脑卒中时的白细胞粘聚及治疗研究现状
作者：杨金升
单位：
关键词：脑卒中；白细胞粘聚；治疗
西北国防医学杂志MEDICAL JOURANL OF NATIONAL DEFENDING FORCES IN NORTHWEST CHINA1999年 第20卷 第1期 Vol 分类号：R 743.3
文献标识码：A
文章编号：1007-8622(1999)01-0001-02
近年来，有关白细胞在急性脑卒中时的作用机制方面有了较多的发现，本文就急性脑缺血时白细胞粘聚及治疗的研究现状综述如下。
1 脑缺血时白细胞的粘聚和浸润
, http://www.100md.com
目前的研究已经证实，白细胞及其因子触发的血管炎症反应在脑缺血性损伤中具有重要的作用[1]。在白细胞激活及趋化反应中，白细胞穿越血管壁到达效应组织的移行变化是一个十分复杂的过程，依其发生顺序的先后可分为三个阶段。第一阶段可称之为链系式滚动过程，其完成是经由一组粘附分子调节的。这类粘附分子也称之为选择素[Selectin]，它们在蛋白结构上是同源的，依其来源的不同分别命名为白细胞选择素[sL,Leukocytes Selectin]、血小板选择素[sP,Platelets Selectin]和内皮性选择素[sE,Eendothelial Selectin]。第一阶段中，血流中的白细胞先与炎症处或创伤部位的血管壁接近，然后逐渐脱离血流留滞在受损处。第二阶段时，随着滚动过程的停止，白细胞平置在血管内皮上，所以也称之为粘附强化期，这一阶段的发生是经由CD18粘附分子家族又称整合素[Intergretin]和细胞间粘附分子[ICAM]的相互作用来完成的[2,3]。细胞间粘附分子则包括ICAM-1和ICAM-2两种。这一阶段中白细胞在小血管腔内的移动是很有限的，但白细胞与内皮细胞的接触面却大大增加了，两者间的接合引力也有了很大增强。第三阶段的进行也是由CD18粘附分子与ICAM在血管内皮上的联系作用过程完成的，此期内白细胞开始了血管内皮细胞和血流间的匍匐爬行[1,3]。
, 百拇医药
缺血再灌注后的粒细胞粘附和聚集不仅可导致毛细血管的阻塞和微血管的血流异常，而且还可以和sP一起促成纤维蛋白的沉淀，从而加重了缺血再灌注时的损伤范围[5]。经TNF-α、IL-β和γ-干扰素激活的试验还发现激活的粒细胞可引起离体血管的收缩，这种途径可能与内皮依赖通路有关[6]。同样，上述反应亦可经抗CD-18抗体的介入而终止，表明缺血再灌注时的白细胞粘聚和细胞毒因子的释放过程是可以阻断的[7]。
2 抗白细胞粘附的治疗现状
降低白细胞聚集的方法是进行较早的实验工作，其常用方法有抗血清、环磷酰胺和氮芥等药物，动物实验证明上述方法造成的白细胞解聚可有效改善缺血模型的脑血流和减小梗塞面积。但由于这些药物均具有较大的细胞毒性，所以临床应用依然是不可能的。另一个有效的途径是经抗粘附单抗的方法对白细胞与内皮细胞粘附的环节进行干预，这是目前研究的热点之一，其主要工作集中在CD-18复合抗体和ICAM-1的研究方面[7,8]。应用鼠单抗的方法拮抗CD-18成份的方法已经证明是有效的，它可以有效地减轻缺血性损伤和减轻心肺、肠缺血时的白细胞浸润。Waynem等人在对脊髓缺血再灌注模型实验前注射抗CD-18抗体后，18 h时进行神经功能评价，发现用药组对缺血的耐受性可提高50%。同样的是:在鼠MCA闭塞的试验中也获得了有益的结果[6,8]。实验发现动物接受抗CD-11b抗体2 mg/kg后，神经机能评分可有很大提高，梗塞面积可减少约28%～43%[7，8]，而且白细胞浸润也可有很大的减轻。对不同抗CD-18抗体亚组分的比较中见到，尤其以ICAM-1抗体作用为最佳，可减少梗塞面积约80%，其次为CD-18和CD-11a(50%～60%)。尽管诸多动物试验均显示出了令人振奋的结果，但上述抗体应用于临床仍然是困难的，因为上述抗体还可以阻滞白细胞的其它相关机能，从而导致严重感染的发生[2，4，7]。有关抗ICAM-1抗体试验结果亦是令人满意的，在脑和脊髓缺血模型的试验中注射1 mg/kg抗ICAM-1抗体都取得了显著的治疗作用，治疗后的动物无论在神经功能评分、梗塞范围(减少40%～50%)和白细胞浸润等指标方面都有较大的改善。与抗CD-18相似的是，其梗塞面积减少仍以缺血再灌注组为明显，在永久性缺血组仍不明显，缺血时间仍以3 h为限[8]。有人在抗CD-18、抗ICAM-1治疗脑缺血的同时，给动物接种链球菌以观察其对白细胞其它功能的干扰，结果在抗ICAM-1组未发现有脓肿发生，表明抗ICAM-1在今后临床应用的可能性是比较大的，抗ICAM-1与CD-18的不同结果可能与两者间的分子结构差异有关。
, 百拇医药
传统治疗药物中对土霉素的观察是有趣的：实验应用10 mg/kg剂量时，脊髓缺血再灌注模型的结局有很大的改善，其作用过程与其对CD-18受体功能的影响有关，但其临床应用仍有待于今后进一步研究[5,7]。
虽然对重组组织型血浆纤溶酶原激活物[rtPA]和抗ICAM-1联合治疗观察中的结果还不尽一致，但由于永久性缺血和再灌注组在抗白细胞治疗结果上的显著不同，所以在今后的实验中先应用rtPA溶栓，尔后用抗白细胞药物进行再灌注后的后续治疗，以发挥二者间的协同作用，在今后的实验中可能会有较好的结局[7,9]。
兰州军区医药卫生科研计划项目(LXH98-03)
作者简介：杨金升，男，48岁，硕士，主任医师，兰州军区兰州总医院
神经内科主任，兰州，730050
, 百拇医药
参考文献
[1] Lefer AM,Weyrich AS,Buerke M.Role of selectins,a new family of adhesion molecules,in ischemia-reperfusion injury[J].Cardiovas Res，1994，28：289
[2] Rothlein R.Overview of leukocyte adhesion[J].Neurology，1997，49(Suppl 4)：s3
[3] Clark WM,Madden KP,Rothlein R,et al.Redution of central nervous systemischemic injury by monoclonal antibody to intercellular adhesion molecule[J].J Neurosurg，1991，75：623
, 百拇医药
[4] Hallenbeck JM.Cytokines,macrophages,and leukocytes in brain ischemia[J].Neurology，1997，49(Suppl 4)：s5
[5] Carlos TM,Harlan JM.Leukocyte-endothelial adhesion molecules[J].Blood，1994，84：2068
[6] Winquist RL,Kerr S. Cerebral ischemia-reperfusion injury and adhesion[J].Neurology，1997，49(Suppl 4)：s23
[7] Clarck WM,Zivin JA.Antileukocyte adhesion therapy:preclinical trial and combination therapy[J].Neurology，1997，49(Suppl 4)：s32
, 百拇医药
[8] Zhang RL,Chopp M,Jiang N et al.Anti-intercellular adhesion molecule-l antibody reduces ischemic cell darmege after transient but no permanent middle cerebral artery occlusion in the Wistar rat[J].Stroke，1995，26：1438
[9] Bowes MP,Rothlein R,Fagan SC et al.Monoclonal anti-bodies preventing leukocyte activation reduce experimental neurologic injury and enhance efficacy of thrombolytic therapy[J].Neurology，1995，45：815
收稿日期：1998-10-16, http://www.100md.com
单位：
关键词：脑卒中；白细胞粘聚；治疗
西北国防医学杂志MEDICAL JOURANL OF NATIONAL DEFENDING FORCES IN NORTHWEST CHINA1999年 第20卷 第1期 Vol 分类号：R 743.3
文献标识码：A
文章编号：1007-8622(1999)01-0001-02
近年来，有关白细胞在急性脑卒中时的作用机制方面有了较多的发现，本文就急性脑缺血时白细胞粘聚及治疗的研究现状综述如下。
1 脑缺血时白细胞的粘聚和浸润
, http://www.100md.com
目前的研究已经证实，白细胞及其因子触发的血管炎症反应在脑缺血性损伤中具有重要的作用[1]。在白细胞激活及趋化反应中，白细胞穿越血管壁到达效应组织的移行变化是一个十分复杂的过程，依其发生顺序的先后可分为三个阶段。第一阶段可称之为链系式滚动过程，其完成是经由一组粘附分子调节的。这类粘附分子也称之为选择素[Selectin]，它们在蛋白结构上是同源的，依其来源的不同分别命名为白细胞选择素[sL,Leukocytes Selectin]、血小板选择素[sP,Platelets Selectin]和内皮性选择素[sE,Eendothelial Selectin]。第一阶段中，血流中的白细胞先与炎症处或创伤部位的血管壁接近，然后逐渐脱离血流留滞在受损处。第二阶段时，随着滚动过程的停止，白细胞平置在血管内皮上，所以也称之为粘附强化期，这一阶段的发生是经由CD18粘附分子家族又称整合素[Intergretin]和细胞间粘附分子[ICAM]的相互作用来完成的[2,3]。细胞间粘附分子则包括ICAM-1和ICAM-2两种。这一阶段中白细胞在小血管腔内的移动是很有限的，但白细胞与内皮细胞的接触面却大大增加了，两者间的接合引力也有了很大增强。第三阶段的进行也是由CD18粘附分子与ICAM在血管内皮上的联系作用过程完成的，此期内白细胞开始了血管内皮细胞和血流间的匍匐爬行[1,3]。
, 百拇医药
缺血再灌注后的粒细胞粘附和聚集不仅可导致毛细血管的阻塞和微血管的血流异常，而且还可以和sP一起促成纤维蛋白的沉淀，从而加重了缺血再灌注时的损伤范围[5]。经TNF-α、IL-β和γ-干扰素激活的试验还发现激活的粒细胞可引起离体血管的收缩，这种途径可能与内皮依赖通路有关[6]。同样，上述反应亦可经抗CD-18抗体的介入而终止，表明缺血再灌注时的白细胞粘聚和细胞毒因子的释放过程是可以阻断的[7]。
2 抗白细胞粘附的治疗现状
降低白细胞聚集的方法是进行较早的实验工作，其常用方法有抗血清、环磷酰胺和氮芥等药物，动物实验证明上述方法造成的白细胞解聚可有效改善缺血模型的脑血流和减小梗塞面积。但由于这些药物均具有较大的细胞毒性，所以临床应用依然是不可能的。另一个有效的途径是经抗粘附单抗的方法对白细胞与内皮细胞粘附的环节进行干预，这是目前研究的热点之一，其主要工作集中在CD-18复合抗体和ICAM-1的研究方面[7,8]。应用鼠单抗的方法拮抗CD-18成份的方法已经证明是有效的，它可以有效地减轻缺血性损伤和减轻心肺、肠缺血时的白细胞浸润。Waynem等人在对脊髓缺血再灌注模型实验前注射抗CD-18抗体后，18 h时进行神经功能评价，发现用药组对缺血的耐受性可提高50%。同样的是:在鼠MCA闭塞的试验中也获得了有益的结果[6,8]。实验发现动物接受抗CD-11b抗体2 mg/kg后，神经机能评分可有很大提高，梗塞面积可减少约28%～43%[7，8]，而且白细胞浸润也可有很大的减轻。对不同抗CD-18抗体亚组分的比较中见到，尤其以ICAM-1抗体作用为最佳，可减少梗塞面积约80%，其次为CD-18和CD-11a(50%～60%)。尽管诸多动物试验均显示出了令人振奋的结果，但上述抗体应用于临床仍然是困难的，因为上述抗体还可以阻滞白细胞的其它相关机能，从而导致严重感染的发生[2，4，7]。有关抗ICAM-1抗体试验结果亦是令人满意的，在脑和脊髓缺血模型的试验中注射1 mg/kg抗ICAM-1抗体都取得了显著的治疗作用，治疗后的动物无论在神经功能评分、梗塞范围(减少40%～50%)和白细胞浸润等指标方面都有较大的改善。与抗CD-18相似的是，其梗塞面积减少仍以缺血再灌注组为明显，在永久性缺血组仍不明显，缺血时间仍以3 h为限[8]。有人在抗CD-18、抗ICAM-1治疗脑缺血的同时，给动物接种链球菌以观察其对白细胞其它功能的干扰，结果在抗ICAM-1组未发现有脓肿发生，表明抗ICAM-1在今后临床应用的可能性是比较大的，抗ICAM-1与CD-18的不同结果可能与两者间的分子结构差异有关。
, 百拇医药
传统治疗药物中对土霉素的观察是有趣的：实验应用10 mg/kg剂量时，脊髓缺血再灌注模型的结局有很大的改善，其作用过程与其对CD-18受体功能的影响有关，但其临床应用仍有待于今后进一步研究[5,7]。
虽然对重组组织型血浆纤溶酶原激活物[rtPA]和抗ICAM-1联合治疗观察中的结果还不尽一致，但由于永久性缺血和再灌注组在抗白细胞治疗结果上的显著不同，所以在今后的实验中先应用rtPA溶栓，尔后用抗白细胞药物进行再灌注后的后续治疗，以发挥二者间的协同作用，在今后的实验中可能会有较好的结局[7,9]。
兰州军区医药卫生科研计划项目(LXH98-03)
作者简介：杨金升，男，48岁，硕士，主任医师，兰州军区兰州总医院
神经内科主任，兰州，730050
, 百拇医药
参考文献
[1] Lefer AM,Weyrich AS,Buerke M.Role of selectins,a new family of adhesion molecules,in ischemia-reperfusion injury[J].Cardiovas Res，1994，28：289
[2] Rothlein R.Overview of leukocyte adhesion[J].Neurology，1997，49(Suppl 4)：s3
[3] Clark WM,Madden KP,Rothlein R,et al.Redution of central nervous systemischemic injury by monoclonal antibody to intercellular adhesion molecule[J].J Neurosurg，1991，75：623
, 百拇医药
[4] Hallenbeck JM.Cytokines,macrophages,and leukocytes in brain ischemia[J].Neurology，1997，49(Suppl 4)：s5
[5] Carlos TM,Harlan JM.Leukocyte-endothelial adhesion molecules[J].Blood，1994，84：2068
[6] Winquist RL,Kerr S. Cerebral ischemia-reperfusion injury and adhesion[J].Neurology，1997，49(Suppl 4)：s23
[7] Clarck WM,Zivin JA.Antileukocyte adhesion therapy:preclinical trial and combination therapy[J].Neurology，1997，49(Suppl 4)：s32
, 百拇医药
[8] Zhang RL,Chopp M,Jiang N et al.Anti-intercellular adhesion molecule-l antibody reduces ischemic cell darmege after transient but no permanent middle cerebral artery occlusion in the Wistar rat[J].Stroke，1995，26：1438
[9] Bowes MP,Rothlein R,Fagan SC et al.Monoclonal anti-bodies preventing leukocyte activation reduce experimental neurologic injury and enhance efficacy of thrombolytic therapy[J].Neurology，1995，45：815
收稿日期：1998-10-16, http://www.100md.com