应用。新药的等效性试验同样是Ⅳ期研究的重要部分。
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4 临床试验规范
4.1 GCP标准 要在世界范围内获取广泛的临床数据，就要求临床研究应该协调一致，同时还要保证受试者能够得到安全、快捷、有效的治疗。GCP主要是保护参与临床研究的受试者的权利、安全和隐私，同时也是一套规范临床研究申办者和组织者责任的标准。在过去的10年里，GCP标准已经发展成熟了并且在有些国家，尤其是在加入ICH的国家得到了法律的强化。
在3个ICH区域(美、日和欧盟)ICH-GCP指南只有微小的差别。虽然在不同的地区GCP的法律地位不同，但是在提供有说服力的临床研究数据时必须遵照这些指南。无论在研究的哪个阶段或者出于什么目的，ICH-GCP已经成为绝大多数制药公司组织Ⅰ～Ⅳ期研究的标准。
4.2 与公众医疗相适应的规范 目前，支持新药有效性和安全性的证据远比以前的证据更可靠了。另外为确保常规研究严格地符合GCP标准的开销也更合理了。Ⅳ期研究应该反映常规的临床情况，而不是处于实验室条件下的情况。事实上出于某些特定目的而进行的研究应该与以公众健康为目的的研究有明显的区别。Jefferys曾提出与此相对应的GCP应该更准确地称之为GCRP，即正规临床试验规范。
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GCP的许多规则是合理的，尤其是那些涉及伦理委员会和复核委员会的内容和与受试者知情同意书相关的条文。然而机械地将注册后临床研究的GCP和注册前研究的GCP统一起来就会产生弊端，因为注册前研究过程中有许多环节的质控程序已经与实际临床情况有很大差距了。
4.3 简化标准 即便对注册后药品GCP做了修改，但其宗旨并未改变。首先，GCP指导原则所要求的严格管理和随访频率都要在研究项目的预算之中。管理成本是研究方案中开销最大的部分。Ⅳ期研究中，研究者呈送数据时可不必附带相关的某些材料。如果对整个研究都要严格监控，那么组织者可考虑减少受试者(甚至取消某项目)，因为不能仅为保证预算而放宽GCP标准。Ⅳ期研究中管理者将对参观加以限制，甚至在某些情况下禁止参观。此外在某些研究如急性心肌梗死后溶栓治疗研究中可以不进行监控。其次，在Ⅳ期研究中可以省略相当多的重要文件的收集和书写，见表2。另外在不影响研究科学性的前提下，可以忽视某些新药注册时所必需的详细的质控标准，例如：可以忽略利用药粒记数来检查受试者的依从性，因为在大多数公众保健情况下没有什么意义。近来有些学者提出了一个观点，认为注册后研究的标准应与其他研究阶段相同，只是Ⅳ期研究中监控频率方面可以有所减小；另外一些学者则认为对药品研究最初阶段和深入研究阶段应该区分对待。表2 Ⅳ期研究中要求的基本文件
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组织者
伦理委员会
研究者
协议和修改文件
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病例报告(包括严重不良反应报告)
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受试者知情同意书
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受试者的原始文件
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伦理委员会批准的预算案
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研究中心和研究人员名单
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研究项目的合同书
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4.4 临床研究间的区别 要求所有临床研究都严格符合GCP标准，这并不利于监控临床研究，而且还会导致产生不可信的数据。欧共体的药物监控工作委员会根据研究的特点划分了各种研究类型：群体观察研究、病例对照研究、病例监控研究和常规临床研究。该委员会强调不干扰常规临床工作的研究必须遵照GCP规范，即非随机性研究不必遵照GCP而随机性研究则必须遵照。但有学者认为这种划分并不科学，并且担心会对以后的临床研究带来负面影响。
4.5 公众保健展望 严格的规范化的研究很难解决所有临床研究中的问题。管理机构的责任就是保护患者免受潜在的损害，但是不能指望他们监控世界上所有的临床研究。事实上，发达国家和发展中国家都面临着紧急的大规模研究(如针对疫苗、药物或避孕措施等)与GCP标准相矛盾的问题。然而当前WHO的GCP指南已经明确指出，无论在世界上任何地方的任何临床研究都应该完全遵照相同的GCP指南。在进行临床研究的国家应该具有相关的规范标准，所有参与者应该遵照已有的国家规范或要求。在那些尚未制定规范或附加标准的国家，有管理权的政府官员可以以WHO的现行的GCP为基础实施临床研究，但权威机构有权修改或终止有关试验。大多数研究者反对政府完全参与修改或停止临床研究，但是WHO明确指出，研究者有可能在不同的研究阶段里获取非法利益，因此政府监督是必要的。
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5 结论
不遵照GCP规范意味着无权进行临床试验。制定GCP规范的初衷是保证监管机构公正地工作，但因为研究本身所涉及的是一些重要的医学问题或是一些影响到临床方面的问题，所以它不能保证研究的设计是完美的。从常规临床工作的角度看，GCP是非常苛刻的，但如果在Ⅳ期研究中不适当地运用GCP，其结论却可能起相反的作用。Ⅳ期研究的目的是确认新药在广泛人群中的作用，而达此目的最好的途径是通过大规模、简单、随机性临床研究而不是繁琐的大规模的对照研究来获得。总之，GCP应该对针对新药注册和针对比较各种治疗方案的研究加以区别。
【作者简介】 陈志刚(1973-)，男，药师。主要从事药物分析及药理方面的研究工作
(收稿：1999-11-17), 百拇医药