性病的随机化临床试验
作者：颜艳 邵长庚
单位：210042 南京，中国医学科学院 中国协和医科大学皮肤病研究所
关键词：
中国皮肤科杂志980353
随机化临床试验(randomized clinical trial, RCT)也称随机化对照试验，不属于流行病学调查方法中的观察性研究，而属于实验性研究，是临床流行病学的重要组成部分，也是临床或预防医学中研究对象是人的试验。随机化临床试验是把一定标准的病例随机分成“试验组”和“对照组”。试验组给予需要观察的处理方法(如某种新药)，而对照组给予另一种处理方法(为已知有效的药物 或方法)，必要时亦可给予安慰剂。常用来评价药物、疗法和预防措施对人类疾病的干预效果。在新药开发过程中，研究人员进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验或验证时，此类试验也是必需的。但对开发的新药，则应遵照我国药品临床试验管理规范(GCP)标准的要求。
, 百拇医药
在设计性病临床试验之前，研究人员要广泛地进行文献复习，充分了解研究的背景，然后系统而明确地提出试验的目的，确定其可行性。首先肯定所研究的性病在当时当地是一个重大的卫生问题。根据过去的经验或预试验(pilot study)的结果，以足够的证据说明所试验新药或方法是高效而安全的。当然，一种治疗性病的理想药物还应对妊娠和哺乳妇女无禁忌，对任何部位的感染都有效，无耐药，同时对几种性病都有效，价廉，单剂量，口服等(当前还没有一种药物或方法能符合上述所有的标准)。另外，需要具备足够的经费和材料，同时 有足够的该病患者和合格的工作人员参加此项研究，才可以进行设计。设计时，要牢记所谓 “4R”原则，即合理性(rationale)、代表性(representativeness)、随机化(randomizatio n)和可重复(replication)。
合理性：从经验或理论上有根据说明此项设计是有益的，设计应有一个被检验的假说，即在试验之前对所提出的问题给予一种假定的解释和答案，以此假说为基础进行试验。例如，阴道内乳酸杆菌缺乏是和其它细菌过度生长相关的，从而发生细菌性阴道病，能否采用 恢复阴道生态学的方法，即用乳酸杆菌片剂阴道给药治疗该病?
, 百拇医药
代表性：从总体中随机抽取的样本即研究人群，必须具有代表性，样本的代表性取决于样本的可靠性与样本数的合理性。
随机化：来自总体的抽样研究对象(样本)必须按随机化原则分配到试验组或治疗组(treatme nt groups)及对照组(control groups)。所谓随机和随意(not selectively)不同，是指每个研究对象到各组中去的机会完全相等。两组除了要评价的干预措施外，其它影响试验结果的各种因素在两组中的分布应该尽可能相同，使两组具有较好的可比性。随机化是保证各种非处理因素在两组分布均衡的重要手段。随机分配干预措施能最大限度地控制或消除非处理因素所造成的误差，但不能全部消除它的影响。
可重复：为了获取一个较为正确的结论，使得到的结果能推广到常规临床实践中去，并能重复，得到证实，往往需要将样本的数量增加到一定程度，在多个样本中进行试验，这就是可重复。可重复原则主要体现在样本含量上，样本含量越大，就越具有代表性，但大的样本数量会增加实际工作中的困难；样本含量过少，所得结论又不可靠。因此，在试验设计中要对样本大小作出合理的估计。
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一、确定研究人群
进行临床试验设计首先要从目标人群(target population)——即研究结果要推广到的人群中抽样出一研究人群(study population)。研究人群的诊断要明确，达到该病诊断标准的 要求[1]。例如要研究男性非淋菌性尿道炎，则需要有患病的危险因素及典型的尿道炎的临床表现，同时实验室检查涂片及培养排除了淋球菌感染的可能。有时要除外不需要的研究对象，如诊断虽然肯定，但患者还有其它并发的疾病(如滴虫、疱疹、白念等感染或前列腺疾病等)；患者年龄很大，对治疗的反应差别很大，这些患者可不参加研究。所以还要有一定的选择标准，即入选标准(inclusion criteria)和除外标准(exclusion cri teria)。对可以作为研究的对象，要充分解释治疗(或预防)可能带来的利弊，以征求患者知情后同意(informed consent)参加，然后进行登记。这涉及到医德和法律纠纷问题，对性病患者要尊重他们的隐私，为他(她)们保密。不记录姓名和工作单位等。保证受试者的资料不公开。
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二、随机分组
确定研究人群后，要将患者随机分配到试验组及对照组(一般用标准疗法，必要时也可用安慰剂)中去。根据设计类型分配方法有：
1.简单随机(simple randomization)：是将研究对象随机分配到各个处理组进行观察， 方法有：抽签法(作试验及对照两种签，由患者抽选)，掷币法(币的一面定为试验，另一面 定为对照，由医师掷币决定)，随机数字表法或病例随机分配卡法等。优点是设计和统计分 析比较简单，缺点主要是 试验效率较低，只能分析一个因素。在样本数较少时，组间的均衡性可能较差。这就要求对两组各种可能影响试验结果的因素进行均衡性检验。如果这些因素在两组中达到齐同，方能对试验结果作统计学处理。
2.区组随机(blocked randomization):在进行多组比较时常用此方法。几个条件相同或相近的患者配成一区组，每区组中的例数等于设计中的处理组数，然后将各区组患者随机分 配到各处理组中去。区组数需根据研究的内容来确定 。如观察4种药物治疗非淋菌性尿道炎的疗效，在试验设计时，应按性别、是否查到病原微 生物、是否合并前列腺炎等能影响疗效的几种因素分成若干区组，然后再将各区组中的患者随机分配入4个治疗组。随机区组设计把条件一致或相近的研究对象编入同一区组并随机分配于各处理组，使各处理组之间可比性更强，在最后的统计分析中由于消除了各区组间不同条件产生的影响，因而随机误差小，研究的效率较高。
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3.配对(matched pairs)：此法是将条件相同或相近的患者配成对子，然后再将每对中的成 员随机分配到两种疗法组，相当于两例的区组随机。其优点是同对的试验对象间均衡性增大 ，因而可提高试验的效率。
4.分层随机(stratified randomization)：根据已知或假设对试验结果有重要影响的变量而分层，再在各层内随机分配各种疗法。如医师认为疗效随性别而变化，可将患者分为男 女两层，然后在各层中随机分组。
5.序贯设计(sequential test design):特点是事先不确定样本含量，而是对现有样本一个接一个地或一对接一对地展开试验，一俟可下结论时，即可停止试验，省时省力，常用于对照的临床试验、药物评价或药物筛选。
三、样本大小的估计
在设计试验组和对照组时都需要估计样本大小，样本太大浪费人力、物力和时间；样本太小，虽牵涉到对象而得不到明确的结果，浪费了人力、物力和时间。估计所需样本大小的前提有：
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1.确定显著性水平：即研究者希望由抽样引起的差别有多大?指作显著性检验时，发生所谓“假阳性”(统计学上的第一类错误)的概率(用α表示)。该水平可由研究者自已确定，常采用α=0.05。
2.确定试验成功的把握度(power)：研究者愿意漏掉多少实际的差别?即发生所谓“假阴性”(统计学上的第二类错误)的概率(用β表示)，1-β就是愿意发现实际差别的概率(即把握度)，通常取80%或90%(β=0.2或0.1)。
实际上α越小，需要样本越大；β越小，1-β越大，而所需样本越大。
3.确定两组比较的率(计数资料)或均数(计量资料)之差，差值越小，要求样本越大。这种差别可通过预试验或以往经验获得。
当知道这些条件后，样本大小的估计可用公式或查表查图法得出。但作为新药审批生产，则应按药政部门的规定，对Ⅱ、Ⅲ期临床试验及临床验证的病例数各有一定的要求。 对两个率的差别作显著性检验所需样本大小的计算公式为：
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n1=n2=1641.6((u2α+u2β)/(sin -1p1-sin-1p2))2 (单侧)
n1=n2=1641.6((uα+u2β)/(sin-1 p1-sin-1p2))2 (双侧)
p1、p2为对两总体率的估计值，uα是正态分布中自左至右累计概率为 α/2时的值(如u0.05=1.96，u0.01=2.576)，此值可通过查t值表得到。例如：要对比观察CO2激光与微波治疗尖锐湿疣的疗效，据文献报道CO2激光 治疗尖锐湿疣一次性治愈率约为55%，微波约为90%，问每组需要多少病例?
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据题意，p1=0.55，p2=0.90，指定α=0.05，β=0.10，查t值表，u 2α=u0.10=1.645，u2β=u0.20=1.282，代入公式：
n1=n2=1641.6((1.645+1.282)/(sin -10.55-sin-10.90))2=25
另外，根据p2-p1=0.35，可查表得n=29。所以，每组各需观察29例左右。
配对比较(或自身前后比较)、成组比较即两个样本均数的差别、样本均数与总体均数的差别作显著性检验时所需样本大小，对率作抽样调查时的样本大小，对平均数作抽样调查时的样本大小均有相应的计算公式[2]，可根据需要选用。
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四、评价结果
在性病临床试验中，大部分为对新抗感染药物的评价。对可以治愈的性病(除病毒性性病外) 而言，主要是达到或未达到判愈标准；对病毒引起的性病，则可有临床症状和体征消失、改善及失败等标准。每种性病各有不同的标准[3]。在临床中，对预防性病措施(如门诊的健康教育)判断结果，可以判愈率、再感染率、性伴就诊率的增加(或减少)来表示。为了评价结果，组织随访是必须的，能核实治疗或预防措施执行的情况，这在性病的临床实验中可能有一定困难，需要设法解决。如有失访，应及时阐明原因，能纠正者也可纠正，以减少人力物力及时间的损失。
减少偏倚是设计临床试验必须考虑的问题。所谓偏倚可以解释为，任何过程造成偏离 真实的结果，主要发生在选择患者和评价结果的时候。
1.选择性偏倚(selection bias)：发生于患者或医生能主观地选择治疗或预防方法，造成两组不均衡(特别是病情的轻重)，这样结果会有利于某一方法组，造成偏倚。用分层或区组随机能减少这种偏倚。
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2.评价偏倚(assessment bias)：这是由于诊断标准、选择标准以及评价结果标准不一致(如患者诉说的主观症状，医生的检查、化验不标准等)所造成的。
通过预试验能发现偏倚的来源及程度。培训和实践能减少医生的偏倚。必要和允许时可以采用盲法能减少评价偏倚。一个医生或几个医生通过重复试验能减少医生本身或医生之间的偏倚，从而达到质量控制。多中心试验也是方法之一。
在性病临床试验中，还有几个特殊问题需要考虑：①参加试验患者的性伴处理，对已发病者或查到病原体者要给予相应的治疗，如临床与实验室检查均正常，也应做随访观察；②试验过程中，患者常有再次性接触，医生面临着区别治疗失败和再感染的问题。因此，短程 治疗(如1～2周)应嘱患者避免性行为：如疗程较长，在治疗1～2周后，如性伴同时得到 治疗或已知性伴未受感染或无感染危险因素时，可以允许性行为，但随访期间应有防护措施(使用阴茎套)。③对照药物或治疗方法的选择，必须在保证患者安全和不致延误治疗的前提下进行。对于性病而言，对照药物或治疗方法应为已知有效的药物或方法，不宜用安慰剂。④其它如单剂量药物如何考虑其毒性；如何对待由于性病需要及时治疗，而一些性病病原体又无合适的药敏试验；如何评价一些病原体不明或多种病原体病征的治疗效果。另外希望对青少年、孕妇患者也应进行高效而安全的药物试验。
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最后，一个好的临床试验应具备以下特点：即试验设计合理，设有对照，样本足够大和随机分配干预措施，应有合适的评价结果的标准，试验资料记录完整准确、分析全面科学以及推断合理。决不能因设计欠合理，资料不全，因而加以改动，甚至作假而不实事求是，这是关系到科研道德的问题。作为新药生产更要遵守药政部门规定的一切条件和程序来进行研究，以便获得可靠依据，并申请报批。
参考文献
1 中华人民共和国卫生部卫生防疫司. 性病防治手册. 南京:江苏科学技术出版社, 1993.
2 上海第一医学院卫生统计学教研组. 医学统计方法. 上海科学技术出版社, 1979 .241-246.
3 邵长庚. 有关性病的治愈、复发及再感染问题. 性传播疾病诊疗与预防. 广州: 广东科技出版社, 1996.24-28., http://www.100md.com
单位：210042 南京，中国医学科学院 中国协和医科大学皮肤病研究所
关键词：
中国皮肤科杂志980353
随机化临床试验(randomized clinical trial, RCT)也称随机化对照试验，不属于流行病学调查方法中的观察性研究，而属于实验性研究，是临床流行病学的重要组成部分，也是临床或预防医学中研究对象是人的试验。随机化临床试验是把一定标准的病例随机分成“试验组”和“对照组”。试验组给予需要观察的处理方法(如某种新药)，而对照组给予另一种处理方法(为已知有效的药物 或方法)，必要时亦可给予安慰剂。常用来评价药物、疗法和预防措施对人类疾病的干预效果。在新药开发过程中，研究人员进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验或验证时，此类试验也是必需的。但对开发的新药，则应遵照我国药品临床试验管理规范(GCP)标准的要求。
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在设计性病临床试验之前，研究人员要广泛地进行文献复习，充分了解研究的背景，然后系统而明确地提出试验的目的，确定其可行性。首先肯定所研究的性病在当时当地是一个重大的卫生问题。根据过去的经验或预试验(pilot study)的结果，以足够的证据说明所试验新药或方法是高效而安全的。当然，一种治疗性病的理想药物还应对妊娠和哺乳妇女无禁忌，对任何部位的感染都有效，无耐药，同时对几种性病都有效，价廉，单剂量，口服等(当前还没有一种药物或方法能符合上述所有的标准)。另外，需要具备足够的经费和材料，同时 有足够的该病患者和合格的工作人员参加此项研究，才可以进行设计。设计时，要牢记所谓 “4R”原则，即合理性(rationale)、代表性(representativeness)、随机化(randomizatio n)和可重复(replication)。
合理性：从经验或理论上有根据说明此项设计是有益的，设计应有一个被检验的假说，即在试验之前对所提出的问题给予一种假定的解释和答案，以此假说为基础进行试验。例如，阴道内乳酸杆菌缺乏是和其它细菌过度生长相关的，从而发生细菌性阴道病，能否采用 恢复阴道生态学的方法，即用乳酸杆菌片剂阴道给药治疗该病?
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代表性：从总体中随机抽取的样本即研究人群，必须具有代表性，样本的代表性取决于样本的可靠性与样本数的合理性。
随机化：来自总体的抽样研究对象(样本)必须按随机化原则分配到试验组或治疗组(treatme nt groups)及对照组(control groups)。所谓随机和随意(not selectively)不同，是指每个研究对象到各组中去的机会完全相等。两组除了要评价的干预措施外，其它影响试验结果的各种因素在两组中的分布应该尽可能相同，使两组具有较好的可比性。随机化是保证各种非处理因素在两组分布均衡的重要手段。随机分配干预措施能最大限度地控制或消除非处理因素所造成的误差，但不能全部消除它的影响。
可重复：为了获取一个较为正确的结论，使得到的结果能推广到常规临床实践中去，并能重复，得到证实，往往需要将样本的数量增加到一定程度，在多个样本中进行试验，这就是可重复。可重复原则主要体现在样本含量上，样本含量越大，就越具有代表性，但大的样本数量会增加实际工作中的困难；样本含量过少，所得结论又不可靠。因此，在试验设计中要对样本大小作出合理的估计。
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一、确定研究人群
进行临床试验设计首先要从目标人群(target population)——即研究结果要推广到的人群中抽样出一研究人群(study population)。研究人群的诊断要明确，达到该病诊断标准的 要求[1]。例如要研究男性非淋菌性尿道炎，则需要有患病的危险因素及典型的尿道炎的临床表现，同时实验室检查涂片及培养排除了淋球菌感染的可能。有时要除外不需要的研究对象，如诊断虽然肯定，但患者还有其它并发的疾病(如滴虫、疱疹、白念等感染或前列腺疾病等)；患者年龄很大，对治疗的反应差别很大，这些患者可不参加研究。所以还要有一定的选择标准，即入选标准(inclusion criteria)和除外标准(exclusion cri teria)。对可以作为研究的对象，要充分解释治疗(或预防)可能带来的利弊，以征求患者知情后同意(informed consent)参加，然后进行登记。这涉及到医德和法律纠纷问题，对性病患者要尊重他们的隐私，为他(她)们保密。不记录姓名和工作单位等。保证受试者的资料不公开。
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二、随机分组
确定研究人群后，要将患者随机分配到试验组及对照组(一般用标准疗法，必要时也可用安慰剂)中去。根据设计类型分配方法有：
1.简单随机(simple randomization)：是将研究对象随机分配到各个处理组进行观察， 方法有：抽签法(作试验及对照两种签，由患者抽选)，掷币法(币的一面定为试验，另一面 定为对照，由医师掷币决定)，随机数字表法或病例随机分配卡法等。优点是设计和统计分 析比较简单，缺点主要是 试验效率较低，只能分析一个因素。在样本数较少时，组间的均衡性可能较差。这就要求对两组各种可能影响试验结果的因素进行均衡性检验。如果这些因素在两组中达到齐同，方能对试验结果作统计学处理。
2.区组随机(blocked randomization):在进行多组比较时常用此方法。几个条件相同或相近的患者配成一区组，每区组中的例数等于设计中的处理组数，然后将各区组患者随机分 配到各处理组中去。区组数需根据研究的内容来确定 。如观察4种药物治疗非淋菌性尿道炎的疗效，在试验设计时，应按性别、是否查到病原微 生物、是否合并前列腺炎等能影响疗效的几种因素分成若干区组，然后再将各区组中的患者随机分配入4个治疗组。随机区组设计把条件一致或相近的研究对象编入同一区组并随机分配于各处理组，使各处理组之间可比性更强，在最后的统计分析中由于消除了各区组间不同条件产生的影响，因而随机误差小，研究的效率较高。
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3.配对(matched pairs)：此法是将条件相同或相近的患者配成对子，然后再将每对中的成 员随机分配到两种疗法组，相当于两例的区组随机。其优点是同对的试验对象间均衡性增大 ，因而可提高试验的效率。
4.分层随机(stratified randomization)：根据已知或假设对试验结果有重要影响的变量而分层，再在各层内随机分配各种疗法。如医师认为疗效随性别而变化，可将患者分为男 女两层，然后在各层中随机分组。
5.序贯设计(sequential test design):特点是事先不确定样本含量，而是对现有样本一个接一个地或一对接一对地展开试验，一俟可下结论时，即可停止试验，省时省力，常用于对照的临床试验、药物评价或药物筛选。
三、样本大小的估计
在设计试验组和对照组时都需要估计样本大小，样本太大浪费人力、物力和时间；样本太小，虽牵涉到对象而得不到明确的结果，浪费了人力、物力和时间。估计所需样本大小的前提有：
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1.确定显著性水平：即研究者希望由抽样引起的差别有多大?指作显著性检验时，发生所谓“假阳性”(统计学上的第一类错误)的概率(用α表示)。该水平可由研究者自已确定，常采用α=0.05。
2.确定试验成功的把握度(power)：研究者愿意漏掉多少实际的差别?即发生所谓“假阴性”(统计学上的第二类错误)的概率(用β表示)，1-β就是愿意发现实际差别的概率(即把握度)，通常取80%或90%(β=0.2或0.1)。
实际上α越小，需要样本越大；β越小，1-β越大，而所需样本越大。
3.确定两组比较的率(计数资料)或均数(计量资料)之差，差值越小，要求样本越大。这种差别可通过预试验或以往经验获得。
当知道这些条件后，样本大小的估计可用公式或查表查图法得出。但作为新药审批生产，则应按药政部门的规定，对Ⅱ、Ⅲ期临床试验及临床验证的病例数各有一定的要求。 对两个率的差别作显著性检验所需样本大小的计算公式为：
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n1=n2=1641.6((u2α+u2β)/(sin -1p1-sin-1p2))2 (单侧)
n1=n2=1641.6((uα+u2β)/(sin-1 p1-sin-1p2))2 (双侧)
p1、p2为对两总体率的估计值，uα是正态分布中自左至右累计概率为 α/2时的值(如u0.05=1.96，u0.01=2.576)，此值可通过查t值表得到。例如：要对比观察CO2激光与微波治疗尖锐湿疣的疗效，据文献报道CO2激光 治疗尖锐湿疣一次性治愈率约为55%，微波约为90%，问每组需要多少病例?
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据题意，p1=0.55，p2=0.90，指定α=0.05，β=0.10，查t值表，u 2α=u0.10=1.645，u2β=u0.20=1.282，代入公式：
n1=n2=1641.6((1.645+1.282)/(sin -10.55-sin-10.90))2=25
另外，根据p2-p1=0.35，可查表得n=29。所以，每组各需观察29例左右。
配对比较(或自身前后比较)、成组比较即两个样本均数的差别、样本均数与总体均数的差别作显著性检验时所需样本大小，对率作抽样调查时的样本大小，对平均数作抽样调查时的样本大小均有相应的计算公式[2]，可根据需要选用。
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四、评价结果
在性病临床试验中，大部分为对新抗感染药物的评价。对可以治愈的性病(除病毒性性病外) 而言，主要是达到或未达到判愈标准；对病毒引起的性病，则可有临床症状和体征消失、改善及失败等标准。每种性病各有不同的标准[3]。在临床中，对预防性病措施(如门诊的健康教育)判断结果，可以判愈率、再感染率、性伴就诊率的增加(或减少)来表示。为了评价结果，组织随访是必须的，能核实治疗或预防措施执行的情况，这在性病的临床实验中可能有一定困难，需要设法解决。如有失访，应及时阐明原因，能纠正者也可纠正，以减少人力物力及时间的损失。
减少偏倚是设计临床试验必须考虑的问题。所谓偏倚可以解释为，任何过程造成偏离 真实的结果，主要发生在选择患者和评价结果的时候。
1.选择性偏倚(selection bias)：发生于患者或医生能主观地选择治疗或预防方法，造成两组不均衡(特别是病情的轻重)，这样结果会有利于某一方法组，造成偏倚。用分层或区组随机能减少这种偏倚。
, http://www.100md.com
2.评价偏倚(assessment bias)：这是由于诊断标准、选择标准以及评价结果标准不一致(如患者诉说的主观症状，医生的检查、化验不标准等)所造成的。
通过预试验能发现偏倚的来源及程度。培训和实践能减少医生的偏倚。必要和允许时可以采用盲法能减少评价偏倚。一个医生或几个医生通过重复试验能减少医生本身或医生之间的偏倚，从而达到质量控制。多中心试验也是方法之一。
在性病临床试验中，还有几个特殊问题需要考虑：①参加试验患者的性伴处理，对已发病者或查到病原体者要给予相应的治疗，如临床与实验室检查均正常，也应做随访观察；②试验过程中，患者常有再次性接触，医生面临着区别治疗失败和再感染的问题。因此，短程 治疗(如1～2周)应嘱患者避免性行为：如疗程较长，在治疗1～2周后，如性伴同时得到 治疗或已知性伴未受感染或无感染危险因素时，可以允许性行为，但随访期间应有防护措施(使用阴茎套)。③对照药物或治疗方法的选择，必须在保证患者安全和不致延误治疗的前提下进行。对于性病而言，对照药物或治疗方法应为已知有效的药物或方法，不宜用安慰剂。④其它如单剂量药物如何考虑其毒性；如何对待由于性病需要及时治疗，而一些性病病原体又无合适的药敏试验；如何评价一些病原体不明或多种病原体病征的治疗效果。另外希望对青少年、孕妇患者也应进行高效而安全的药物试验。
, 百拇医药
最后，一个好的临床试验应具备以下特点：即试验设计合理，设有对照，样本足够大和随机分配干预措施，应有合适的评价结果的标准，试验资料记录完整准确、分析全面科学以及推断合理。决不能因设计欠合理，资料不全，因而加以改动，甚至作假而不实事求是，这是关系到科研道德的问题。作为新药生产更要遵守药政部门规定的一切条件和程序来进行研究，以便获得可靠依据，并申请报批。
参考文献
1 中华人民共和国卫生部卫生防疫司. 性病防治手册. 南京:江苏科学技术出版社, 1993.
2 上海第一医学院卫生统计学教研组. 医学统计方法. 上海科学技术出版社, 1979 .241-246.
3 邵长庚. 有关性病的治愈、复发及再感染问题. 性传播疾病诊疗与预防. 广州: 广东科技出版社, 1996.24-28., http://www.100md.com