膦甲酸钠抗乙肝病毒的近期疗效
作者：张珍武 蔡淑清 叶进 罗端德 李淑莉 曾令兰 吴国栋 徐志斌 覃宗坦
单位：吴国栋(荆州市第二人民医院感染科，荆州 434000)；徐志斌(武汉市第一医院传染科，武汉 430020)；覃宗坦(宜昌市第三医院，宜昌 443000)；张珍武 蔡淑清 叶进 罗端德 李淑莉 曾令兰(华中科技大学同济医学院协和医院传染科,武汉 430022)
关键词：膦甲酸钠；定量PCR；乙型肝炎病毒
中国新药杂志001123 [摘要]目的：用Amplisensor定量PCR技术考核短期静脉注射膦甲酸钠治疗慢性乙型肝炎的疗效，为膦甲酸钠治疗乙型肝炎的临床推广应用提供科学依据。方法：选择22例慢性乙型肝炎患者，给予膦甲酸钠2.4g,加入5%葡萄糖液100ml稀释后静脉滴注，bid，用28d，同时用常规护肝药物；对照组10例仅给予常规护肝药物共28d。检测治疗前后患者血清HBV-DNA水平、乙肝三系和肝功能的变化情况。结果：试验组22例患者中有14例血清HBV-DNA水平在治疗结束时有不同程度的下降，平均值(对数值)由7.60±1.41下降为6.89±1.28(P<0.05)；12例HBeAg阳性患者中有3例阴转。对照组10例患者中有7例HBV-DNA水平下降，平均值(对数值)由8.50±0.81下降为8.28±0.91(P>0.05)；7例HBeAg阳性患者中无1例阴转。试验组和对照组之间ALT和T-Bil的变化无明显差异。在治疗过程中未发现明显的不良反应。结论：短期静脉注射膦甲酸钠用于治疗慢性乙型肝炎，对抑制乙肝病毒复制具有一定的作用，其远期疗效尚待进一步研究。
, http://www.100md.com
[中图分类号]R978.7；R969.4；R373.2.1 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0788-03
Clinical study of the short-term efficacy of foscarnet sodium in treatment of hepatitis B
ZHANG Zhen-wu,CAI Shu-qing,YE Jin,LUO Duan-de,LI Shu-li,ZENG Ling-lan
(Department of Infectious Diseases,Union Hospital,Tongji Medical College of Huazhong Scientific Technological University,Wuhan 430022,China)
, 百拇医药
WU Guo-dong
(Department of Infectious Diseases,The Second People's Hospital of Jingzhou City,Jingzhou 434000,China)
XU Zhi-bin
(Department of Infectious Diseases,The First Infectious Hospital of Wuhan City,Wuhan 430020,China)
QIN Zong-tan
(The Third Hospital of Yichang City,Yichang 443000,China)
, http://www.100md.com
[Abstract]Objective:To investigate the efficacy of foscarnet sodium in treatment of hepatitis B by Amplisensor's quantitative PCR technique.Methods:32 patients with chronic hepatitis B were allocated to receive twice daily foscarnet sodium 2.4g(dissolved in 100 ml of 5% glucose solution) given by difusion plus liver-protective drugs for 28d(n=22) or only liver- protective drugs without any antiviral therapy (n=10) for 28d.The level of serum HBV-DNA,HBV markers and liver function were measured before and after treatment.Results:In the active group,the serum HBV-DNA level decreased in 14 patients in varing degree with a mean decreasing log-value from 7.60± 1.41 to 6.89±1.28 (P<0.05) and HBeAg truned to negative in 3 patients.In the control group,the serum HBV-DNA level decreased in 7 patients with a mean decreasing log-value from 8.50±0.81 to 8.28±0.91 (P>0.05) and no patient's H BeAg turned to negative.Conclusion:In treatment of chronic hepatit is B,short-term infusion of foscarnet sodium can inhibits HBV replication but its long-term efficacy need to be investigated.
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[Key words]foscarnet sodium;quantitative PCR;hepatitis B virus
膦甲酸钠(foscarnet sodium,商品名：可耐,简称PFA)是一种广谱抗病毒药物，它 能选择性抑制病毒特异性DNA聚合酶，而不影响细胞内DNA，RNA及蛋白质的合成。近年来体 内外研究表明，PFA对乙肝病毒DNA聚合酶具有抑制作用[1，2]，临床用于治疗暴发 型乙型肝炎也取得一定疗效[3]。为了考察PFA治疗慢性乙型肝炎和抗乙肝病毒的近 期疗效，我们用PFA治疗慢性乙型肝炎患者22例，结果报告如下。
材料和方法
1 病例选择
共32例慢性乙型病毒性肝炎患者，均为1999年9月～2000年4月华中科技大学同济医学院协和 医院、同济医院、武汉市第一医院、宜昌市第三医院等医院住院患者。全部病例的诊断均符 合1995年5月北京第五次全国传染病寄生虫病学术会议讨论修订的病毒性肝炎防治方案。
, 百拇医药
试验组22例，其中男19例，女3例；慢性乙肝轻度15例，中度7例；年龄23～44岁,平均(33.3±7.5)岁。对照组10例，男8例，女2例；轻度6例，中度4例；年龄25～43岁，平均(32.1 ±6.3)岁。
2 给药方案
2.1 试验组 PFA 2.4g(连云港正大天晴公司，批号990914)，加入5%葡萄糖 液100ml稀释后静脉滴注(2h滴完)，bid，疗程28d，同时使用护肝药物和维生素类药物。
2.2 对照组 仅给予常规护肝药物和维生素类药物28d ，而不给予抗病毒治疗。
3 观察项目
治疗前和治疗开始后，每日观察肝炎症状及不良反应，每周记录1次，包括乏力、纳差、恶 心、呕吐、肝区触痛、肝脾大小等。治疗前及治疗开始后每半月检查1次ALT，T-Bil，BUN ，Cr 及血、尿常规至疗程结束。病毒复制指标：治疗前、治疗结束时各进行1次乙肝三系和HBV- DNA定量检测。
, 百拇医药
4 统计学方法
采用t检验，P<0.05则认为有统计学意义。
结 果
1 两组治疗前后ALT的比较
两组治疗前后血清ALT的改变见表1。
表1 两组治疗前后ALT的比较 (IU/L) 组 别
治疗前
治疗2周
治疗结束
试验组
231.45±105.69
, 百拇医药
105.30±75.56a
100.65±76.26a
对照组
248.90±144.77
127.40±87.16a
92.40±54.07a
a：与治疗前比较P<0.01
治疗结束时，试验组22例患者中，19例ALT下降，其中5例在治疗2周时复常，治疗结束时共 12例复常，复常率为54.5%。对照组10例患者中，9例ALT下降，其中2例在治疗2周时复常， 治疗结束时共6例复常，复常率为60%。两组间治疗前后ALT变化的比较P>0.05，无显著 性差异。两组治疗前后血清ALT水平的动态改变见图1。
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图1 试验组、对照组治疗前后ALT水平动态变化
2 两组治疗前后血清T-Bil的比较
两组治疗前后血清T-Bil的变化见表2。
表2 两组治疗前后血清T-Bil的比较 (μmol/L) 组 别
治疗前
治疗2周
治疗结束
试验组
23.30±11.37
19.64±12.26a
, 百拇医药 16.99±11.11a
对照组
25.58±13.11
18.67±12.32a
17.21±12.61a
a：与治疗前比较P>0.05
治疗结束时，试验组22例患者中有20例T-Bil水平下降，10例恢复正常，复常率45.4%。治 疗结束时，对照组10例患者中有9例T-Bil水平下降，5例恢复正常，复常率50%。
3 两组治疗前后血清HBV-DNA水平比较
试验组22例患者中有14例HBV-DNA水平有不同程度下降，占63.6%，其中1例下降至103 cps/ml以下。平均值(对数值)由7.60±1.41下降为6.89±1.28，有显著性差异(P <0.05 )。
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对照组10例患者中有7例HBV-DNA水平有不同程度下降，平均值(对数值)由8.50±0.81下 降为8.28±0.91，无显著性差异(P>0.05)。
4 HBeAg阴转比较
试验组用药前HBeAg阳性12例，用药后有3例阴转，阴转率为25%，对照组无1例HBeAg 阴转。两组治疗前后HBV-DNA标志物的改变见表3。
表3 两组治疗前后HBV标志物比较 指 标
试验组
对照组
治疗前
治疗后
治疗前
, 百拇医药
治疗后
HBsAg
22
22
10
10
抗-HBs
0
0
0
0
HBeAg
12
, 百拇医药 9
7
7
抗-HBe
9
10
3
3
抗-HBc
22
22
10
10
5 不良反应
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试验组22例中出现与PFA可能有关的不良反应者共8例(36.4%)，主要为乏力、纳差、 腹胀、恶心、呕吐等。多在用药1周内出现，症状较轻，一般不需特殊处理，继续用药症状 自行消失。治疗过程中监测血、尿常规和BUN，Cr，未发现明显异常。无因严重的不良反应 而停药者。
讨 论
PFA是一种广谱抗病毒药物，其抗病毒作用的机制主要是通过非竞争性抑制病毒的DNA 聚合酶。它不需被细胞或病毒激酶激活，故对无环鸟苷等核苷类似物类药物耐药的病毒株仍 具有较好的抑制作用[4，5]。
在本研究中，经PFA 2.4g，bid，共28d治疗后，试验组22例患者中有14例的HBV-DNA水平有 不同程度的下降，占总数的63.6%。HBV-DNA的平均值由治疗前的7.60±1.41下降为6.89±1 .28，经t检验，P<0.05，有显著性差异。在对照组中虽然有7例患者HBV-DNA在治 疗结束时下降，但治疗前后平均值经t检验，P>0.05，无显著性差异。实验结果表 明，膦甲酸钠短期使用就能抑制HBV-DNA合成，使HBV-DNA水平明显下降。
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其次，通过PFA的短期治疗，试验组中有3例患者HBeAg阴转，阴转率为25%，对照组中无1例 HBeAg阴转。试验结果表明，PFA短期使用也能使部分患者的HBeAg发生阴转。
在本研究中，我们仅对膦甲酸钠的短期抗乙肝病毒的疗效进行了观察和评估，关于其治疗慢 性乙肝的远期疗效还需进一步确定。
[作者简介]张珍武(1975-)，男，硕士研究生。主要从事病毒性肝炎的研究。
[参考文献]
[1]Nordenfelt E,Oberg B,Helgstrand E,et al.Inhibition of hepatit is B dane particle DNA polymerase activity by pyrophosphate analogs[J].Acta Pathol Microbiol Scand,1980,88(3)∶169-175.
, 百拇医药
[2]Janine SM,Tim S,Peter WA,et al.Effect of immunosuppressive and antiviral agents on hepatitis B virus replication in vitro[J].Hepatology,19 95,22∶36-43.
[3]Hedin G,Weiland O,Karin LJ,et al.Treatment with foscarnet of fulmina nt hepatitis B and fulminant hepatitis B and D coinfection[J].Viral Hepatitis and Diseases,1988,38∶947-952.
[4]Oerg B.Antiviral effects of phosphonoformate(PFA,foscarnet sodium)[J].Pharmac Ther,1989,40∶213-285.
[5]Safrin S,Crumpacker C,Chatis P,et al.A controlled trial comparing foscarnet with vidarabine for acyclovir-resistant mucocutaneous herpes simplex in the acquired immunodeficiency syndrome[J].N Engl J Med,1991,325∶551-555.
收稿日期：2000-09-12
修回日期：2000-10-18, 百拇医药
单位：吴国栋(荆州市第二人民医院感染科，荆州 434000)；徐志斌(武汉市第一医院传染科，武汉 430020)；覃宗坦(宜昌市第三医院，宜昌 443000)；张珍武 蔡淑清 叶进 罗端德 李淑莉 曾令兰(华中科技大学同济医学院协和医院传染科,武汉 430022)
关键词：膦甲酸钠；定量PCR；乙型肝炎病毒
中国新药杂志001123 [摘要]目的：用Amplisensor定量PCR技术考核短期静脉注射膦甲酸钠治疗慢性乙型肝炎的疗效，为膦甲酸钠治疗乙型肝炎的临床推广应用提供科学依据。方法：选择22例慢性乙型肝炎患者，给予膦甲酸钠2.4g,加入5%葡萄糖液100ml稀释后静脉滴注，bid，用28d，同时用常规护肝药物；对照组10例仅给予常规护肝药物共28d。检测治疗前后患者血清HBV-DNA水平、乙肝三系和肝功能的变化情况。结果：试验组22例患者中有14例血清HBV-DNA水平在治疗结束时有不同程度的下降，平均值(对数值)由7.60±1.41下降为6.89±1.28(P<0.05)；12例HBeAg阳性患者中有3例阴转。对照组10例患者中有7例HBV-DNA水平下降，平均值(对数值)由8.50±0.81下降为8.28±0.91(P>0.05)；7例HBeAg阳性患者中无1例阴转。试验组和对照组之间ALT和T-Bil的变化无明显差异。在治疗过程中未发现明显的不良反应。结论：短期静脉注射膦甲酸钠用于治疗慢性乙型肝炎，对抑制乙肝病毒复制具有一定的作用，其远期疗效尚待进一步研究。
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[中图分类号]R978.7；R969.4；R373.2.1 [文献标识码]B
[文章编号]1003-3734(2000)11-0788-03
Clinical study of the short-term efficacy of foscarnet sodium in treatment of hepatitis B
ZHANG Zhen-wu,CAI Shu-qing,YE Jin,LUO Duan-de,LI Shu-li,ZENG Ling-lan
(Department of Infectious Diseases,Union Hospital,Tongji Medical College of Huazhong Scientific Technological University,Wuhan 430022,China)
, 百拇医药
WU Guo-dong
(Department of Infectious Diseases,The Second People's Hospital of Jingzhou City,Jingzhou 434000,China)
XU Zhi-bin
(Department of Infectious Diseases,The First Infectious Hospital of Wuhan City,Wuhan 430020,China)
QIN Zong-tan
(The Third Hospital of Yichang City,Yichang 443000,China)
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[Abstract]Objective:To investigate the efficacy of foscarnet sodium in treatment of hepatitis B by Amplisensor's quantitative PCR technique.Methods:32 patients with chronic hepatitis B were allocated to receive twice daily foscarnet sodium 2.4g(dissolved in 100 ml of 5% glucose solution) given by difusion plus liver-protective drugs for 28d(n=22) or only liver- protective drugs without any antiviral therapy (n=10) for 28d.The level of serum HBV-DNA,HBV markers and liver function were measured before and after treatment.Results:In the active group,the serum HBV-DNA level decreased in 14 patients in varing degree with a mean decreasing log-value from 7.60± 1.41 to 6.89±1.28 (P<0.05) and HBeAg truned to negative in 3 patients.In the control group,the serum HBV-DNA level decreased in 7 patients with a mean decreasing log-value from 8.50±0.81 to 8.28±0.91 (P>0.05) and no patient's H BeAg turned to negative.Conclusion:In treatment of chronic hepatit is B,short-term infusion of foscarnet sodium can inhibits HBV replication but its long-term efficacy need to be investigated.
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[Key words]foscarnet sodium;quantitative PCR;hepatitis B virus
膦甲酸钠(foscarnet sodium,商品名：可耐,简称PFA)是一种广谱抗病毒药物，它 能选择性抑制病毒特异性DNA聚合酶，而不影响细胞内DNA，RNA及蛋白质的合成。近年来体 内外研究表明，PFA对乙肝病毒DNA聚合酶具有抑制作用[1，2]，临床用于治疗暴发 型乙型肝炎也取得一定疗效[3]。为了考察PFA治疗慢性乙型肝炎和抗乙肝病毒的近 期疗效，我们用PFA治疗慢性乙型肝炎患者22例，结果报告如下。
材料和方法
1 病例选择
共32例慢性乙型病毒性肝炎患者，均为1999年9月～2000年4月华中科技大学同济医学院协和 医院、同济医院、武汉市第一医院、宜昌市第三医院等医院住院患者。全部病例的诊断均符 合1995年5月北京第五次全国传染病寄生虫病学术会议讨论修订的病毒性肝炎防治方案。
, 百拇医药
试验组22例，其中男19例，女3例；慢性乙肝轻度15例，中度7例；年龄23～44岁,平均(33.3±7.5)岁。对照组10例，男8例，女2例；轻度6例，中度4例；年龄25～43岁，平均(32.1 ±6.3)岁。
2 给药方案
2.1 试验组 PFA 2.4g(连云港正大天晴公司，批号990914)，加入5%葡萄糖 液100ml稀释后静脉滴注(2h滴完)，bid，疗程28d，同时使用护肝药物和维生素类药物。
2.2 对照组 仅给予常规护肝药物和维生素类药物28d ，而不给予抗病毒治疗。
3 观察项目
治疗前和治疗开始后，每日观察肝炎症状及不良反应，每周记录1次，包括乏力、纳差、恶 心、呕吐、肝区触痛、肝脾大小等。治疗前及治疗开始后每半月检查1次ALT，T-Bil，BUN ，Cr 及血、尿常规至疗程结束。病毒复制指标：治疗前、治疗结束时各进行1次乙肝三系和HBV- DNA定量检测。
, 百拇医药
4 统计学方法
采用t检验，P<0.05则认为有统计学意义。
结 果
1 两组治疗前后ALT的比较
两组治疗前后血清ALT的改变见表1。
表1 两组治疗前后ALT的比较 (IU/L) 组 别
治疗前
治疗2周
治疗结束
试验组
231.45±105.69
, 百拇医药
105.30±75.56a
100.65±76.26a
对照组
248.90±144.77
127.40±87.16a
92.40±54.07a
a：与治疗前比较P<0.01
治疗结束时，试验组22例患者中，19例ALT下降，其中5例在治疗2周时复常，治疗结束时共 12例复常，复常率为54.5%。对照组10例患者中，9例ALT下降，其中2例在治疗2周时复常， 治疗结束时共6例复常，复常率为60%。两组间治疗前后ALT变化的比较P>0.05，无显著 性差异。两组治疗前后血清ALT水平的动态改变见图1。
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图1 试验组、对照组治疗前后ALT水平动态变化
2 两组治疗前后血清T-Bil的比较
两组治疗前后血清T-Bil的变化见表2。
表2 两组治疗前后血清T-Bil的比较 (μmol/L) 组 别
治疗前
治疗2周
治疗结束
试验组
23.30±11.37
19.64±12.26a
, 百拇医药 16.99±11.11a
对照组
25.58±13.11
18.67±12.32a
17.21±12.61a
a：与治疗前比较P>0.05
治疗结束时，试验组22例患者中有20例T-Bil水平下降，10例恢复正常，复常率45.4%。治 疗结束时，对照组10例患者中有9例T-Bil水平下降，5例恢复正常，复常率50%。
3 两组治疗前后血清HBV-DNA水平比较
试验组22例患者中有14例HBV-DNA水平有不同程度下降，占63.6%，其中1例下降至103 cps/ml以下。平均值(对数值)由7.60±1.41下降为6.89±1.28，有显著性差异(P <0.05 )。
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对照组10例患者中有7例HBV-DNA水平有不同程度下降，平均值(对数值)由8.50±0.81下 降为8.28±0.91，无显著性差异(P>0.05)。
4 HBeAg阴转比较
试验组用药前HBeAg阳性12例，用药后有3例阴转，阴转率为25%，对照组无1例HBeAg 阴转。两组治疗前后HBV-DNA标志物的改变见表3。
表3 两组治疗前后HBV标志物比较 指 标
试验组
对照组
治疗前
治疗后
治疗前
, 百拇医药
治疗后
HBsAg
22
22
10
10
抗-HBs
0
0
0
0
HBeAg
12
, 百拇医药 9
7
7
抗-HBe
9
10
3
3
抗-HBc
22
22
10
10
5 不良反应
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试验组22例中出现与PFA可能有关的不良反应者共8例(36.4%)，主要为乏力、纳差、 腹胀、恶心、呕吐等。多在用药1周内出现，症状较轻，一般不需特殊处理，继续用药症状 自行消失。治疗过程中监测血、尿常规和BUN，Cr，未发现明显异常。无因严重的不良反应 而停药者。
讨 论
PFA是一种广谱抗病毒药物，其抗病毒作用的机制主要是通过非竞争性抑制病毒的DNA 聚合酶。它不需被细胞或病毒激酶激活，故对无环鸟苷等核苷类似物类药物耐药的病毒株仍 具有较好的抑制作用[4，5]。
在本研究中，经PFA 2.4g，bid，共28d治疗后，试验组22例患者中有14例的HBV-DNA水平有 不同程度的下降，占总数的63.6%。HBV-DNA的平均值由治疗前的7.60±1.41下降为6.89±1 .28，经t检验，P<0.05，有显著性差异。在对照组中虽然有7例患者HBV-DNA在治 疗结束时下降，但治疗前后平均值经t检验，P>0.05，无显著性差异。实验结果表 明，膦甲酸钠短期使用就能抑制HBV-DNA合成，使HBV-DNA水平明显下降。
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其次，通过PFA的短期治疗，试验组中有3例患者HBeAg阴转，阴转率为25%，对照组中无1例 HBeAg阴转。试验结果表明，PFA短期使用也能使部分患者的HBeAg发生阴转。
在本研究中，我们仅对膦甲酸钠的短期抗乙肝病毒的疗效进行了观察和评估，关于其治疗慢 性乙肝的远期疗效还需进一步确定。
[作者简介]张珍武(1975-)，男，硕士研究生。主要从事病毒性肝炎的研究。
[参考文献]
[1]Nordenfelt E,Oberg B,Helgstrand E,et al.Inhibition of hepatit is B dane particle DNA polymerase activity by pyrophosphate analogs[J].Acta Pathol Microbiol Scand,1980,88(3)∶169-175.
, 百拇医药
[2]Janine SM,Tim S,Peter WA,et al.Effect of immunosuppressive and antiviral agents on hepatitis B virus replication in vitro[J].Hepatology,19 95,22∶36-43.
[3]Hedin G,Weiland O,Karin LJ,et al.Treatment with foscarnet of fulmina nt hepatitis B and fulminant hepatitis B and D coinfection[J].Viral Hepatitis and Diseases,1988,38∶947-952.
[4]Oerg B.Antiviral effects of phosphonoformate(PFA,foscarnet sodium)[J].Pharmac Ther,1989,40∶213-285.
[5]Safrin S,Crumpacker C,Chatis P,et al.A controlled trial comparing foscarnet with vidarabine for acyclovir-resistant mucocutaneous herpes simplex in the acquired immunodeficiency syndrome[J].N Engl J Med,1991,325∶551-555.
收稿日期：2000-09-12
修回日期：2000-10-18, 百拇医药