血清层粘连蛋白、透明质酸及Ⅳ型胶原与肝纤维化不同组织学分级的关系
作者：邱瑛锋 焦建中
单位：解放军第一医院，兰州 730030
关键词：病毒性肝炎；肝硬化；临床病理学；肝纤维化；血清学诊断
西北国防医学杂志990310 摘要：目的：探讨慢性肝炎血清检测指标层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)及Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)的临床意义及其与肝纤维化分期间的关系。方法：对152例各型肝病患者急性肝炎，慢性肝炎轻度、中度、重度及肝硬化与正常对照血清LN、HA及Ⅳ-C进行了测定，其中108例行肝脏穿刺，肝组织石蜡切片，常规HE、网纤维及弹力纤维染色，肝纤维化病理诊断分五期(S0-S4)，统计三者血清值。结果：慢性肝炎中、重度及肝硬化三者血清与对照组有显著性差异(P<0.05)，且呈现递增趋势，各病理组织学纤维化分期与血清指标成显著正相关(r＝0.983，P<0.01；r＝0.980，P<0.01；r＝0.990，P<0.01)。结论：纤维化血清学指标有较好的临床诊断价值，血清学诊断慢性肝炎肝纤维化程度的具体数据范围可以确定，并可估计相对应病理组织学分期。
, http://www.100md.com
中图分类号：R 512.6 文献标识码：A 文章编号：1007-8622(1999)03-0184-02
Relationship among serum laminin,hyaluronic acid,type Ⅳ collagenase and histologic staging of hepatic fibrosis
QIU Ying-feng,JIAO Jian-zhong
(The lst Hospital,PLA 730030)
Abstract:Purpose:To assess the relation between serum fibrosis markers including laminin(LN),hyaluronic acid(HA) and type Ⅳ collagenase(Ⅳ-C) and histologic staging of hepatic fibrosis in patients with acute or chronic hepatitis or liver cirrhosis.Methods:Serum LN,HA and Ⅳ-C were measured by RIA in 152 patients with hepatic diseases,and among them,108 cases were divided into 5 grades of liver fibrosis(S0-S4) by liver biopsy,HE,reticulum and elastic staining.Results:Levels of serum LN,HA,and Ⅳ-C in chronic hepatitis(moderate or severe) and liver cirrhosis were remarkably higher than those of normal controls(P<0.05). Relative coefficients of LN,HA and Ⅳ-C with hepatic fibrosis grades were 0.983,0.980 and 0.990 respectively(all P<0.01). Conclusion:Serum fibrosis markers are fairly well correlated with the stages of hepatic fibrosis.Detecting the alteration of those markers in hepatic diseases can provide clinical value for diagnosing liver diseases and assessing stages of hepatic fibrosis on correspondence with levels of serum fibrosis markers.
, 百拇医药
Key words: Viral hepatitis;Liver cirrhosis;Clinical pathology;Hepatic fibrosis;Serodiagnosis
目前仅依临床表现、肝功能评估判断肝炎患者是否有肝纤维化趋向的方法，常会引起漏诊，导致病情延误。早期发现肝纤维化趋势，并及时防治，尚可逆转纤维化进程。血清层粘连蛋白、透明质酸与Ⅳ型胶原的放免检测作为一种新的检测手段已日益受到重视。本文通过对152例各型肝病患者血清Ⅳ-C、HA及LN水平的检测，探讨其对肝纤维化的诊断价值；并与其中108例肝活检病理诊断分级进行相关性分析。现将结果报告如下。
1 材料和方法
1.1 对象：各型肝病共152例，选自1996～1998年我院住院患者，按1995年5月北京第五次全国传染病寄生虫病学术会议讨论修定的诊断标准进行临床分型，其中108例有肝脏活体组织病理诊断。正常对照为我院健康工作人员。
, 百拇医药
1.2 方法：血清Ⅳ-C、HA及LN均采用放射免疫法检测，试剂盒由上海海军医学研究所提供。肝活检标本，连续肝组织石蜡切片，常规HE、网状纤维及弹力纤维染色，纤维化程度分五期(S0～S4)，S0为无纤维化；S1为汇管区扩大、纤维化；S2汇管区周围纤维化，纤维隔离形成，小叶结构保留；S3纤维隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4早期肝硬化或肯定的肝硬化。
1.3 数据处理：各组类间均数比较采用t检验，两组数据间关系采用直线相关分析法。
2 结 果
2.1 各型肝病患者血清LN、HA及Ⅳ-C水平:见表1。
表1 各型肝病患者血清Ⅳ-C、HA及LN水平(
±s)
, 百拇医药
n
LN(μg/L)
HA(μg/L)
Ⅳ-C(μg/L)
对照组
50
115.71±17.30
57.09±27.10
49.77±15.20
急性肝炎
27
78.42±22.01
, http://www.100md.com
50.81±18.50
43.85±17.88
慢性肝炎
(轻度)
39
93.95±33.74
64.76±31.12
37.81±17.17
慢性肝炎
(中度)
34
126.86±38.43*
, http://www.100md.com
123.34±63.01*
56.71±24.72*
慢性肝炎
(重度)
32
170.37±77.21*
257.52±89.71*
186.81±64.20*
肝硬变
20
395.46±277.30*
, 百拇医药
483.17±154.28*
279.10±128.09*
*与对照组比较P<0.05
2.2 病理组织学纤维化各分期LN、HA及Ⅳ-C水平:见表2。
表2 病理组织学纤维化程度各分期LN、HA及Ⅳ-C水平(±s) 纤维化
程度分期
n
LN(μg/L)
HA(μg/L)
, http://www.100md.com
Ⅳ-C(μg/L)
S0
28
95.92±35.41
61.14±17.8
47.20±17.78
S1
25
166.21±83.29*
176.74±60.81*
78.93±28.84*
, http://www.100md.com
S2
23
211.01±104.17*
213.29±105.48*
164.81±60.92*
S3
18
287.34±108.60*
284.30±107.49*
252.30±101.20*
, 百拇医药
S4
14
412.10±198.80*
428.11±178.01*
300.71±125.85*
*与S0比较P<0.05
2.3 病理组织学纤维化各分期LN、HA及Ⅳ-C相关系数:分别为0.983、0.980、0.990，P值均<0.01；以病理组织学纤维化分期为横轴，三者血清数值平均数及标准差为纵轴作图，发现从S0～S4呈递增趋势，有直线关系。
, 百拇医药 3 讨 论
肝纤维化是肝硬变的早期病变。慢性病毒性肝炎炎症损害的程度与纤维化分期呈正相关，炎症重的区域(重度碎屑坏死或桥接坏死)及其周围，成纤维细胞增生及纤维生成比较显著[1]，血清LN及Ⅳ-C水平均随炎症活动度及纤维化程度加重而增高已有较多报道，血清Ⅳ-C浓度与肝纤维化程度有相关性[2]，LN及Ⅳ-C共同构成肝基底膜并形成纤维间隔，且参与肝窦毛细血管化，因此，LN及Ⅳ-C可作为肝纤维化诊断较敏感指标。人体内各部位合成的透明质酸每天有10～100 mg入血，通常血中HA有90%以上在肝窦内皮细胞分解，正常窦内皮细胞表面有较多HA受体，血中HA受体与之结合并进入内皮细胞，为内皮细胞胞浆内溶酶体中的透明质酸酶所分解[3]。当肝硬化时HA明显增高，一方面与门脉高压，HA降解减少，星状细胞活跃增生合成增加有关；另一方面门脉高压门腔分流，使携带HA入肝的血流量减少，造成外周血中HA进一步升高[1]。由此HA升高与肝硬化有密切相关性，故可以作为诊断肝纤维化较敏感指标[4]。当然，肝纤维化的诊断最可靠的方法是肝组织活检，但活检也存在许多问题，如因肝脏病变的不均一性而致取样误差，难以反复取材及无可靠的方法利用活检标本确定肝组织胶原成分含量等。因此，应用肝活检判断肝纤维化程度有一定局限性。本文对肝脏多点穿刺，纤维化程度分期较可靠。但从临床角度考虑，最理想的诊断方法是采用血清学检测，其方法不受患者全身情况影响，可广泛采用，反复取材，操作简单，价格低廉。近来年，HA、LN及Ⅳ-C被广泛认为是胶原代谢的血清学指标。本文研究表明，慢性肝炎患者血清LN、HA及Ⅳ-C浓度随其肝损害程度呈上升趋势，本组资料肝损害程度中度、重度及肝硬化组与对照组相比差异具有显著性，与文献报道一致。病毒性肝炎及肝硬化病理诊断纤维化分期与LN、HA及Ⅳ-C血清指标有相关性[2，5]。本文提示三种血清学指标分别与纤维化分期呈正相关。纤维化分期(S1～S4)分别与LN、HA及Ⅳ-C有对应值，由此可依三种血清指标数值进行纤维化分期，本文亦有三者平均值(表2)，也为血清学诊断肝纤维化程度具体数据的认定提供了信息。
, 百拇医药
作者简介：邱瑛锋(1971-)，男，本科，医师
参考文献：
[1]王泰龄，王宝恩，刘 霞，等.慢性病毒性肝炎纤维化分期与血清学指标的关系[J].中华病理学杂志，1998，27(3)：185-190.
[2]Murawaki Y,Ikuta Y,Nishimura Y,et al.Serum markers for connective tissue turnover in patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C: a comparative analysis[J].J Hepatol,1995，23：145-152.
[3]Obata k,T wate T,Tnoue K,et al.One step sandwich enzyme immunoassay for human type Ⅳ collagen using monodonal amtibodies[J].Clin dim Acta，1989，181：293-294.
[4]李漫松，刘新民，迟宝荣，等.血清Ⅳ型胶原、透明质酸及板层素对肝纤维化的诊断价值[J].临床肝胆病杂志，1998，14(3)：171-173.
[5]Tanikawa.Serum marker for hepatic fibrosis and related liver pathology[J].Pathol Res Pract，1994，190：960-968.
收稿日期：1998-12-16 修稿日期：1999-02-06, http://www.100md.com
单位：解放军第一医院，兰州 730030
关键词：病毒性肝炎；肝硬化；临床病理学；肝纤维化；血清学诊断
西北国防医学杂志990310 摘要：目的：探讨慢性肝炎血清检测指标层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)及Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)的临床意义及其与肝纤维化分期间的关系。方法：对152例各型肝病患者急性肝炎，慢性肝炎轻度、中度、重度及肝硬化与正常对照血清LN、HA及Ⅳ-C进行了测定，其中108例行肝脏穿刺，肝组织石蜡切片，常规HE、网纤维及弹力纤维染色，肝纤维化病理诊断分五期(S0-S4)，统计三者血清值。结果：慢性肝炎中、重度及肝硬化三者血清与对照组有显著性差异(P<0.05)，且呈现递增趋势，各病理组织学纤维化分期与血清指标成显著正相关(r＝0.983，P<0.01；r＝0.980，P<0.01；r＝0.990，P<0.01)。结论：纤维化血清学指标有较好的临床诊断价值，血清学诊断慢性肝炎肝纤维化程度的具体数据范围可以确定，并可估计相对应病理组织学分期。
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中图分类号：R 512.6 文献标识码：A 文章编号：1007-8622(1999)03-0184-02
Relationship among serum laminin,hyaluronic acid,type Ⅳ collagenase and histologic staging of hepatic fibrosis
QIU Ying-feng,JIAO Jian-zhong
(The lst Hospital,PLA 730030)
Abstract:Purpose:To assess the relation between serum fibrosis markers including laminin(LN),hyaluronic acid(HA) and type Ⅳ collagenase(Ⅳ-C) and histologic staging of hepatic fibrosis in patients with acute or chronic hepatitis or liver cirrhosis.Methods:Serum LN,HA and Ⅳ-C were measured by RIA in 152 patients with hepatic diseases,and among them,108 cases were divided into 5 grades of liver fibrosis(S0-S4) by liver biopsy,HE,reticulum and elastic staining.Results:Levels of serum LN,HA,and Ⅳ-C in chronic hepatitis(moderate or severe) and liver cirrhosis were remarkably higher than those of normal controls(P<0.05). Relative coefficients of LN,HA and Ⅳ-C with hepatic fibrosis grades were 0.983,0.980 and 0.990 respectively(all P<0.01). Conclusion:Serum fibrosis markers are fairly well correlated with the stages of hepatic fibrosis.Detecting the alteration of those markers in hepatic diseases can provide clinical value for diagnosing liver diseases and assessing stages of hepatic fibrosis on correspondence with levels of serum fibrosis markers.
, 百拇医药
Key words: Viral hepatitis;Liver cirrhosis;Clinical pathology;Hepatic fibrosis;Serodiagnosis
目前仅依临床表现、肝功能评估判断肝炎患者是否有肝纤维化趋向的方法，常会引起漏诊，导致病情延误。早期发现肝纤维化趋势，并及时防治，尚可逆转纤维化进程。血清层粘连蛋白、透明质酸与Ⅳ型胶原的放免检测作为一种新的检测手段已日益受到重视。本文通过对152例各型肝病患者血清Ⅳ-C、HA及LN水平的检测，探讨其对肝纤维化的诊断价值；并与其中108例肝活检病理诊断分级进行相关性分析。现将结果报告如下。
1 材料和方法
1.1 对象：各型肝病共152例，选自1996～1998年我院住院患者，按1995年5月北京第五次全国传染病寄生虫病学术会议讨论修定的诊断标准进行临床分型，其中108例有肝脏活体组织病理诊断。正常对照为我院健康工作人员。
, 百拇医药
1.2 方法：血清Ⅳ-C、HA及LN均采用放射免疫法检测，试剂盒由上海海军医学研究所提供。肝活检标本，连续肝组织石蜡切片，常规HE、网状纤维及弹力纤维染色，纤维化程度分五期(S0～S4)，S0为无纤维化；S1为汇管区扩大、纤维化；S2汇管区周围纤维化，纤维隔离形成，小叶结构保留；S3纤维隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4早期肝硬化或肯定的肝硬化。
1.3 数据处理：各组类间均数比较采用t检验，两组数据间关系采用直线相关分析法。
2 结 果
2.1 各型肝病患者血清LN、HA及Ⅳ-C水平:见表1。
表1 各型肝病患者血清Ⅳ-C、HA及LN水平(
±s), 百拇医药
n
LN(μg/L)
HA(μg/L)
Ⅳ-C(μg/L)
对照组
50
115.71±17.30
57.09±27.10
49.77±15.20
急性肝炎
27
78.42±22.01
, http://www.100md.com
50.81±18.50
43.85±17.88
慢性肝炎
(轻度)
39
93.95±33.74
64.76±31.12
37.81±17.17
慢性肝炎
(中度)
34
126.86±38.43*
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123.34±63.01*
56.71±24.72*
慢性肝炎
(重度)
32
170.37±77.21*
257.52±89.71*
186.81±64.20*
肝硬变
20
395.46±277.30*
, 百拇医药
483.17±154.28*
279.10±128.09*
*与对照组比较P<0.05
2.2 病理组织学纤维化各分期LN、HA及Ⅳ-C水平:见表2。
表2 病理组织学纤维化程度各分期LN、HA及Ⅳ-C水平(
±s) 纤维化程度分期
n
LN(μg/L)
HA(μg/L)
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Ⅳ-C(μg/L)
S0
28
95.92±35.41
61.14±17.8
47.20±17.78
S1
25
166.21±83.29*
176.74±60.81*
78.93±28.84*
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S2
23
211.01±104.17*
213.29±105.48*
164.81±60.92*
S3
18
287.34±108.60*
284.30±107.49*
252.30±101.20*
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S4
14
412.10±198.80*
428.11±178.01*
300.71±125.85*
*与S0比较P<0.05
2.3 病理组织学纤维化各分期LN、HA及Ⅳ-C相关系数:分别为0.983、0.980、0.990，P值均<0.01；以病理组织学纤维化分期为横轴，三者血清数值平均数及标准差为纵轴作图，发现从S0～S4呈递增趋势，有直线关系。
, 百拇医药 3 讨 论
肝纤维化是肝硬变的早期病变。慢性病毒性肝炎炎症损害的程度与纤维化分期呈正相关，炎症重的区域(重度碎屑坏死或桥接坏死)及其周围，成纤维细胞增生及纤维生成比较显著[1]，血清LN及Ⅳ-C水平均随炎症活动度及纤维化程度加重而增高已有较多报道，血清Ⅳ-C浓度与肝纤维化程度有相关性[2]，LN及Ⅳ-C共同构成肝基底膜并形成纤维间隔，且参与肝窦毛细血管化，因此，LN及Ⅳ-C可作为肝纤维化诊断较敏感指标。人体内各部位合成的透明质酸每天有10～100 mg入血，通常血中HA有90%以上在肝窦内皮细胞分解，正常窦内皮细胞表面有较多HA受体，血中HA受体与之结合并进入内皮细胞，为内皮细胞胞浆内溶酶体中的透明质酸酶所分解[3]。当肝硬化时HA明显增高，一方面与门脉高压，HA降解减少，星状细胞活跃增生合成增加有关；另一方面门脉高压门腔分流，使携带HA入肝的血流量减少，造成外周血中HA进一步升高[1]。由此HA升高与肝硬化有密切相关性，故可以作为诊断肝纤维化较敏感指标[4]。当然，肝纤维化的诊断最可靠的方法是肝组织活检，但活检也存在许多问题，如因肝脏病变的不均一性而致取样误差，难以反复取材及无可靠的方法利用活检标本确定肝组织胶原成分含量等。因此，应用肝活检判断肝纤维化程度有一定局限性。本文对肝脏多点穿刺，纤维化程度分期较可靠。但从临床角度考虑，最理想的诊断方法是采用血清学检测，其方法不受患者全身情况影响，可广泛采用，反复取材，操作简单，价格低廉。近来年，HA、LN及Ⅳ-C被广泛认为是胶原代谢的血清学指标。本文研究表明，慢性肝炎患者血清LN、HA及Ⅳ-C浓度随其肝损害程度呈上升趋势，本组资料肝损害程度中度、重度及肝硬化组与对照组相比差异具有显著性，与文献报道一致。病毒性肝炎及肝硬化病理诊断纤维化分期与LN、HA及Ⅳ-C血清指标有相关性[2，5]。本文提示三种血清学指标分别与纤维化分期呈正相关。纤维化分期(S1～S4)分别与LN、HA及Ⅳ-C有对应值，由此可依三种血清指标数值进行纤维化分期，本文亦有三者平均值(表2)，也为血清学诊断肝纤维化程度具体数据的认定提供了信息。
, 百拇医药
作者简介：邱瑛锋(1971-)，男，本科，医师
参考文献：
[1]王泰龄，王宝恩，刘 霞，等.慢性病毒性肝炎纤维化分期与血清学指标的关系[J].中华病理学杂志，1998，27(3)：185-190.
[2]Murawaki Y,Ikuta Y,Nishimura Y,et al.Serum markers for connective tissue turnover in patients with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C: a comparative analysis[J].J Hepatol,1995，23：145-152.
[3]Obata k,T wate T,Tnoue K,et al.One step sandwich enzyme immunoassay for human type Ⅳ collagen using monodonal amtibodies[J].Clin dim Acta，1989，181：293-294.
[4]李漫松，刘新民，迟宝荣，等.血清Ⅳ型胶原、透明质酸及板层素对肝纤维化的诊断价值[J].临床肝胆病杂志，1998，14(3)：171-173.
[5]Tanikawa.Serum marker for hepatic fibrosis and related liver pathology[J].Pathol Res Pract，1994，190：960-968.
收稿日期：1998-12-16 修稿日期：1999-02-06, http://www.100md.com