戒酒药双硫仑
作者：张红 苏德森
单位：沈阳药科大学，沈阳 110015
关键词：双硫仑；酒依赖；抗白内障
中国新药杂志001104 [摘要]综述了双硫仑及其制剂的研究进展，包括其合成和理化性质、制剂研究、分析方法、药代动力学、作用机制、临床应用和新用途等。双硫仑是一种很有潜力的抗白内障药物,值得进一步研究与开发。
[中图分类号]R979.9 [文献标识码]A
[文章编号]1003-3734(2000)11-0747-03
Disulfiram in the treatment of alcoholism
ZHANG Hong,SU De-sen
, 百拇医药
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015,China)
[Abstract]The synthesis,physico-chemical properties,research on dosage forms,analysis,pharmacokinetics,mechanisms,clinical uses and new development in uses of disulfiram were reviewed.It is worth to study further because its hopeful potential anticataract property.
[Key words]disulfiram;alcoholism;anticataract
1948年哥本哈根的Jacobsen等人发现作为橡胶的硫化催化剂双硫仑(disulfiram)被人体微量吸收后能引起面部潮红、心悸、呼吸困难等症状，尤其在饮酒后上述症状更严重。利用这一特点，双硫仑可用作酒增敏药物，进行戒酒的治疗。双硫仑又称戒酒硫、酒畏等，商品名为Antabuse，化学名为tetraethylthioperoxy-dicalbonic diamide，作为戒酒药已收入USP，JP，EP，FP，DAB等，近来日本学者发现其还可用于白内障的治疗。双硫仑是二乙二硫氨甲酯的二倍体，称为二硫化四乙基秋兰姆，其结构式如下：
, 百拇医药
国外自60年代开始研究其作为戒酒药，并有较多关于其药代动力学、药效学及临床应用等方面的研究报道和文献综述，作者尚未见到国内关于双硫仑的综述，也很少有关于此药的其他方面报道，现就双硫仑的理化性质、制剂研究、分析方法、药代动力学及药理学、不良反应及禁忌等方面作一较全面的综述。
1 合成及理化性质研究
合成双硫仑最常用的方法就是将二乙胺和二硫化碳溶于氢氧化钠，产生的二乙二硫氨甲酸钠(双硫仑的单体)用过氧化氢(或次氯酸)进行氧化即得。双硫仑为白色或近白色的晶体粉末，溶于大多数有机溶剂，微溶于水，纯水中溶解度为200mg/L。关于双硫仑的红外、JC13，D，Z-NMR、JH1，D，Z-NMR等图谱已有报道，施彼得等[1]对其晶体与分子结构也进行了研究。
2 制剂研究
作为戒酒药，双硫仑主要以口服片剂上市，但同时有人研究了其植入剂、混悬剂、乳剂、注射剂、泡腾片等剂型[2～5]，以期提高疗效，减少给药次数。
, http://www.100md.com
Michael等[2]发现以生物可降解膜聚丙醇乳酸(PLGA)为载体制成的植入膜剂，在3个月能持续、全身释放药物，改变了过去植入剂药理作用不明显的缺点，但也存在一些问题：复合膜与药物的比例偏高,为了延长释放时间必须使用大量载体。另外还有人用2-羟基异丁烯酸聚合物为载体，这种凝胶具有生物相容性，在水溶液中可逆性膨胀，并可抵御生物降解，抑制微生物生长。1981年Gupta[3]采用2g金合欢胶，100mg苯甲酸钠混匀后加50ml水搅拌，加入2.5g 双硫仑搅拌至均匀，加水至100ml制成混悬剂。该制剂在(24±1)℃荧光灯下保存295d后物理及化学稳定性均无变化。Michael等[2]用γ射线对混悬液灭菌，效果良好。
3 分析方法研究
已见报道的双硫仑原料的定性方法有热分析法、薄层色谱法(TLC)等，其定量方法主要有比色法[6]、电位滴定法、HPLC法等，美国药典采用HPLC法对双硫仑的原料及片剂进行测定，方法简单易行。对于双硫仑生物样品的检测及全血、血浆、血清、尿样、组织的分析方法也有很多报道，多用HPLC和气相色谱法(GC)。Chris 等[7]采用正相柱，以庚烷-四氢呋喃-甲醇(97.6∶2.2∶0.2)为流动相，通过萃取及衍生化使双硫仑与其代谢产物得以良好分离，但是受色谱柱的限制并不能得以广泛应用。之后Giles等[8]用反相柱通过萃取及对代谢产物甲基衍生化进行分析，线性范围为25～400ng/ml，方法灵敏度高。Davidson等采用GC法测定了人及大鼠血浆中纳克级的双硫仑。除此之外，Faiman 等[9]用放射法测定了生物样品和组织中双硫仑及其代谢产物，方法可靠，但较昂贵。
, 百拇医药
4 药代动力学
口服双硫仑主要在胃肠道吸收，随后很快被红细胞中谷胱甘肽还原成其单体二乙二硫氨甲酯，肝脏中也同时进行此反应。其单体在肝中代谢成为葡糖苷酯或甲酯、二硫化碳、二乙胺及硫酸根离子，大多数代谢产物从尿中排出，而二硫化碳由呼吸系统排出。Faiman等[10]以15名男性酗酒者为研究对象，测得双硫仑、二乙二硫氨甲酸、二乙二硫氨甲酸甲酯、二乙胺及二硫化碳的表观半衰期分别为7.3，15.5，22.1，13.9和8.9h。给药剂量为250mg时，双硫仑及其代谢产物平均达峰时间为8～10h。但是双硫仑及其代谢产物血浆浓度个体间差异较大，这种差异可能由于双硫仑的强脂溶性、与血浆蛋白的结合力各不相同及肝肠循环造成的。对于严重酗酒者大多数实验研究表明双硫仑可减少患者的依赖性，但也有少数持不同意见[11]。还有人建议使用纳曲酮替代双硫仑，消除双硫仑-酒精的剧烈反应，让患者达到逐步戒酒的目的[12]。
, 百拇医药 5 作用机制
双硫仑是酒增敏药物类的代表，所谓酒增敏药物是指能够与乙醇发生相互作用，使体内乙醇及其产物(主要是乙醛)代谢减慢，从而增高体内乙醇或其代谢产物浓度的药物。当乙醇进入体内后，主要在肝脏内经乙醇脱氢酶转化为乙醛，而乙醛经醛糖氧化还原酶转化为乙酸，乙酸进入枸橼酸循环，最后变成水和二氧化碳排出。双硫仑主要是通过阻断2个酶系统而影响乙醇的代谢：一是抑制醛糖氧化还原酶的活性，使乙醛不能转化为乙酸，体内乙醛浓度升高，产生不适症状；另外是由于其代谢产物二乙二硫氨基甲酸酯可阻断多巴胺β-羟化酶形成，使脑中多巴胺蓄积[13,14]。
6 临床应用中的问题及注意事项
双硫仑作为戒酒药并不是指其能治疗嗜酒症，是指在服用此药后一定时间内饮酒，会引起面部潮红、发热、头痛、恶心和呕吐等不舒服的症状，这就是所说的双硫仑-酒精反应。这种反应在大多数人身上呈自限性，无需处理。服用双硫仑后，经常会出现的不良反应有困倦、口中有大蒜样气味、呼吸困难、胃肠道反应、心动过速、精神紧张、视力模糊等，严重的反应还有心律不齐、昏迷、急性心肌梗死、惊厥等。服药期间一旦饮酒，即使是极少量的酒精，也会出现双硫仑-酒精反应，以此期望建立饮酒者对酒有厌恶的条件反射[12]。
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由于药物自体内排出缓慢，故应警告患者服药期间甚至在停药后1～2周内饮用含有酒精的饮料均可出现上述反应，因此此药适用于有强烈戒酒愿望的自觉戒酒者。双硫仑不能连续使用超过3个月，以避免蓄积作用。
7 新用途
近几年来，日本学者发现双硫仑具有预防老年性白内障的功能[14] 。老年性白内障发病的机制目前尚不清楚，但普遍认为是由于眼内抗氧剂异常消耗，谷胱甘肽含量明显下降，使得晶状体蛋白凝聚产生浑浊所致。双硫仑进入角膜后迅速还原成其单体二乙二硫氨甲酯，后者具有强的还原性并且极不稳定，通过阻断谷胱甘肽被氧化，恢复晶状体的正常状态。Yoshimasa等[15]以硒型白内障为模型，通过眼内注射双硫仑脂质体，发现血浆及眼内硒的含量在1h和96h后均明显下降。角膜透过实验表明滴眼后晶体中可检测二乙二硫氨甲酯，并且皮下注射亚硒酸钠后血浆中二乙二硫氨甲酯浓度明显下降。用裂隙灯检测大鼠角膜发现双硫仑脂质体可以有效抑制晶状体的浑浊度，控制硒型白内障的发生与发展。目前，尚无特别有效治愈白内障的药物，因此对此药有待于进一步开发研究。
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[作者简介]张红(1974-),女，硕士学位,现在上海三维药业有限责任公司从事质量检测工作。
[参考文献]
[1]施彼得,王金枝.(RNCS2)2的晶体与分子结构(R:Et2,cyclo-C5H10)[J].厦门大学学报(自然科学版),1992,31(2)∶176-181.
[2]Michael P,Joseph DG.Sustained-release characteristics of a new implantable formulation of disulfiram[J].J Pharm Sci,1984,73(12)∶1718-1720.
[3]Gupta VD.Stability of aqueous suspension of disulfiram[J].Am J Hosp Pharm,1981,38∶363-364.
, http://www.100md.com
[4]Sobetov BG,Sobetova VB,Aleksevish YI,et al.Preparation of disulfiram injections[P].Russ Ru:2,013,090.1990-12.
[5]Andersen MP.Lack of biequivalence between disulfuram formulation:exemplified by a tablet/effervescent tablet study[J].Acta Psychiatr Scand Suppl,1992,369∶31-35.
[6]玄光善,全哲山,宋宗洙.戒酒硫的比色测定[J].延边医学院学报,1992,15(3)∶173-174.
[7]Chris JJ,Morris DF.Determination of disulfiram and metabolites from biological fluids by high-performance liquid chromatograph[J].J Chromatogr,1980,181∶407-416.
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[8]Giles HG,Au J,Sellers EM.Analysis of plasma dithyldithiocarbamate a metabolite of disulfiram[J].J Liq Chromatogr,1982,5(5)∶945-951.
[9]Faiman MD,Dodd DE,Nolan RJ,et al.A rapid and simple radioactive method for the determination of disulfiram and its metabolites from a single sample of biological fliud or tissue[J].Res Commun Chem Pathol Pharmacol,1997,17(3)∶481-496.
[10]Faiman MD,Jensen CJ,Lacoursiere RB.Elimination kinetics of disulfiram in alcoholics after single and repeated doses[J].Clin Pharmacol Ther,1984,36∶520-526.
, 百拇医药
[11]Wodak A.Managing illicit drug use.A practical guide[J].Drugs,1994,47(3)∶446-457.
[12]Brewer C.Naltrexone in alcohol dependence[J].Lancet,1995,346(8986)∶1374.
[13]汤宜朗.酒依赖药物治疗的现状与研究进展[J].中国新药杂志,1998,7(4)∶280-284.
[14]Terao M,Yoshimasa I.Method for treatment of cataract with radical scavenger[P].US Patent:5,665,770.1997-09.
[15]Yoshimasa I,Yuichi K,Cai H,et al.Prevention of cataract development in selenite-induced cataract rats by instillation of liposomes containing disulfiram and cefmetazole[J].Atarashi Ganka,1995,12(11)∶1755-1762.
收稿日期：1999-11-30
修回日期：2000-08-16, http://www.100md.com
单位：沈阳药科大学，沈阳 110015
关键词：双硫仑；酒依赖；抗白内障
中国新药杂志001104 [摘要]综述了双硫仑及其制剂的研究进展，包括其合成和理化性质、制剂研究、分析方法、药代动力学、作用机制、临床应用和新用途等。双硫仑是一种很有潜力的抗白内障药物,值得进一步研究与开发。
[中图分类号]R979.9 [文献标识码]A
[文章编号]1003-3734(2000)11-0747-03
Disulfiram in the treatment of alcoholism
ZHANG Hong,SU De-sen
, 百拇医药
(Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015,China)
[Abstract]The synthesis,physico-chemical properties,research on dosage forms,analysis,pharmacokinetics,mechanisms,clinical uses and new development in uses of disulfiram were reviewed.It is worth to study further because its hopeful potential anticataract property.
[Key words]disulfiram;alcoholism;anticataract
1948年哥本哈根的Jacobsen等人发现作为橡胶的硫化催化剂双硫仑(disulfiram)被人体微量吸收后能引起面部潮红、心悸、呼吸困难等症状，尤其在饮酒后上述症状更严重。利用这一特点，双硫仑可用作酒增敏药物，进行戒酒的治疗。双硫仑又称戒酒硫、酒畏等，商品名为Antabuse，化学名为tetraethylthioperoxy-dicalbonic diamide，作为戒酒药已收入USP，JP，EP，FP，DAB等，近来日本学者发现其还可用于白内障的治疗。双硫仑是二乙二硫氨甲酯的二倍体，称为二硫化四乙基秋兰姆，其结构式如下：
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国外自60年代开始研究其作为戒酒药，并有较多关于其药代动力学、药效学及临床应用等方面的研究报道和文献综述，作者尚未见到国内关于双硫仑的综述，也很少有关于此药的其他方面报道，现就双硫仑的理化性质、制剂研究、分析方法、药代动力学及药理学、不良反应及禁忌等方面作一较全面的综述。
1 合成及理化性质研究
合成双硫仑最常用的方法就是将二乙胺和二硫化碳溶于氢氧化钠，产生的二乙二硫氨甲酸钠(双硫仑的单体)用过氧化氢(或次氯酸)进行氧化即得。双硫仑为白色或近白色的晶体粉末，溶于大多数有机溶剂，微溶于水，纯水中溶解度为200mg/L。关于双硫仑的红外、JC13，D，Z-NMR、JH1，D，Z-NMR等图谱已有报道，施彼得等[1]对其晶体与分子结构也进行了研究。
2 制剂研究
作为戒酒药，双硫仑主要以口服片剂上市，但同时有人研究了其植入剂、混悬剂、乳剂、注射剂、泡腾片等剂型[2～5]，以期提高疗效，减少给药次数。
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Michael等[2]发现以生物可降解膜聚丙醇乳酸(PLGA)为载体制成的植入膜剂，在3个月能持续、全身释放药物，改变了过去植入剂药理作用不明显的缺点，但也存在一些问题：复合膜与药物的比例偏高,为了延长释放时间必须使用大量载体。另外还有人用2-羟基异丁烯酸聚合物为载体，这种凝胶具有生物相容性，在水溶液中可逆性膨胀，并可抵御生物降解，抑制微生物生长。1981年Gupta[3]采用2g金合欢胶，100mg苯甲酸钠混匀后加50ml水搅拌，加入2.5g 双硫仑搅拌至均匀，加水至100ml制成混悬剂。该制剂在(24±1)℃荧光灯下保存295d后物理及化学稳定性均无变化。Michael等[2]用γ射线对混悬液灭菌，效果良好。
3 分析方法研究
已见报道的双硫仑原料的定性方法有热分析法、薄层色谱法(TLC)等，其定量方法主要有比色法[6]、电位滴定法、HPLC法等，美国药典采用HPLC法对双硫仑的原料及片剂进行测定，方法简单易行。对于双硫仑生物样品的检测及全血、血浆、血清、尿样、组织的分析方法也有很多报道，多用HPLC和气相色谱法(GC)。Chris 等[7]采用正相柱，以庚烷-四氢呋喃-甲醇(97.6∶2.2∶0.2)为流动相，通过萃取及衍生化使双硫仑与其代谢产物得以良好分离，但是受色谱柱的限制并不能得以广泛应用。之后Giles等[8]用反相柱通过萃取及对代谢产物甲基衍生化进行分析，线性范围为25～400ng/ml，方法灵敏度高。Davidson等采用GC法测定了人及大鼠血浆中纳克级的双硫仑。除此之外，Faiman 等[9]用放射法测定了生物样品和组织中双硫仑及其代谢产物，方法可靠，但较昂贵。
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4 药代动力学
口服双硫仑主要在胃肠道吸收，随后很快被红细胞中谷胱甘肽还原成其单体二乙二硫氨甲酯，肝脏中也同时进行此反应。其单体在肝中代谢成为葡糖苷酯或甲酯、二硫化碳、二乙胺及硫酸根离子，大多数代谢产物从尿中排出，而二硫化碳由呼吸系统排出。Faiman等[10]以15名男性酗酒者为研究对象，测得双硫仑、二乙二硫氨甲酸、二乙二硫氨甲酸甲酯、二乙胺及二硫化碳的表观半衰期分别为7.3，15.5，22.1，13.9和8.9h。给药剂量为250mg时，双硫仑及其代谢产物平均达峰时间为8～10h。但是双硫仑及其代谢产物血浆浓度个体间差异较大，这种差异可能由于双硫仑的强脂溶性、与血浆蛋白的结合力各不相同及肝肠循环造成的。对于严重酗酒者大多数实验研究表明双硫仑可减少患者的依赖性，但也有少数持不同意见[11]。还有人建议使用纳曲酮替代双硫仑，消除双硫仑-酒精的剧烈反应，让患者达到逐步戒酒的目的[12]。
, 百拇医药 5 作用机制
双硫仑是酒增敏药物类的代表，所谓酒增敏药物是指能够与乙醇发生相互作用，使体内乙醇及其产物(主要是乙醛)代谢减慢，从而增高体内乙醇或其代谢产物浓度的药物。当乙醇进入体内后，主要在肝脏内经乙醇脱氢酶转化为乙醛，而乙醛经醛糖氧化还原酶转化为乙酸，乙酸进入枸橼酸循环，最后变成水和二氧化碳排出。双硫仑主要是通过阻断2个酶系统而影响乙醇的代谢：一是抑制醛糖氧化还原酶的活性，使乙醛不能转化为乙酸，体内乙醛浓度升高，产生不适症状；另外是由于其代谢产物二乙二硫氨基甲酸酯可阻断多巴胺β-羟化酶形成，使脑中多巴胺蓄积[13,14]。
6 临床应用中的问题及注意事项
双硫仑作为戒酒药并不是指其能治疗嗜酒症，是指在服用此药后一定时间内饮酒，会引起面部潮红、发热、头痛、恶心和呕吐等不舒服的症状，这就是所说的双硫仑-酒精反应。这种反应在大多数人身上呈自限性，无需处理。服用双硫仑后，经常会出现的不良反应有困倦、口中有大蒜样气味、呼吸困难、胃肠道反应、心动过速、精神紧张、视力模糊等，严重的反应还有心律不齐、昏迷、急性心肌梗死、惊厥等。服药期间一旦饮酒，即使是极少量的酒精，也会出现双硫仑-酒精反应，以此期望建立饮酒者对酒有厌恶的条件反射[12]。
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由于药物自体内排出缓慢，故应警告患者服药期间甚至在停药后1～2周内饮用含有酒精的饮料均可出现上述反应，因此此药适用于有强烈戒酒愿望的自觉戒酒者。双硫仑不能连续使用超过3个月，以避免蓄积作用。
7 新用途
近几年来，日本学者发现双硫仑具有预防老年性白内障的功能[14] 。老年性白内障发病的机制目前尚不清楚，但普遍认为是由于眼内抗氧剂异常消耗，谷胱甘肽含量明显下降，使得晶状体蛋白凝聚产生浑浊所致。双硫仑进入角膜后迅速还原成其单体二乙二硫氨甲酯，后者具有强的还原性并且极不稳定，通过阻断谷胱甘肽被氧化，恢复晶状体的正常状态。Yoshimasa等[15]以硒型白内障为模型，通过眼内注射双硫仑脂质体，发现血浆及眼内硒的含量在1h和96h后均明显下降。角膜透过实验表明滴眼后晶体中可检测二乙二硫氨甲酯，并且皮下注射亚硒酸钠后血浆中二乙二硫氨甲酯浓度明显下降。用裂隙灯检测大鼠角膜发现双硫仑脂质体可以有效抑制晶状体的浑浊度，控制硒型白内障的发生与发展。目前，尚无特别有效治愈白内障的药物，因此对此药有待于进一步开发研究。
, http://www.100md.com
[作者简介]张红(1974-),女，硕士学位,现在上海三维药业有限责任公司从事质量检测工作。
[参考文献]
[1]施彼得,王金枝.(RNCS2)2的晶体与分子结构(R:Et2,cyclo-C5H10)[J].厦门大学学报(自然科学版),1992,31(2)∶176-181.
[2]Michael P,Joseph DG.Sustained-release characteristics of a new implantable formulation of disulfiram[J].J Pharm Sci,1984,73(12)∶1718-1720.
[3]Gupta VD.Stability of aqueous suspension of disulfiram[J].Am J Hosp Pharm,1981,38∶363-364.
, http://www.100md.com
[4]Sobetov BG,Sobetova VB,Aleksevish YI,et al.Preparation of disulfiram injections[P].Russ Ru:2,013,090.1990-12.
[5]Andersen MP.Lack of biequivalence between disulfuram formulation:exemplified by a tablet/effervescent tablet study[J].Acta Psychiatr Scand Suppl,1992,369∶31-35.
[6]玄光善,全哲山,宋宗洙.戒酒硫的比色测定[J].延边医学院学报,1992,15(3)∶173-174.
[7]Chris JJ,Morris DF.Determination of disulfiram and metabolites from biological fluids by high-performance liquid chromatograph[J].J Chromatogr,1980,181∶407-416.
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[8]Giles HG,Au J,Sellers EM.Analysis of plasma dithyldithiocarbamate a metabolite of disulfiram[J].J Liq Chromatogr,1982,5(5)∶945-951.
[9]Faiman MD,Dodd DE,Nolan RJ,et al.A rapid and simple radioactive method for the determination of disulfiram and its metabolites from a single sample of biological fliud or tissue[J].Res Commun Chem Pathol Pharmacol,1997,17(3)∶481-496.
[10]Faiman MD,Jensen CJ,Lacoursiere RB.Elimination kinetics of disulfiram in alcoholics after single and repeated doses[J].Clin Pharmacol Ther,1984,36∶520-526.
, 百拇医药
[11]Wodak A.Managing illicit drug use.A practical guide[J].Drugs,1994,47(3)∶446-457.
[12]Brewer C.Naltrexone in alcohol dependence[J].Lancet,1995,346(8986)∶1374.
[13]汤宜朗.酒依赖药物治疗的现状与研究进展[J].中国新药杂志,1998,7(4)∶280-284.
[14]Terao M,Yoshimasa I.Method for treatment of cataract with radical scavenger[P].US Patent:5,665,770.1997-09.
[15]Yoshimasa I,Yuichi K,Cai H,et al.Prevention of cataract development in selenite-induced cataract rats by instillation of liposomes containing disulfiram and cefmetazole[J].Atarashi Ganka,1995,12(11)∶1755-1762.
收稿日期：1999-11-30
修回日期：2000-08-16, http://www.100md.com