抗风湿性疾病药物治疗新进展
作者：周炜 曾小峰
单位：中国医学科学院 北京协和医院 风湿免疫科，北京 100730
关键词：
中国新药杂志000829 第9届亚太风湿病学学会联盟(APLAR)大会于2000年5月21～26日在北京召开。数十个国家与地区的学者约2000余人出席了此次盛会，中外学者就风湿病的发病机制、诊断、治疗等各个方面进行了广泛的学术研讨。现将此次大会中有关抗风湿性疾病的药物治疗新的进展介绍如下。
1 特异性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂
自1991年发现了环氧化酶存在2种同功酶(COX-1和COX-2)后，人们对非甾体抗炎药(NSAIDs)有了新的认识。COX-1在胃肠道等组织中持续表达，参与生理功能；COX-2在炎症部位诱导表达，是重要的炎症介质。NSAID的胃肠道不良反应是由于抑制COX-1而造成的，因此提出特异性COX-2抑制剂在达到消炎镇痛的治疗效果同时，因不抑制COX-1而不良反应发生率，尤其是胃肠道不良反应率会大大降低。而目前市场上的众多NSAIDs均属非选择性环氧化酶抑制剂。现认为特异性COX-2抑制剂目前只有塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)两种。
, 百拇医药
多项临床试验表明，特异性COX-2抑制剂可取得令人满意的疗效。澳大利亚Bellamy医师综述了rofecoxib的临床疗效。在治疗骨关节炎(OA)的临床试验中，以关节疼痛、关节功能以及病人对全身健康状况的评价作为观察指标，rofecoxib与双氯芬酸以及布洛芬的疗效相当。在治疗类风湿关节炎(RA)临床试验中以关节疼痛、关节功能、压痛关节数，肿胀关节数，病人和医生对全身健康状况的评价作为观察指标，发现rofecoxib疗效优于安慰剂组。另外rofecoxib对原发性痛经，术后疼痛亦有疗效。香港Tan医师对celecoxib上市后，903例患者临床使用经验总结发现，celecoxib不但治疗OA和RA有效，而且对其他炎性关节疼痛亦有疗效，其中包括系统性红斑狼疮(SLE)，强直性脊柱炎和血清阴性脊柱关节病、骨折、关节扭伤、软组织损伤等。
特异性COX-2抑制剂的安全性是受到广泛关注的一个问题。多项临床试验证实，特异性COX-2抑制剂胃肠道不良反应的发生率降低。美国Hochberg医师报告服用rofecoxib，上消化道严重并发症(穿孔、溃疡、出血)的发生率为每年 1.33人/100人，低于非特异性环氧化酶抑制剂的2.60人/100人。同时消化不良样症状或因消化道不良反应而终止治疗的发生率rofecoxib治疗均低于非特异性NSAIDs。Patrono医师等报告特异性COX-2抑制剂在治疗剂量时会抑制血管内皮细胞前列环素的生成，因此COX-2很可能存在目前尚未发现的生理功能。尽管其消化道的安全性得到证实，但特异性COX-2抑制剂对肾、心血管等系统的影响尚无肯定结论。美国Daniels医师报告：OA病人rofecoxib治疗组与非特异NSAIDs治疗组的血栓的发生率均为每年3.0人/100人，两组间无差异。rofecoxib 12.5～50mg/d的病人，观察血清肌酐无明显变化；rofecoxib治疗组水肿与心衰的发生率与布洛芬和双氯芬酸治疗相同，提示rofecoxib对肾功能的影响与其他NSAIDs相似。因此特异COX-2抑制剂的安全性仍需长期观察和大样本研究。
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2 RA的治疗
2.1 生物制剂 研究表明，TNF-α在RA的滑膜炎性过程中起着十分重要的作用，它诱导其他炎性细胞因子如IL-1，IL-6表达。有多项研究提示，抑制TNF-α有可能成为治疗RA的有效手段。目前有两种抗TNF-α生物制剂完成Ⅲ期临床试验，一种是人鼠嵌合型抗TNF-α单克隆抗体infliximab，另一种是可溶性TNF受体P75与FC段溶合蛋白etanercept。美国Fleischmann报告，在使用某一种改变病情抗风湿药物(DMARD)治疗效果不佳的RA患者中使用MTX+Etanercep治疗6个月20%ACR有效率为75%；50%ACR有效率为57%，且在用药2周后症状就开始改善。在用Etanercept作为首选DMARD与MTX对比治疗RA的临床实验中，20%，50%和70%ACR有效率分别为60%，40%和17%；而且1年后X光检查显示Etanercep治疗组的骨破坏(erosion)少于MTX治疗组。Etanercept的不良反应较少，仅注射部位出现反应的发生率为37%，比安慰剂组的10%要高，但一般很轻微，而且可以自行消失。
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上述临床研究表明，抗TNF-α生物制剂是有效的治疗RA的药物。另外瑞典Rau医师使用完全人源抗TNF-α抗体D2E7治疗66例RA患者并于第6月和第16月进行关节X相评分，发现D2E7可减缓疾病进展。德国Putte医师报告已完成D2E7治疗RA的Ⅱ期临床试验。这些临床试验除证实抗TNF-α在治疗RA中的作用外，亦提示了将来可能出现更新的抗生物TNF-α制剂，如芬兰Caldwell报告PEG-可溶性TNF受体无免疫原性，有更长的半衰期，也已完成Ⅰ期临床试验。
美国Genant医师报告，用基因重组人白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)治疗RA的随机双盲临床试验中，IL-1Ra治疗组分为30，75和150 mg组，在所有治疗组中，X相中关节间隙狭窄和骨破坏的进展均较安慰剂组减慢，提示IL-1Ra也是治疗RA的有效生物制剂。美国Edwards医师报告，用IL-1Ra和PEG-可溶性TNF-α受体治疗RA动物模型，发现两者合用效果优于单用IL-1Ra或可溶性TNF受体。以上研究显示RA的生物制剂治疗有着良好的应用前景。
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2.2 新的改变病情药来氟米特(leflunomide) 来氟米特是isoxasol的衍生物，可以可逆性地抑制细胞二氢乳清去氢酶(dehydro-orotate dehydrogenase，DHO-DH)，后者是原位尿嘧啶合成途径的关键酶，因此可以抑制活跃增殖的淋巴细胞，使其停滞在G1期，而正常淋巴细胞利用“补救”嘧啶合成途径即可满足自身需要，因而较少受影响。
英国Emery医师使用增强MRI观察RA受累关节，在使用来氟米特或甲氨喋呤(MTX)治疗3月后，虽然两药在减轻临床症状方面效果相当，但MRI显示来氟米特可显著减轻滑膜炎症。美国Schiff也报告来氟米特可减缓关节破坏的发生，同时发现来氟米特可以比柳氮磺胺吡啶和MTX更好地保护关节功能。提示此药与MTX临床效果相似，但不良反应更小。
另外韩国Kim医师报告，在用MTX治疗未取得满意疗效的患者使用环孢素A 4mg/(kg*d)，治疗24周可诱导病情缓解，而后用羟氯喹维持治疗，可取得满意疗效，20%ACR有效率可达59.3%。韩国Lee医师将147例MTX治疗3月无效的患者随机分为MTX+环孢素A和MTX+安慰剂两组，加用环孢素A的病人关节症状缓解程度，一般健康状况以及C反应蛋白的下降程度均明显优于对照组。所有的研究表明，这些新药及合理的联合用药对改善RA的病情均有明显的疗效。
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另外有几种已经部分提纯并经多中心随机双盲对照临床实验证实有效的抗风湿慢作用植物药，如雷公藤、风痛宁和白芍多甙。这些药物虽已上市，但对它们的临床疗效和安全性评价往往缺乏足够数量严格的，科学的实证医学资料，药物研究者和临床医师还需进一步获得植物药治疗RA的更多的资料。
2.3 基因治疗 RA滑膜中激活的纤维母细胞成为基因治疗中的目标。瑞典Gay医师将RA滑膜与正常软骨同时移植于免疫缺陷小鼠。研究发现，转入IL-1受体拮抗剂基因可减少软骨破坏，但是抑制P53基因会后增加软骨破坏。腺病毒载体表达的血浆酶原(Plasminogen)激活剂氨基端在体内和体外均抑制滑膜对软骨侵蚀。美国Zhang医师将FasL基因转入滑膜组织可诱发滑膜细胞的凋亡，明显抑制滑膜增生而对软骨无明显影响。因此提出了“基因刀”的概念——用基因治疗的方法“切除”RA炎性滑膜。对RA发病机制进一步了解，能帮助我们确定哪些基因可用于基因治疗RA。
3 OA的治疗
, http://www.100md.com
目前认为硫酸葡萄糖胺(Glucosamine sulfate，GS)与透明质酸对OA有一定治疗作用。瑞典Reginster报告，在随机双盲临床试验中212例OA患者口服GS 1 500mg/d，治疗3年，对照组关节间隙减少0.08～0.1mm，而治疗组仅减少0.04mm。同时治疗组关节疼痛症状亦减轻，提示GS是治疗OA的有效药物。意大利Paresce医师报告，使用20 mg透明质酸关节腔内注射治疗膝关节软骨病变取得满意疗效。美国Schumacher医师在OA患者关节腔内注射透明质酸后对关节液和滑膜进行研究发现滑膜内透明质酸合成酶增加，糖蛋白分解下降，提示透明质酸对OA 的治疗效果，不仅仅是由于机械润滑作用，进一步了解其作用机制有助于指导临床应用。
4 SLE的治疗
会上美国医师Hahn对SLE治疗进展进行了综述。对累及重要脏器的狼疮仍需使用皮质激素加免疫抑制剂，除环磷酰胺外，麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)和依木兰(azathioprine)亦有效果。另外SLE的10年死亡率仍为20%左右，故一些新的治疗方法正在研究中，如抗CD40L抗体以阻止淋巴细胞激活的第二信号途径，可减少SLE自身抗体的产生。
, 百拇医药
以色列Shoenfeld医师报告用IVIG治疗SLE 可抑制患者自身抗体的产生，其可能的机制包括封闭Fc段，抗独特型抗体抑制免疫复合物的形成，中和细菌毒素，另外抑制炎性细胞因子的产生等。台湾Lan医师报告，使用麦考酚酸酯2～3g/d，同时用强的松龙0.5mg/(kg*d)皮质激治疗28例狼疮肾炎，Ⅳ型狼疮肾炎的有效率为91%；V型狼疮肾炎的有效率为64.7%。台湾Lin医师报告使用脱氢表雄甾酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)治疗无脏器受累的SLE的两个临床试验分别在美国和台湾进行，对SLE活动度进行评分，DHEA组比安慰剂组有效，同时病人的生活质量更高，而且病情的复发减少。
本次会议上提出新抗风湿药的疗效会在临床使用中进一步得到验证，为风湿科医师提供更多更好的治疗手段。
【作者简介】 曾小峰(1962-)，男，教授。主要从事风湿性疾病和临床免疫研究。联系电话：65295041。
收稿：2000-07-12, 百拇医药
单位：中国医学科学院 北京协和医院 风湿免疫科，北京 100730
关键词：
中国新药杂志000829 第9届亚太风湿病学学会联盟(APLAR)大会于2000年5月21～26日在北京召开。数十个国家与地区的学者约2000余人出席了此次盛会，中外学者就风湿病的发病机制、诊断、治疗等各个方面进行了广泛的学术研讨。现将此次大会中有关抗风湿性疾病的药物治疗新的进展介绍如下。
1 特异性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂
自1991年发现了环氧化酶存在2种同功酶(COX-1和COX-2)后，人们对非甾体抗炎药(NSAIDs)有了新的认识。COX-1在胃肠道等组织中持续表达，参与生理功能；COX-2在炎症部位诱导表达，是重要的炎症介质。NSAID的胃肠道不良反应是由于抑制COX-1而造成的，因此提出特异性COX-2抑制剂在达到消炎镇痛的治疗效果同时，因不抑制COX-1而不良反应发生率，尤其是胃肠道不良反应率会大大降低。而目前市场上的众多NSAIDs均属非选择性环氧化酶抑制剂。现认为特异性COX-2抑制剂目前只有塞来昔布(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)两种。
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多项临床试验表明，特异性COX-2抑制剂可取得令人满意的疗效。澳大利亚Bellamy医师综述了rofecoxib的临床疗效。在治疗骨关节炎(OA)的临床试验中，以关节疼痛、关节功能以及病人对全身健康状况的评价作为观察指标，rofecoxib与双氯芬酸以及布洛芬的疗效相当。在治疗类风湿关节炎(RA)临床试验中以关节疼痛、关节功能、压痛关节数，肿胀关节数，病人和医生对全身健康状况的评价作为观察指标，发现rofecoxib疗效优于安慰剂组。另外rofecoxib对原发性痛经，术后疼痛亦有疗效。香港Tan医师对celecoxib上市后，903例患者临床使用经验总结发现，celecoxib不但治疗OA和RA有效，而且对其他炎性关节疼痛亦有疗效，其中包括系统性红斑狼疮(SLE)，强直性脊柱炎和血清阴性脊柱关节病、骨折、关节扭伤、软组织损伤等。
特异性COX-2抑制剂的安全性是受到广泛关注的一个问题。多项临床试验证实，特异性COX-2抑制剂胃肠道不良反应的发生率降低。美国Hochberg医师报告服用rofecoxib，上消化道严重并发症(穿孔、溃疡、出血)的发生率为每年 1.33人/100人，低于非特异性环氧化酶抑制剂的2.60人/100人。同时消化不良样症状或因消化道不良反应而终止治疗的发生率rofecoxib治疗均低于非特异性NSAIDs。Patrono医师等报告特异性COX-2抑制剂在治疗剂量时会抑制血管内皮细胞前列环素的生成，因此COX-2很可能存在目前尚未发现的生理功能。尽管其消化道的安全性得到证实，但特异性COX-2抑制剂对肾、心血管等系统的影响尚无肯定结论。美国Daniels医师报告：OA病人rofecoxib治疗组与非特异NSAIDs治疗组的血栓的发生率均为每年3.0人/100人，两组间无差异。rofecoxib 12.5～50mg/d的病人，观察血清肌酐无明显变化；rofecoxib治疗组水肿与心衰的发生率与布洛芬和双氯芬酸治疗相同，提示rofecoxib对肾功能的影响与其他NSAIDs相似。因此特异COX-2抑制剂的安全性仍需长期观察和大样本研究。
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2 RA的治疗
2.1 生物制剂 研究表明，TNF-α在RA的滑膜炎性过程中起着十分重要的作用，它诱导其他炎性细胞因子如IL-1，IL-6表达。有多项研究提示，抑制TNF-α有可能成为治疗RA的有效手段。目前有两种抗TNF-α生物制剂完成Ⅲ期临床试验，一种是人鼠嵌合型抗TNF-α单克隆抗体infliximab，另一种是可溶性TNF受体P75与FC段溶合蛋白etanercept。美国Fleischmann报告，在使用某一种改变病情抗风湿药物(DMARD)治疗效果不佳的RA患者中使用MTX+Etanercep治疗6个月20%ACR有效率为75%；50%ACR有效率为57%，且在用药2周后症状就开始改善。在用Etanercept作为首选DMARD与MTX对比治疗RA的临床实验中，20%，50%和70%ACR有效率分别为60%，40%和17%；而且1年后X光检查显示Etanercep治疗组的骨破坏(erosion)少于MTX治疗组。Etanercept的不良反应较少，仅注射部位出现反应的发生率为37%，比安慰剂组的10%要高，但一般很轻微，而且可以自行消失。
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上述临床研究表明，抗TNF-α生物制剂是有效的治疗RA的药物。另外瑞典Rau医师使用完全人源抗TNF-α抗体D2E7治疗66例RA患者并于第6月和第16月进行关节X相评分，发现D2E7可减缓疾病进展。德国Putte医师报告已完成D2E7治疗RA的Ⅱ期临床试验。这些临床试验除证实抗TNF-α在治疗RA中的作用外，亦提示了将来可能出现更新的抗生物TNF-α制剂，如芬兰Caldwell报告PEG-可溶性TNF受体无免疫原性，有更长的半衰期，也已完成Ⅰ期临床试验。
美国Genant医师报告，用基因重组人白细胞介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)治疗RA的随机双盲临床试验中，IL-1Ra治疗组分为30，75和150 mg组，在所有治疗组中，X相中关节间隙狭窄和骨破坏的进展均较安慰剂组减慢，提示IL-1Ra也是治疗RA的有效生物制剂。美国Edwards医师报告，用IL-1Ra和PEG-可溶性TNF-α受体治疗RA动物模型，发现两者合用效果优于单用IL-1Ra或可溶性TNF受体。以上研究显示RA的生物制剂治疗有着良好的应用前景。
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2.2 新的改变病情药来氟米特(leflunomide) 来氟米特是isoxasol的衍生物，可以可逆性地抑制细胞二氢乳清去氢酶(dehydro-orotate dehydrogenase，DHO-DH)，后者是原位尿嘧啶合成途径的关键酶，因此可以抑制活跃增殖的淋巴细胞，使其停滞在G1期，而正常淋巴细胞利用“补救”嘧啶合成途径即可满足自身需要，因而较少受影响。
英国Emery医师使用增强MRI观察RA受累关节，在使用来氟米特或甲氨喋呤(MTX)治疗3月后，虽然两药在减轻临床症状方面效果相当，但MRI显示来氟米特可显著减轻滑膜炎症。美国Schiff也报告来氟米特可减缓关节破坏的发生，同时发现来氟米特可以比柳氮磺胺吡啶和MTX更好地保护关节功能。提示此药与MTX临床效果相似，但不良反应更小。
另外韩国Kim医师报告，在用MTX治疗未取得满意疗效的患者使用环孢素A 4mg/(kg*d)，治疗24周可诱导病情缓解，而后用羟氯喹维持治疗，可取得满意疗效，20%ACR有效率可达59.3%。韩国Lee医师将147例MTX治疗3月无效的患者随机分为MTX+环孢素A和MTX+安慰剂两组，加用环孢素A的病人关节症状缓解程度，一般健康状况以及C反应蛋白的下降程度均明显优于对照组。所有的研究表明，这些新药及合理的联合用药对改善RA的病情均有明显的疗效。
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另外有几种已经部分提纯并经多中心随机双盲对照临床实验证实有效的抗风湿慢作用植物药，如雷公藤、风痛宁和白芍多甙。这些药物虽已上市，但对它们的临床疗效和安全性评价往往缺乏足够数量严格的，科学的实证医学资料，药物研究者和临床医师还需进一步获得植物药治疗RA的更多的资料。
2.3 基因治疗 RA滑膜中激活的纤维母细胞成为基因治疗中的目标。瑞典Gay医师将RA滑膜与正常软骨同时移植于免疫缺陷小鼠。研究发现，转入IL-1受体拮抗剂基因可减少软骨破坏，但是抑制P53基因会后增加软骨破坏。腺病毒载体表达的血浆酶原(Plasminogen)激活剂氨基端在体内和体外均抑制滑膜对软骨侵蚀。美国Zhang医师将FasL基因转入滑膜组织可诱发滑膜细胞的凋亡，明显抑制滑膜增生而对软骨无明显影响。因此提出了“基因刀”的概念——用基因治疗的方法“切除”RA炎性滑膜。对RA发病机制进一步了解，能帮助我们确定哪些基因可用于基因治疗RA。
3 OA的治疗
, http://www.100md.com
目前认为硫酸葡萄糖胺(Glucosamine sulfate，GS)与透明质酸对OA有一定治疗作用。瑞典Reginster报告，在随机双盲临床试验中212例OA患者口服GS 1 500mg/d，治疗3年，对照组关节间隙减少0.08～0.1mm，而治疗组仅减少0.04mm。同时治疗组关节疼痛症状亦减轻，提示GS是治疗OA的有效药物。意大利Paresce医师报告，使用20 mg透明质酸关节腔内注射治疗膝关节软骨病变取得满意疗效。美国Schumacher医师在OA患者关节腔内注射透明质酸后对关节液和滑膜进行研究发现滑膜内透明质酸合成酶增加，糖蛋白分解下降，提示透明质酸对OA 的治疗效果，不仅仅是由于机械润滑作用，进一步了解其作用机制有助于指导临床应用。
4 SLE的治疗
会上美国医师Hahn对SLE治疗进展进行了综述。对累及重要脏器的狼疮仍需使用皮质激素加免疫抑制剂，除环磷酰胺外，麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil)和依木兰(azathioprine)亦有效果。另外SLE的10年死亡率仍为20%左右，故一些新的治疗方法正在研究中，如抗CD40L抗体以阻止淋巴细胞激活的第二信号途径，可减少SLE自身抗体的产生。
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以色列Shoenfeld医师报告用IVIG治疗SLE 可抑制患者自身抗体的产生，其可能的机制包括封闭Fc段，抗独特型抗体抑制免疫复合物的形成，中和细菌毒素，另外抑制炎性细胞因子的产生等。台湾Lan医师报告，使用麦考酚酸酯2～3g/d，同时用强的松龙0.5mg/(kg*d)皮质激治疗28例狼疮肾炎，Ⅳ型狼疮肾炎的有效率为91%；V型狼疮肾炎的有效率为64.7%。台湾Lin医师报告使用脱氢表雄甾酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)治疗无脏器受累的SLE的两个临床试验分别在美国和台湾进行，对SLE活动度进行评分，DHEA组比安慰剂组有效，同时病人的生活质量更高，而且病情的复发减少。
本次会议上提出新抗风湿药的疗效会在临床使用中进一步得到验证，为风湿科医师提供更多更好的治疗手段。
【作者简介】 曾小峰(1962-)，男，教授。主要从事风湿性疾病和临床免疫研究。联系电话：65295041。
收稿：2000-07-12, 百拇医药