5-单硝酸异山梨酯注射液的研制
作者：徐先艳 杨清敏
单位：山东省齐鲁制药厂研究所，济南 250100
关键词：单硝酸异山梨酯；稳定性；心绞痛
中国新药杂志000812 【摘要】 目的：研制硝酸酯类药物单硝酸异山梨酯注射液。方法：采用提高稳定性和澄明度，选择合适的pH值来确定处方和制备工艺。结果：确定了注射液的最佳pH值为6.0～8.0和30%的1,2-丙二醇。结论：单硝酸异山梨酯注射液经稳定性考察，其质量标准符合药典规定的注射剂质量标准。
【中图分类号】R914.5 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0544-03
Preparation of isosorbide 5-mononitrate injection
, 百拇医药
XU Xian-yan YANG Qing-min
(Research Institute of Shandong Qilu Pharmaceutical Factory,Jinan 250100)
【Abstract】 Objectives:The aim of this study is to prepare a isosorbide 5-mononitrate injection with increased stability and clarity.Methods:The formula and preparing procedure were determined by the aim of the study and the pH value.Results:The optimal preparing conditions were using 30% 1,2-propanediol as solvent and adjusting pH of solution to 6.0～8.0.Conclusions:The stability and the quality of the injection thus prepared confirm to the general requirement on injections of Chinese pharmacopoeia.
, 百拇医药
【Key words】 isosorbide 5-mononitrate;stability;angina pectoris
5-单硝酸异山梨酯(简称5-ISMN)是一种目前所发现的治疗冠心病心绞痛最理想的硝酸酯类药物。一般认为其主要作用机制为扩张静脉容量血管和外周阻力血管，使心脏前后负荷下降，而减少心肌耗氧量。国外进行了5-ISMN静脉给药途径药效学研究，阐明了其对血流动力学的影响[1]及对缺血性心肌的保护作用[2]。
现将5-ISMN注射液处方设计及制备工艺研究报告如下。
材料和方法
1 仪器与药品
1.1 仪器 Waters 2690高效液相色谱仪，Waters 2087紫外检测器，Novapak C18(3.9mm×150mm)；pHs-25型pH计；电热恒温干燥箱(102型)。
, http://www.100md.com
1.2 药品 5-ISMN(注射用，批号：961015，齐鲁制药厂)；盐酸(青岛化学试剂厂)；氢氧化钠(天津市津达精细化学品厂)；1,2-丙二醇(单县化学试剂厂)。
2 试验内容
2.1 处方设计
2.1.1 溶液稳定性的研究 5-ISMN有酯的结构，溶于水，注射液长期放置易水解，酸碱能加速水解反应进行，因此，用0.5mol/L NaOH或0.5mol/L HCl调节配制不同pH的5-ISMN注射液，观察溶液的稳定性。
2.1.2 具有酯结构的5-ISMN在水溶液中的稳定性与溶液的介电常数大小有关系[3]，故我们选择介电常数小的不同浓度的1,2-丙二醇配成5-ISMN注射液，考察温度、时间对其注射液的影响，筛选到合适的1,2-丙二醇用量。
, http://www.100md.com
2.2 配制工艺
2.2.1 溶液温度的控制 根据处方配制甲、乙两个小样，配制甲样时，用新制蒸馏水(水温约50℃～60℃)；配制乙样时，将新制蒸馏水冷却至室温配制，用0.5mol/L NaOH和0.5mol/L HCl调pH至6.0～8.0之间。
2.2.2 过滤是否添加活性炭 在配制5-ISMN注射液中，从注射液的澄明度、热原和含量等方面考虑，加针用活性炭的试验，即在粗滤前的药液中，加药液总量的0.05%的针用活性炭，搅拌15min，粗滤。
2.3 稳定性考察 将配制好的5-ISMN注射液置于40℃恒温干燥箱中，进行了3个月的加速试验，以及置于80，60，40℃，冷藏(4～8℃)，光照(2 000～3 000Lx)10d条件下进行影响因素试验。
结 果
, 百拇医药
1 处方确定
1.1 pH值的选择 在过酸或过碱的条件下5-ISMN都易发生酯的水解，我们对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性，结果见表1。
表1 pH值的选择 pH值
0月
3月
主药含量(%)
外 观
主药含量(%)
外 观
5.5
98.2
, http://www.100md.com
无色澄明
95.4
无色澄明
6.0
98.9
无色澄明
98.5
无色澄明
6.5
97.8
无色澄明
98.1
无色澄明
, http://www.100md.com
7.0
100.3
无色澄明
99.8
无色澄明
7.5
101.2
无色澄明
100.9
无色澄明
8.0
99.7
无色澄明
, http://www.100md.com
101.41
无色澄明
由表1可以看出，5-ISMN注射液pH值在6.0～8.0较稳定，因此，注射液的pH值应维持在6.0～8.0之间，才能保证其质量稳定。
1.2 1,2-丙二醇用量的选择 将含有不同浓度的1,2-丙二醇的5-ISMN注射液，pH值调整到7.0左右，40℃放置3个月，考察其稳定性，结果见表2。表2 1,2-丙二醇用量的选择 浓度(%)
0月
3月
主药含量(%)
外 观
主药含量(%)
, 百拇医药
外 观
10
99.2
无色澄明
96.3
无色澄明
20
98.7
无色澄明
97.9
无色澄明
30
100.2
, http://www.100md.com
无色澄明
100.5
无色澄明
40
97.9
无色澄明
98.3
无色澄明
由上述试验结果可以看出，含1,2-丙二醇20%,30%,40%的5-ISMN注射液较稳定。
1.3 处方筛选 主药5-ISMN 4.0g，1,2-丙二醇30%，适量pH调节剂，定容至1 000ml。
2 注射液的配制工艺
, 百拇医药
2.1 用新制蒸馏水(50～60℃)配制的5-ISMN注射液，与用冷却至室温下的新制蒸馏水配制的5-ISMN注射液，质量无显著差别，故配制过程温度无需特别控制。
2.2 加活性炭粗滤的注射液与不加活性炭相比，含量稍有变化，但为保证其操作不需特殊要求，又能保证热原合格，认为有必要加适量的活性炭。
2.3 配制与灌封工艺将主药5-ISMN(注射用)加到60%的注射用水中，搅拌溶解，加处方量的1,2-丙二醇，搅拌均匀，加适量的pH值调节剂，维持pH在6.0～8.0之间。用注射用水定容至刻度。加活性炭粗滤，用0.65μm和0.3μm两层微孔滤膜精滤，灌封，100℃灭菌30min。
3 稳定性考察
3个批号的产品分别经40℃放置3个月的稳定性考察，在室温储藏2年，结果见表3。表3 3个批号产品稳定性考察结果 项 目
, 百拇医药
970324
970325
970326
初始
3个月
2年
初始
3个月
2年
初始
3个月
2年
色 泽
, http://www.100md.com
无色
无色
无色
无色
无色
无色
无色
无色
无色
澄明度
合格
合格
合格
合格
, 百拇医药
合格
合格
合格
合格
合格
含量(%)
99.4
100.1
101.2
100.4
99.3
99.7
100.5
, 百拇医药
101.2
100.2
pH值
6.92
6.90
6.90
6.86
6.85
6.84
6.92
6.90
6.90
同时，我们还进行了影响因素试验，在80，60，40℃，光照，冷藏(4～8℃)各10d条件下进行考察，结果注射液的澄明度、含量及pH值都保持稳定。
, 百拇医药
由此可见，注射液室温放置2年后，其含量、pH值及外观都基本稳定,故5-ISMN注射液贮藏期能达到2年。
以上稳定性考察结果显示，本品符合药典规定的注射剂质量标准[4]。讨 论
1 5-ISMN作为一个酯类药物，做成注射液，一是控制pH值范围在6.0～8.0之间；再者是加入介电常数小的1，2-丙二醇作稳定剂，维持5-ISMN注射液长时间放置而且质量稳定。
2 采用5-ISMN 20mg，加到5%葡萄糖注射液250ml中，静滴给药方法，从而证明临床应用5-ISMN注射液时可与5%葡萄糖配伍使用。
【作者简介】 徐先艳(1966-)，女，主管药师，主要从事药品注射剂的开发研究。联系电话：(0531)8962118转3175。
, http://www.100md.com 【参考文献】
[1] Wentdt RL.Systemic and eoronary vascular effectsof the 2-and 5-mononitrate esters of Isosorbide[J].J Pharmacol Exp Ther，1972，180(3)∶732-742
[2] StreinK,Sponer G,Bartsch W,et al.Electrocaroliograpic analysis of the effects of isosorbide-5-mononitrate on regional myocardial ischemia in consicious dogs[J].J Pharmacol Exp Ther， 1984，229(3)∶787-792
[3] 张光杰.药用辅料应用技术[M].北京：中国医药科技出版社，1991.16
[4] 中国药典1995年版.二部[S].1995∶附录IB
收稿：1999-12-16
修回：2000-05-19, 百拇医药
单位：山东省齐鲁制药厂研究所，济南 250100
关键词：单硝酸异山梨酯；稳定性；心绞痛
中国新药杂志000812 【摘要】 目的：研制硝酸酯类药物单硝酸异山梨酯注射液。方法：采用提高稳定性和澄明度，选择合适的pH值来确定处方和制备工艺。结果：确定了注射液的最佳pH值为6.0～8.0和30%的1,2-丙二醇。结论：单硝酸异山梨酯注射液经稳定性考察，其质量标准符合药典规定的注射剂质量标准。
【中图分类号】R914.5 【文献标识码】B 【文章编号】1003-3734(2000)08-0544-03
Preparation of isosorbide 5-mononitrate injection
, 百拇医药
XU Xian-yan YANG Qing-min
(Research Institute of Shandong Qilu Pharmaceutical Factory,Jinan 250100)
【Abstract】 Objectives:The aim of this study is to prepare a isosorbide 5-mononitrate injection with increased stability and clarity.Methods:The formula and preparing procedure were determined by the aim of the study and the pH value.Results:The optimal preparing conditions were using 30% 1,2-propanediol as solvent and adjusting pH of solution to 6.0～8.0.Conclusions:The stability and the quality of the injection thus prepared confirm to the general requirement on injections of Chinese pharmacopoeia.
, 百拇医药
【Key words】 isosorbide 5-mononitrate;stability;angina pectoris
5-单硝酸异山梨酯(简称5-ISMN)是一种目前所发现的治疗冠心病心绞痛最理想的硝酸酯类药物。一般认为其主要作用机制为扩张静脉容量血管和外周阻力血管，使心脏前后负荷下降，而减少心肌耗氧量。国外进行了5-ISMN静脉给药途径药效学研究，阐明了其对血流动力学的影响[1]及对缺血性心肌的保护作用[2]。
现将5-ISMN注射液处方设计及制备工艺研究报告如下。
材料和方法
1 仪器与药品
1.1 仪器 Waters 2690高效液相色谱仪，Waters 2087紫外检测器，Novapak C18(3.9mm×150mm)；pHs-25型pH计；电热恒温干燥箱(102型)。
, http://www.100md.com
1.2 药品 5-ISMN(注射用，批号：961015，齐鲁制药厂)；盐酸(青岛化学试剂厂)；氢氧化钠(天津市津达精细化学品厂)；1,2-丙二醇(单县化学试剂厂)。
2 试验内容
2.1 处方设计
2.1.1 溶液稳定性的研究 5-ISMN有酯的结构，溶于水，注射液长期放置易水解，酸碱能加速水解反应进行，因此，用0.5mol/L NaOH或0.5mol/L HCl调节配制不同pH的5-ISMN注射液，观察溶液的稳定性。
2.1.2 具有酯结构的5-ISMN在水溶液中的稳定性与溶液的介电常数大小有关系[3]，故我们选择介电常数小的不同浓度的1,2-丙二醇配成5-ISMN注射液，考察温度、时间对其注射液的影响，筛选到合适的1,2-丙二醇用量。
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2.2 配制工艺
2.2.1 溶液温度的控制 根据处方配制甲、乙两个小样，配制甲样时，用新制蒸馏水(水温约50℃～60℃)；配制乙样时，将新制蒸馏水冷却至室温配制，用0.5mol/L NaOH和0.5mol/L HCl调pH至6.0～8.0之间。
2.2.2 过滤是否添加活性炭 在配制5-ISMN注射液中，从注射液的澄明度、热原和含量等方面考虑，加针用活性炭的试验，即在粗滤前的药液中，加药液总量的0.05%的针用活性炭，搅拌15min，粗滤。
2.3 稳定性考察 将配制好的5-ISMN注射液置于40℃恒温干燥箱中，进行了3个月的加速试验，以及置于80，60，40℃，冷藏(4～8℃)，光照(2 000～3 000Lx)10d条件下进行影响因素试验。
结 果
, 百拇医药
1 处方确定
1.1 pH值的选择 在过酸或过碱的条件下5-ISMN都易发生酯的水解，我们对6种不同pH值的注射液40℃放置3个月，分别考察其稳定性，结果见表1。
表1 pH值的选择 pH值
0月
3月
主药含量(%)
外 观
主药含量(%)
外 观
5.5
98.2
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无色澄明
95.4
无色澄明
6.0
98.9
无色澄明
98.5
无色澄明
6.5
97.8
无色澄明
98.1
无色澄明
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7.0
100.3
无色澄明
99.8
无色澄明
7.5
101.2
无色澄明
100.9
无色澄明
8.0
99.7
无色澄明
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101.41
无色澄明
由表1可以看出，5-ISMN注射液pH值在6.0～8.0较稳定，因此，注射液的pH值应维持在6.0～8.0之间，才能保证其质量稳定。
1.2 1,2-丙二醇用量的选择 将含有不同浓度的1,2-丙二醇的5-ISMN注射液，pH值调整到7.0左右，40℃放置3个月，考察其稳定性，结果见表2。表2 1,2-丙二醇用量的选择 浓度(%)
0月
3月
主药含量(%)
外 观
主药含量(%)
, 百拇医药
外 观
10
99.2
无色澄明
96.3
无色澄明
20
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无色澄明
97.9
无色澄明
30
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无色澄明
100.5
无色澄明
40
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无色澄明
由上述试验结果可以看出，含1,2-丙二醇20%,30%,40%的5-ISMN注射液较稳定。
1.3 处方筛选 主药5-ISMN 4.0g，1,2-丙二醇30%，适量pH调节剂，定容至1 000ml。
2 注射液的配制工艺
, 百拇医药
2.1 用新制蒸馏水(50～60℃)配制的5-ISMN注射液，与用冷却至室温下的新制蒸馏水配制的5-ISMN注射液，质量无显著差别，故配制过程温度无需特别控制。
2.2 加活性炭粗滤的注射液与不加活性炭相比，含量稍有变化，但为保证其操作不需特殊要求，又能保证热原合格，认为有必要加适量的活性炭。
2.3 配制与灌封工艺将主药5-ISMN(注射用)加到60%的注射用水中，搅拌溶解，加处方量的1,2-丙二醇，搅拌均匀，加适量的pH值调节剂，维持pH在6.0～8.0之间。用注射用水定容至刻度。加活性炭粗滤，用0.65μm和0.3μm两层微孔滤膜精滤，灌封，100℃灭菌30min。
3 稳定性考察
3个批号的产品分别经40℃放置3个月的稳定性考察，在室温储藏2年，结果见表3。表3 3个批号产品稳定性考察结果 项 目
, 百拇医药
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初始
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初始
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色 泽
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无色
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无色
无色
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合格
合格
合格
合格
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合格
合格
合格
合格
合格
含量(%)
99.4
100.1
101.2
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99.3
99.7
100.5
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101.2
100.2
pH值
6.92
6.90
6.90
6.86
6.85
6.84
6.92
6.90
6.90
同时，我们还进行了影响因素试验，在80，60，40℃，光照，冷藏(4～8℃)各10d条件下进行考察，结果注射液的澄明度、含量及pH值都保持稳定。
, 百拇医药
由此可见，注射液室温放置2年后，其含量、pH值及外观都基本稳定,故5-ISMN注射液贮藏期能达到2年。
以上稳定性考察结果显示，本品符合药典规定的注射剂质量标准[4]。讨 论
1 5-ISMN作为一个酯类药物，做成注射液，一是控制pH值范围在6.0～8.0之间；再者是加入介电常数小的1，2-丙二醇作稳定剂，维持5-ISMN注射液长时间放置而且质量稳定。
2 采用5-ISMN 20mg，加到5%葡萄糖注射液250ml中，静滴给药方法，从而证明临床应用5-ISMN注射液时可与5%葡萄糖配伍使用。
【作者简介】 徐先艳(1966-)，女，主管药师，主要从事药品注射剂的开发研究。联系电话：(0531)8962118转3175。
, http://www.100md.com 【参考文献】
[1] Wentdt RL.Systemic and eoronary vascular effectsof the 2-and 5-mononitrate esters of Isosorbide[J].J Pharmacol Exp Ther，1972，180(3)∶732-742
[2] StreinK,Sponer G,Bartsch W,et al.Electrocaroliograpic analysis of the effects of isosorbide-5-mononitrate on regional myocardial ischemia in consicious dogs[J].J Pharmacol Exp Ther， 1984，229(3)∶787-792
[3] 张光杰.药用辅料应用技术[M].北京：中国医药科技出版社，1991.16
[4] 中国药典1995年版.二部[S].1995∶附录IB
收稿：1999-12-16
修回：2000-05-19, 百拇医药