肉芽肿性松弛皮肤——特殊类型的蕈样肉芽肿一例
作者：陈明华 邱丙森 孔今城
单位：陈明华 邱丙森 200040上海医科大学皮肤病学研究所；孔今城 上海第一人民医院病理科
关键词：淋巴瘤；T细胞；皮肤
中华皮肤科杂志/990602
【摘要】目的 报告一例蕈样肉芽肿之极其罕见的肉芽肿性皮肤松弛。方法 对其临床、组织病理、免疫组化、超微结构和分子生物学进行研究。结果 在皮肤肿块内致密淋巴细胞、组织细胞和多核巨细胞浸润，少数淋巴细胞向表皮性。弹性纤维几乎完全消失。免疫组化示淋巴细胞表达CD3，CD45RO。分子生物学检查示T细胞受体β链基因重排。超微结构示巨噬细胞有许多绒毛样结构和溶酶体。结论 此例为一种罕见变异的蕈样肉芽肿。
Granulomatous Slack Skin: A Case Report
, 百拇医药
CHEN Minghua, QIU Bingsen, KONG Jincheng.
Dermatopathologic Research Laboratory, Institute of
Dermatology, Shanghai Medical University, Shanghai 200040
【 Abstract】 Objective To report a case of granulomatous slack skin which is an extremely uncommon variant of mycosis fungoides. Methods The clinical, histopathologic, immunologic, ultrastructural and molecular biologic changes of the disease were evaluated. Results A massive dermal infiltration composed of lymphocytes intermingled with numerous histiocytes and multinucleated giant cells was found. A few lymphocytes showed mild epidermotropism. There was almost complete loss of elastic fibers. The lymphocytes were of T-lineage (CD3+ ,CD45RO+ ).The rearrangement of the T-cell-receptor beta chain was identified by molecular biologic study. Ultrastructurally, there were macrophages with numerous surface villous processes and lysosomes. Conclusion This is the first case report of granulomatous slack skin in China and the defined raised border of skin lesions has been emphasized.
, 百拇医药
【 Key word】 Lymphoma,T-cell,cutaneous
肉芽肿性松弛皮肤(granulomatous slacksk in,GSS)是蕈样肉芽肿(mycosis fungoides,MF)的一种极其罕见的异型。文献中仅报告34例[1]。我们报道1例，并对其临床、组织学、免疫组化、超微结构和分子生物学进行了研究。
病历资料
患者女，38岁，因皮肤肿块8年于1997年6月入院。皮肤肿块开始出现在左前臂中部，为核桃大小、稍高出皮面的坚实结节，表面皮肤正常，无自觉症状。患者未曾就诊。1年后肿块增大，经手术切除。6个月后，复发并增大至5cm×6cm，有浸润感。患者开始间断口服泼尼松20～40mg/d，治疗期间肿块可部分缩小、皱褶、松垂，似皮肤松弛。但停药后，肿块又增大且累及整个前臂和左上臂的下1/5部分。
, 百拇医药
体检：患者一般情况良好。左前臂和左上臂的下1/5部分见一不规则肿块，约2.5cm×18cm×30cm大小，淡灰棕色，质坚，皮纹消失，表面具光泽，伴少量鳞屑，肿块的大部分区域高低不平，有些皱褶，内侧呈袋状下垂(图1)，边缘呈宽约0.8～1cm、淡红堤状隆起，表面毛细血管扩张和部分静脉曲张。浅表淋巴结和肝、脾无肿大。
图1 肉芽肿性松弛皮肤，左上肢不规则肿块
实验室资料
实验室检查：血、尿、粪常规，血糖、血尿酸、血清乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶以及肝、肾功能均正常。
心电图、胸部X线摄片和腹部B超均正常。左前臂X线摄片和左上肢无创伤性血管检查均正常。左前臂静脉造影示浅静脉扩张、纡曲，个别深静脉阻塞及巨大软组织阴影。
, 百拇医药
CT示左前臂和左上臂下1/5有巨大软组织影，肌周间隙不清楚，肿块最大横径为9cm×12.5cm。
组织病理学检查：治疗前后共取4次皮肤活检示相同改变。真皮内有致密稍不典型的小淋巴细胞浸润，核染色深,呈脑回状，轻度向表皮性，偶见Pautrier微聚集。真皮深部及皮下组织有淋巴细胞以及大量组织细胞和异物巨细胞浸润，部分区域形成肉芽肿(图2)。巨细胞多见，有些胞核多达38个，散在分布于浸润区。部分异物巨细胞内可见数量不等的淋巴细胞(图3)。Weigert染色示弹性纤维消失，但巨细胞内无吞噬弹性纤维改变。
图2 真皮及皮下组织有淋巴细胞及大量组织和异物巨细胞浸润(HE×100)
图3 异物巨细胞内可见数量不等的淋巴细胞
, 百拇医药
免疫组化(ABC法)：小淋巴细胞，包括向表皮的淋巴细胞对CD3和CD45RO呈阳性反应(图4)，偶见B淋巴细胞。淋巴细胞对活性抗原CD30和PCNA呈阴性反应。多核巨细胞和单一核组织细胞对CD68呈阳性反应，对Mac387、CD15、CD34均呈阴性反应。少数单一核细胞对S-100蛋白呈阳性反应。
图4 免疫组化示小淋巴细胞，包括向表皮的淋巴细胞对CD45RO呈阳性反应
超微结构示巨噬细胞有许多绒毛样结构及溶酶体。
分子生物学研究：Southern印迹分析示克隆性T细胞受体β链基因重排(图5)。
图5 免疫印迹分析示克隆性T细胞受体β链基因重排
, 百拇医药
讨论
1973年，Convit等报道1例“进行性萎缩性慢性肉芽肿性真皮皮下组织炎”，1978年Ackerman命名为“肉芽肿性松弛皮肤”[2，3]。本病的性质不明。近来的研究发现，GSS有淋巴细胞向表皮性、淋巴细胞示T细胞免疫表型和T细胞受体基因重排，而认为是与MF密切相关的一种属于皮肤T细胞性淋巴瘤的罕见类型[4-6]。
临床特征：已报道的34例中，患者年龄为14～69岁，男性多见，其中2例伴糖尿病。本文病例与文献报道的大多数病例一样，皮损为无症状性肿块，但发生于较少见部位，即前臂。值得注意的是，肿块边缘明显，呈堤状隆起伴表面萎缩，隆起的边缘示初发表现，呈粉红色环状，可与损害边界较不清楚的获得性皮肤松弛鉴别。本例活检标本中未见血管炎样改变，静脉造影仅见浅表静脉扩张和纡曲，个别深静脉阻塞，但回流好。不过，LeBoit等[5]曾在1例中见肉芽肿性血管炎改变，但在大多数病例中，中等或大血管未受累。
, 百拇医药
组织病理学特征：GSS的病理学改变很典型。表皮和真皮乳头层的改变以及免疫组化均类似MF，真皮网状层和深部组织则有组织细胞和大量巨细胞浸润，巨细胞内含有多个胞核，可多达90个核。我们的经验是，活检组织标本应包括表皮和全部真皮甚至皮下组织，这样可见到MF样组织学和肉芽肿主要改变而有利于明确诊断。反之，如仅见到一种改变，MF样或多核巨细胞，则不能提供GSS诊断的依据。
肉芽肿的组成提示来自于单核巨噬细胞，巨噬细胞抑制因子可由Sézary综合征的细胞所产生，可能是肉芽肿形成的原因。巨细胞内可见淋巴细胞，后者在限制克隆性淋巴细胞的增殖上有一定的作用。
诊断和鉴别诊断：正确诊断本病的关键是：警惕这种罕见疾病的存在；见有大量胞核的多核巨细胞；Pautrier微聚集；淋巴细胞的轻度异形及真皮乳头纤维化。临床上要与有皮肤松弛的疾病鉴别：①获得性皮肤松弛：本病不常发生于皱褶部位且很少呈环状，在充分发展的损害中，松弛的皮肤几乎无炎症。虽然后期两者均表现为弹性纤维消失，但在早期，本病的弹力纤维常呈碎片或颗粒状，而GSS的弹性纤维则正常。②皮肤松垂：萎缩无一定的分布部位，但无累及腋下或腹股沟倾向，损害小，初起为圆形或卵圆形斑，而GSS的早期损害为丘疹或斑块。皮肤松垂的皮肤经指压后可感觉其下有缺陷，而GSS则无。组织学上，真皮内见边界鲜明的无弹性纤维区域。
, 百拇医药
组织病理学上要和以下疾病鉴别：①肉芽肿性蕈样肉芽肿(granulomatous mycosis fungoides,GMF)[7]，两者均为克隆性T辅助细胞增生，免疫表型及组织病理学相似；组织学上，GMF的巨细胞在真皮内随机分布或呈结核样结构，巨细胞内核少；GMF的淋巴细胞核大，染色质深染及核扭曲，而GSS则有真皮内水肿，淋巴细胞核轻度异形；弹性纤维完全消失多见于GSS。②其他皮肤肉芽肿性疾病，如结节病[8]伴恶性淋巴瘤、网状组织细胞瘤、多中心网状组织细胞增生症或皮肤Rosai-Dorfman病：一般巨细胞内无大量核，表皮无MF改变而不难鉴别。不过，有时GSS的肉芽肿非常明显，以至于掩盖了瘤性淋巴细胞浸润而使诊断困难。GSS的肉芽肿也可见于淋巴结、肝、脾或支气管而误诊为结节病。免疫组化有助于鉴别诊断。
治疗和预后：目前为止，对GSS仍无有效疗法。手术切除数月内皮损可复发，本例也如此。有报道用皮质类固醇治疗获部分缓解[9]，本文病例也见同样效果。也有报道用化疗[6]或α干扰素[10]治疗后，某些患者获部分缓解，减缓了病程的发展，但由于失去随访，缓解期多久则不清楚。虽然GSS可有内脏受累和发展成霍奇金或非霍奇金淋巴瘤的可能，然而GSS的缓慢进程使预后相对较好，但必须密切随访检查。
, 百拇医药
志谢上海医科大学肿瘤医院郑颂国医师和张泰明、罗建民技师在技术上的热情指导和帮助
参考文献
1 Van Haselen CW, Toonstra J, Van der Putte SJC, et al. Granulomatous slack skin: report of three patients with an updated review of the literature. Dermatology,1998,196:382-391.
2 Ackerman AB. Granulomatous slack skin. In： Ackerman AB ed. Histologic diagnosis of inflammatory skin diseases. Philadelphia: Lea and Febiger, 1978. 483- 485.
, http://www.100md.com
3 Convit J, Kerdel F, Goihman M, et al. Progressive, atrophying, chronic granulomatous dermohypodermitis: autoimmune disease? Arch Dermatol, 1973,107:271- 274.
4 Le Boit PE, Beckstead JH, Bond B, et al. Granulomatous slack skin: clonal rearrangement of the T-cell receptor β-chain evidence for the lymphoproliferative nature of a cutaneous elastolytic disorder. J Invest Dermatol, 1987,89:183- 186.
5 Le Boit PE. Granulomatous slack skin. Dermatol Clin, 1994,12:375- 389.
, 百拇医药
6 Mouly F, Baccard M, Cayuela JM, et al. Cutaneous T-cell lymphoma associated with granulomatous slack skin. Dermatology, 1996,192:288-290.
7 Le Boit PE, Herschek S, Zackheim HS, et al. Granulomatous variants of cutaneous T-cell lymphoma: the histopathology of granulomatous mycosis fungoides and granulomatous slack skin. Am J Surg Pathol, 1988,12:83-95.
8 Bessis d, Sotto A, Farcet JP, et al. Granulomatous mycosis fungoides presenting as sarcoidosis. Dermatology, 1996,193:330-332.
, http://www.100md.com
9 Alessi E, Crosti S, Sala F. Unusual case of granulomatous dermohypo dermitis with giant cells and elastophagocytosis. Dermatologica, 1986,172:218- 221.
10 Kauffmann CL, Nigra TP, Friedman KJ. A case of granulomatous slack skin(Abstract). J Cutan Pathol, 1988,15:319.
(收 稿 :1999-01-18修 回:1999-04-05), 百拇医药
单位：陈明华 邱丙森 200040上海医科大学皮肤病学研究所；孔今城 上海第一人民医院病理科
关键词：淋巴瘤；T细胞；皮肤
中华皮肤科杂志/990602
【摘要】目的 报告一例蕈样肉芽肿之极其罕见的肉芽肿性皮肤松弛。方法 对其临床、组织病理、免疫组化、超微结构和分子生物学进行研究。结果 在皮肤肿块内致密淋巴细胞、组织细胞和多核巨细胞浸润，少数淋巴细胞向表皮性。弹性纤维几乎完全消失。免疫组化示淋巴细胞表达CD3，CD45RO。分子生物学检查示T细胞受体β链基因重排。超微结构示巨噬细胞有许多绒毛样结构和溶酶体。结论 此例为一种罕见变异的蕈样肉芽肿。
Granulomatous Slack Skin: A Case Report
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CHEN Minghua, QIU Bingsen, KONG Jincheng.
Dermatopathologic Research Laboratory, Institute of
Dermatology, Shanghai Medical University, Shanghai 200040
【 Abstract】 Objective To report a case of granulomatous slack skin which is an extremely uncommon variant of mycosis fungoides. Methods The clinical, histopathologic, immunologic, ultrastructural and molecular biologic changes of the disease were evaluated. Results A massive dermal infiltration composed of lymphocytes intermingled with numerous histiocytes and multinucleated giant cells was found. A few lymphocytes showed mild epidermotropism. There was almost complete loss of elastic fibers. The lymphocytes were of T-lineage (CD3+ ,CD45RO+ ).The rearrangement of the T-cell-receptor beta chain was identified by molecular biologic study. Ultrastructurally, there were macrophages with numerous surface villous processes and lysosomes. Conclusion This is the first case report of granulomatous slack skin in China and the defined raised border of skin lesions has been emphasized.
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【 Key word】 Lymphoma,T-cell,cutaneous
肉芽肿性松弛皮肤(granulomatous slacksk in,GSS)是蕈样肉芽肿(mycosis fungoides,MF)的一种极其罕见的异型。文献中仅报告34例[1]。我们报道1例，并对其临床、组织学、免疫组化、超微结构和分子生物学进行了研究。
病历资料
患者女，38岁，因皮肤肿块8年于1997年6月入院。皮肤肿块开始出现在左前臂中部，为核桃大小、稍高出皮面的坚实结节，表面皮肤正常，无自觉症状。患者未曾就诊。1年后肿块增大，经手术切除。6个月后，复发并增大至5cm×6cm，有浸润感。患者开始间断口服泼尼松20～40mg/d，治疗期间肿块可部分缩小、皱褶、松垂，似皮肤松弛。但停药后，肿块又增大且累及整个前臂和左上臂的下1/5部分。
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体检：患者一般情况良好。左前臂和左上臂的下1/5部分见一不规则肿块，约2.5cm×18cm×30cm大小，淡灰棕色，质坚，皮纹消失，表面具光泽，伴少量鳞屑，肿块的大部分区域高低不平，有些皱褶，内侧呈袋状下垂(图1)，边缘呈宽约0.8～1cm、淡红堤状隆起，表面毛细血管扩张和部分静脉曲张。浅表淋巴结和肝、脾无肿大。
图1 肉芽肿性松弛皮肤，左上肢不规则肿块
实验室资料
实验室检查：血、尿、粪常规，血糖、血尿酸、血清乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶以及肝、肾功能均正常。
心电图、胸部X线摄片和腹部B超均正常。左前臂X线摄片和左上肢无创伤性血管检查均正常。左前臂静脉造影示浅静脉扩张、纡曲，个别深静脉阻塞及巨大软组织阴影。
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CT示左前臂和左上臂下1/5有巨大软组织影，肌周间隙不清楚，肿块最大横径为9cm×12.5cm。
组织病理学检查：治疗前后共取4次皮肤活检示相同改变。真皮内有致密稍不典型的小淋巴细胞浸润，核染色深,呈脑回状，轻度向表皮性，偶见Pautrier微聚集。真皮深部及皮下组织有淋巴细胞以及大量组织细胞和异物巨细胞浸润，部分区域形成肉芽肿(图2)。巨细胞多见，有些胞核多达38个，散在分布于浸润区。部分异物巨细胞内可见数量不等的淋巴细胞(图3)。Weigert染色示弹性纤维消失，但巨细胞内无吞噬弹性纤维改变。
图2 真皮及皮下组织有淋巴细胞及大量组织和异物巨细胞浸润(HE×100)
图3 异物巨细胞内可见数量不等的淋巴细胞
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免疫组化(ABC法)：小淋巴细胞，包括向表皮的淋巴细胞对CD3和CD45RO呈阳性反应(图4)，偶见B淋巴细胞。淋巴细胞对活性抗原CD30和PCNA呈阴性反应。多核巨细胞和单一核组织细胞对CD68呈阳性反应，对Mac387、CD15、CD34均呈阴性反应。少数单一核细胞对S-100蛋白呈阳性反应。
图4 免疫组化示小淋巴细胞，包括向表皮的淋巴细胞对CD45RO呈阳性反应
超微结构示巨噬细胞有许多绒毛样结构及溶酶体。
分子生物学研究：Southern印迹分析示克隆性T细胞受体β链基因重排(图5)。
图5 免疫印迹分析示克隆性T细胞受体β链基因重排
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讨论
1973年，Convit等报道1例“进行性萎缩性慢性肉芽肿性真皮皮下组织炎”，1978年Ackerman命名为“肉芽肿性松弛皮肤”[2，3]。本病的性质不明。近来的研究发现，GSS有淋巴细胞向表皮性、淋巴细胞示T细胞免疫表型和T细胞受体基因重排，而认为是与MF密切相关的一种属于皮肤T细胞性淋巴瘤的罕见类型[4-6]。
临床特征：已报道的34例中，患者年龄为14～69岁，男性多见，其中2例伴糖尿病。本文病例与文献报道的大多数病例一样，皮损为无症状性肿块，但发生于较少见部位，即前臂。值得注意的是，肿块边缘明显，呈堤状隆起伴表面萎缩，隆起的边缘示初发表现，呈粉红色环状，可与损害边界较不清楚的获得性皮肤松弛鉴别。本例活检标本中未见血管炎样改变，静脉造影仅见浅表静脉扩张和纡曲，个别深静脉阻塞，但回流好。不过，LeBoit等[5]曾在1例中见肉芽肿性血管炎改变，但在大多数病例中，中等或大血管未受累。
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组织病理学特征：GSS的病理学改变很典型。表皮和真皮乳头层的改变以及免疫组化均类似MF，真皮网状层和深部组织则有组织细胞和大量巨细胞浸润，巨细胞内含有多个胞核，可多达90个核。我们的经验是，活检组织标本应包括表皮和全部真皮甚至皮下组织，这样可见到MF样组织学和肉芽肿主要改变而有利于明确诊断。反之，如仅见到一种改变，MF样或多核巨细胞，则不能提供GSS诊断的依据。
肉芽肿的组成提示来自于单核巨噬细胞，巨噬细胞抑制因子可由Sézary综合征的细胞所产生，可能是肉芽肿形成的原因。巨细胞内可见淋巴细胞，后者在限制克隆性淋巴细胞的增殖上有一定的作用。
诊断和鉴别诊断：正确诊断本病的关键是：警惕这种罕见疾病的存在；见有大量胞核的多核巨细胞；Pautrier微聚集；淋巴细胞的轻度异形及真皮乳头纤维化。临床上要与有皮肤松弛的疾病鉴别：①获得性皮肤松弛：本病不常发生于皱褶部位且很少呈环状，在充分发展的损害中，松弛的皮肤几乎无炎症。虽然后期两者均表现为弹性纤维消失，但在早期，本病的弹力纤维常呈碎片或颗粒状，而GSS的弹性纤维则正常。②皮肤松垂：萎缩无一定的分布部位，但无累及腋下或腹股沟倾向，损害小，初起为圆形或卵圆形斑，而GSS的早期损害为丘疹或斑块。皮肤松垂的皮肤经指压后可感觉其下有缺陷，而GSS则无。组织学上，真皮内见边界鲜明的无弹性纤维区域。
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组织病理学上要和以下疾病鉴别：①肉芽肿性蕈样肉芽肿(granulomatous mycosis fungoides,GMF)[7]，两者均为克隆性T辅助细胞增生，免疫表型及组织病理学相似；组织学上，GMF的巨细胞在真皮内随机分布或呈结核样结构，巨细胞内核少；GMF的淋巴细胞核大，染色质深染及核扭曲，而GSS则有真皮内水肿，淋巴细胞核轻度异形；弹性纤维完全消失多见于GSS。②其他皮肤肉芽肿性疾病，如结节病[8]伴恶性淋巴瘤、网状组织细胞瘤、多中心网状组织细胞增生症或皮肤Rosai-Dorfman病：一般巨细胞内无大量核，表皮无MF改变而不难鉴别。不过，有时GSS的肉芽肿非常明显，以至于掩盖了瘤性淋巴细胞浸润而使诊断困难。GSS的肉芽肿也可见于淋巴结、肝、脾或支气管而误诊为结节病。免疫组化有助于鉴别诊断。
治疗和预后：目前为止，对GSS仍无有效疗法。手术切除数月内皮损可复发，本例也如此。有报道用皮质类固醇治疗获部分缓解[9]，本文病例也见同样效果。也有报道用化疗[6]或α干扰素[10]治疗后，某些患者获部分缓解，减缓了病程的发展，但由于失去随访，缓解期多久则不清楚。虽然GSS可有内脏受累和发展成霍奇金或非霍奇金淋巴瘤的可能，然而GSS的缓慢进程使预后相对较好，但必须密切随访检查。
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志谢上海医科大学肿瘤医院郑颂国医师和张泰明、罗建民技师在技术上的热情指导和帮助
参考文献
1 Van Haselen CW, Toonstra J, Van der Putte SJC, et al. Granulomatous slack skin: report of three patients with an updated review of the literature. Dermatology,1998,196:382-391.
2 Ackerman AB. Granulomatous slack skin. In： Ackerman AB ed. Histologic diagnosis of inflammatory skin diseases. Philadelphia: Lea and Febiger, 1978. 483- 485.
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3 Convit J, Kerdel F, Goihman M, et al. Progressive, atrophying, chronic granulomatous dermohypodermitis: autoimmune disease? Arch Dermatol, 1973,107:271- 274.
4 Le Boit PE, Beckstead JH, Bond B, et al. Granulomatous slack skin: clonal rearrangement of the T-cell receptor β-chain evidence for the lymphoproliferative nature of a cutaneous elastolytic disorder. J Invest Dermatol, 1987,89:183- 186.
5 Le Boit PE. Granulomatous slack skin. Dermatol Clin, 1994,12:375- 389.
, 百拇医药
6 Mouly F, Baccard M, Cayuela JM, et al. Cutaneous T-cell lymphoma associated with granulomatous slack skin. Dermatology, 1996,192:288-290.
7 Le Boit PE, Herschek S, Zackheim HS, et al. Granulomatous variants of cutaneous T-cell lymphoma: the histopathology of granulomatous mycosis fungoides and granulomatous slack skin. Am J Surg Pathol, 1988,12:83-95.
8 Bessis d, Sotto A, Farcet JP, et al. Granulomatous mycosis fungoides presenting as sarcoidosis. Dermatology, 1996,193:330-332.
, http://www.100md.com
9 Alessi E, Crosti S, Sala F. Unusual case of granulomatous dermohypo dermitis with giant cells and elastophagocytosis. Dermatologica, 1986,172:218- 221.
10 Kauffmann CL, Nigra TP, Friedman KJ. A case of granulomatous slack skin(Abstract). J Cutan Pathol, 1988,15:319.
(收 稿 :1999-01-18修 回:1999-04-05), 百拇医药