星形细胞瘤P16和Rb蛋白表达、DNA含量及其预后
作者：范智勇 朱峰 曹晓哲 杨鑫 赵玉宁 黄克斌
单位：范智勇(解放军第82医院病理科，江苏 淮阴 223001)朱峰(解放军第三医院病理科，陕西 宝鸡 721004)曹晓哲(兰州军区兰州总医院病理科，甘肃 兰州 730050)杨鑫(解放军第三医院病理科，陕西 宝鸡 721004)赵玉宁(解放军第三医院病理科，陕西 宝鸡 721004)黄克斌(解放军第三医院病理科，陕西 宝鸡 721004)
关键词：星形细胞瘤；MTS1/P16；Rb；免疫组织化学；DNA含量；预后
西北国防医学杂志000107 摘 要：目的：探讨星形细胞瘤P16和Rb表达的相关性、DNA含量及其与预后的关系。方法：免疫组化S-P法，用图像分析系统进行组化分析和瘤细胞DNA含量测定。结果：P16阳性率43.8%，低级别显著高于高级别(P<0.01)；阳性组生存率曲线显著高于阴性组(P<0.01)。Rb阳性率为71.3%，低级别与高级别之间无显著差异性(P>0.05)。DNA含量(AU)与组织学分级有意义(P<0.05)。结论：P16和Rb蛋白表达及其PU值，结合瘤细胞DNA含量，对判断星形细胞瘤预后有一定价值。
, http://www.100md.com
分类号：R 730.264 文献标识码：A
文章编号：1007-8622(2000)01-0023-03
Relations between P16 and Rb protein expression and DNA content and prognosis in astrocytoma
FAN Zhi-yong,ZHU Feng,CAO Xiao-zhe,et al.
(The 82 th Hospital,PLA,223001)
Abstract：Objective：To explore the relations between P16 and Rb protein expression and DNA content and prognosis in astrocytoma.Methods：The S-P method was used for immunohistochemical staining in 80 astrocytomas and its positive units (PU)were quantified,The DNA contents of tumor cells (arbitrary unit,AU) were analyzed by HPIAS-1000 pathological image system.Results：The positive rate of P16 was 43.8% and the lower grade tumor groups (WHO grade Ⅰand Ⅱ)had higher positive rates than those in higher grade tumor groups (WHO grade Ⅲ and Ⅵ，P<0.01).The survival rate in P16 positive group was higher than it in negative group (P<0.01).The positive rate of Rb protein was 71.3% and there was no correlation between lower and higher tumor grade group(P>0.05).The DNA content were correlated to the pathological grading of astrocytomas (P<0.05).Conclusion：P16 Rb protein expression and tumor cells' DNA content is valuable markers to determine the prognosis of astrocytoma.
, http://www.100md.com
Key words：Astrocytoma；MTS1/P16；Rb；Immunohistochemistry; DNA content; Prognosis▲
P16基因作为CDK4的抑制因子参与细胞周期的调控[1]，一旦P16基因发生变异，能导致细胞无调控生长[2]。据此，我们对80例星形细胞瘤P16和Rb蛋白表达的相关性、DNA含量及其与预后的关系进行了研究。
1 材料和方法
1.1 一般资料：80例星形细胞瘤为我科1980～1996年有完整随访资料的外检标本。男48例，女32例；年龄4～66岁，平均42.1岁。按照WHO中枢系统分类标准分类和分级[3]，Ⅰ级12例，Ⅱ级25例，Ⅲ级20例，Ⅳ级23例。肿瘤均位于大脑半球，诊断均经GFAP和Vimentin证实。随访资料以月为单位。
, http://www.100md.com
1.2 免疫组化染色：常规石蜡连续4 μm切片，采用微波抗原修复即用型S-P法，按试剂盒说明书操作，DAB显色，苏木素复染。所用一抗包括：Vimentin为鼠单抗，P16、Rb和GFAP为兔多抗。上述一抗和试剂盒为Maxim公司产品，阳性对照片购自福州迈新公司，以0.01 mmol.L-1PBS液置换一抗作空白对照。免疫组化结果判断参照Barnes半定量法[4]，P16和Rb以胞核出现棕黄色为阳性。
1.3 定量分析：免疫组化分析采用申洪定量分析法[5]，以阳性单位(Positive Unit,PU)表示。瘤组织切片经Feulgen染色后进行DNA定量分析，以任意单位(Arbitrary Unit,AU)表示。所用仪器为HPIAS-1000彩色病理图像分析系统。
1.4 统计学处理：采用χ2检验、t检验和相关分析。随访资料用Kaplan-Meier生存率曲线处理并行时序检验(log rank test)。
, 百拇医药
2 结果
2.1 P16和Rb蛋白表达与组织学分级的关系：由于星形细胞瘤恶性程度不同，其P16和Rb蛋白表达程度及构成比也不同(图1～3和表1)。80例星形细胞瘤中，P16阳性率为43.8%，Ⅰ～Ⅳ阳性率与组织学分级呈负相关(r＝-0.748)；低级别(Ⅰ～Ⅱ级)与高级别(Ⅲ～Ⅳ级)阳性率之间有显著差异性(P<0.01)。Rb阳性率为71.3%，低级别与高级别阳性率之间无显著差异性(P>0.05)。
表1 星形细胞瘤P16和Rb蛋白表达及其与组织学分级的关系(n＝80) WHO
分级
例数
P16(%)
, http://www.100md.com
Rb(%)
-
+
++
+++
-
+
+++
+++
Ⅰ级
12
2(16.7)
1(18.3)
, http://www.100md.com
2(16.7)
7(58.3)
2(16.7)
1(18.3)
2(16.7)
7(58.3)
Ⅱ级
25
12(48.0)
3(12.0)
8(32.0)
2(8.0)
, http://www.100md.com
4(16.0)
4(16.0)
10(40.0)
7(28.0)
Ⅲ级
20
13(65.0)
2(10.0)
5(25.0)
0(0)
5(25.0)
4(20.0)
, 百拇医药
10(50.0)
1(5.0)
Ⅳ级
23
18(78.3)
3(13.0)
2(8.7)
0(0)
12(52.0)
7(30.4)
4(17.4)
0(0)
, http://www.100md.com P16：Ⅰ、Ⅱ级，Ⅰ、Ⅲ级，Ⅰ、Ⅳ级及Ⅰ-Ⅱ与Ⅲ-Ⅳ级之间，P<0.01；Ⅱ、Ⅲ级，Ⅱ、Ⅳ级，Ⅲ、Ⅳ级之间，P>0.05。
Rb：Ⅰ、Ⅳ级之间，P<0.01；Ⅰ、Ⅱ级，Ⅰ、Ⅲ级，Ⅱ、Ⅲ级，Ⅲ、Ⅳ级及Ⅰ-Ⅱ与Ⅰ-Ⅱ与Ⅲ-Ⅳ级之间，P>0.05。
图1 星形细胞瘤Ⅰ级，P16阳性着色定位于细胞核，S-P法，200X
图2 星形细胞瘤Ⅲ级，Rb阳性着色定位于细胞核，S-P法，400X
图3 星形细胞瘤Ⅳ级，P16阳性着色定位于细胞核，S-P法，400X
, 百拇医药
2.2 P16与Rb蛋白表达的相关性：本组中，13例二者共同阳性表达，未观察到同一肿瘤组织中二者同时失表达，而在一部分Rb阴性病例中常可见P16强阳性表达(表2)，两者存在负相关(＝-0.387)。
表2 80例星形细胞瘤中P16和Rb蛋白表达的相关性 P16
Rb(%)
合计(%)
-
+
++
+++
-
, 百拇医药
0(0)
12(15.0)
22(27.5)
10(12.5)
45(56.3)
+
4(5.0)
1(1.3)
2(2.5)
2(2.5)
9(11.3)
, 百拇医药 13(16.3)
1(1.3)
2(2.5)
1(1.3)
17(21.3)
6(7.5)
2(2.5)
0(0)
1(1.3)
9(11.3)
2.3 定量分析与组织学分级的关系：DNA含量(AU)随组织学分级增高而增大(P<0.05)，Ⅰ～Ⅱ级与Ⅲ～ Ⅳ级AU值之间有显著差异性(P<0.01)；P16和Rb标记的肿瘤组织中，其PU值均随组织学分级增高而降低(P<0.01)，低级别与高级别PU值之间有显著差异(P<0.01，表3)。
, 百拇医药
表3 80例星形细胞瘤DNA含量(AU)，P16和Rb蛋白表达的组化定量分析(PU)
及其与组织学分级的关系(
±s) 级别
例数
DNA含量(AU)
组化定量分析(PU)
P16蛋白标记
Rb蛋白标记
Ⅰ级
12
33.79±12.43
, 百拇医药
51.52±3.06
65.37±4.90
Ⅱ级
25
45.82±10.67
33.90±6.70
40.61±7.43
Ⅲ级
20
68.94±21.45
12.50±4.75
23.09±2.34
, 百拇医药
Ⅳ级
23
83.53±18.78
12.36±5.78
18.85±1.04
DNA含量(AU)：Ⅰ、Ⅱ级及Ⅲ、Ⅳ级之间，P<0.05；Ⅰ、Ⅲ级，Ⅰ、Ⅳ级，Ⅱ、Ⅲ级及Ⅰ-Ⅱ级与Ⅲ-Ⅳ级之间，P<0.01。
组化分析(PU)：Ⅰ、Ⅱ级，Ⅰ、Ⅲ级，Ⅰ、Ⅳ级，Ⅱ、Ⅲ级，Ⅱ、Ⅳ级及Ⅰ-Ⅱ级与Ⅲ-Ⅳ级之间，P<0.01；Ⅲ、Ⅳ级之间，P>0.05。2.4 定量分析、P16和Rb蛋白表达与预后的关系：P16阳性组生存率曲线显著高于阴性组(P<0.01，见图4)，Pb表达与生存率曲线无显著关系(P>0.05)。术后生存5年以上组与5年以下组比较，其PU值和AU值均有统计学意义(P<0.01)，AU值随生存时间延长增大，PU值随生存时间延长减小。
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图4 80例星形细胞瘤P16蛋白阳性组和阴性组生存率曲线
3 讨论
人类细胞增殖周期的不同阶段均受到不同的细胞周期蛋白激酶(CDKs)的调节，其中，CDK4与Gyclin D1结合并被激活，形成CDK4-Cyclin D1复合物，促使Rb蛋白磷酸化，正调节细胞增殖周期，P16蛋白能竞争性地与CDK4或CDK4-Cylin D1复合物结合，抑制CDK4活性，阻止细胞从G1期向S期过渡，从而负调节细胞增殖周期[2]。研究表明：来源于肺、乳腺、皮膨肤、膀胱、卵巢等组织的癌细胞系中有高频P16基因缺失或/和突变[6]，Kamb等发现星形细胞瘤细胞系中的P16缺失率达82%[1]。本组P16蛋白失表达率为56.2%，低于细胞系，可能是原发肿瘤中含有大量非肿瘤细胞，掩盖了P16基因缺失。本研究显示：低级别与高级别星形细胞瘤中P16蛋白缺失率分别为37.8%和72.1%，二者有显著差异性(P<0.01)，低级别组与高级别组PU值之间差异性更显著(P<0.001)。结果提示，P16蛋白参与星形细胞瘤细胞增殖过程，并且P16蛋白缺失可能是星形细胞瘤从低度恶性向高度恶性过渡的重要事件。
, 百拇医药
Serrano 等[2]研究显示：Rb蛋白在G1期的生理性失活将导致P16蛋白表达增加，以抑制CDK4活性。本实验P16与Rb蛋白表达关系结果证实两者表达存在负相关[7]，且提示：Rb蛋白阴性肿瘤伴有高水平P16蛋白表达，而Rb蛋白阳性肿瘤则伴随低水平P16蛋白表达，以获得高水平CDK4使Rb蛋白灭活，这一反馈机制在非小细胞性肺癌中也得到了证实[8]。
80例星形细胞瘤中，术后生存5年以上19例，其中，Ⅲ级2例，Ⅳ1例，16例P16阳性，12例Rb阳性，12例两者共同阳性；术后生存5年以上组与5年以下组比较，其AU值和PU值均有统计学意义(P<0.01)，P16阳性组生存率曲线显著高于阴性组。此结果表明：高级别星形细胞瘤不一定预后差；而P16和Rb蛋白的表达，结合PU和AU值，可以作为判断星形细胞瘤预后指标之一。
, 百拇医药
综上所述，P16和Rb蛋白均参与星形细胞瘤细胞增殖周期，其不同表达水平影响肿瘤的细胞分化与增殖，并决定其预后。
作者简介：范智勇(1971—)，男，医师
参考文献：
[1]Kamb A,Gruis NA,Weaver-Feldhaus J,et al.A cell cycle regulator potentially involved in genesis of many tumor types[J].Science,1994，264：436-440.
[2]Serrano M,Hannon GJ,Beach D.A new regulary motif in cell-cycle control causing specific inhibition D/CDK4[J].Nature,1993，366：704-709.
, http://www.100md.com
[3]Cryns VL,Thor A,Xu SJ,et al.Loss of the retinoblstoma tumor suppressor gene in parathyroid carcinoma[J].N Engl J Med,1994，330：757-760.
[4]Barnes DM,Dublin EM,Fisher CJ,et al.Immunohisto chemical detection of P53 protein in mammry carcinoma：an important new independent indictor of prognosis[J].Hum Pathol,1993，24：469-476.
[5]申 洪，陆药丹.免疫组织化学染色的定量方法研究[J].生物医学工程杂志，1993；10(3)：281-284.
, 百拇医药 [6]Nobori T,Miura K,Wu DJ,et al.A deletions of the cyclin-dependent kinase-4 gene in multiple human cancers[J].Nature,1994，368：753-758.
[7]Li Y,Nichols MA,Shng JW,et al.Transcriptional reprwssion of the D-type cyclin dependent kinase inhibitor P16 by the retinoblastoma susceptibility gene pRb[J].Cancer Res,1995,55：20-26.
[8]Shapiro JI,Edwards CD,Kobzik L,et al.Reciprocal Rb inactivation and P16INK4 expression in primary lung cancers and cell lines.[J].Cancer Res,1995，55：505.
收稿日期：1999-06-22, 百拇医药
单位：范智勇(解放军第82医院病理科，江苏 淮阴 223001)朱峰(解放军第三医院病理科，陕西 宝鸡 721004)曹晓哲(兰州军区兰州总医院病理科，甘肃 兰州 730050)杨鑫(解放军第三医院病理科，陕西 宝鸡 721004)赵玉宁(解放军第三医院病理科，陕西 宝鸡 721004)黄克斌(解放军第三医院病理科，陕西 宝鸡 721004)
关键词：星形细胞瘤；MTS1/P16；Rb；免疫组织化学；DNA含量；预后
西北国防医学杂志000107 摘 要：目的：探讨星形细胞瘤P16和Rb表达的相关性、DNA含量及其与预后的关系。方法：免疫组化S-P法，用图像分析系统进行组化分析和瘤细胞DNA含量测定。结果：P16阳性率43.8%，低级别显著高于高级别(P<0.01)；阳性组生存率曲线显著高于阴性组(P<0.01)。Rb阳性率为71.3%，低级别与高级别之间无显著差异性(P>0.05)。DNA含量(AU)与组织学分级有意义(P<0.05)。结论：P16和Rb蛋白表达及其PU值，结合瘤细胞DNA含量，对判断星形细胞瘤预后有一定价值。
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分类号：R 730.264 文献标识码：A
文章编号：1007-8622(2000)01-0023-03
Relations between P16 and Rb protein expression and DNA content and prognosis in astrocytoma
FAN Zhi-yong,ZHU Feng,CAO Xiao-zhe,et al.
(The 82 th Hospital,PLA,223001)
Abstract：Objective：To explore the relations between P16 and Rb protein expression and DNA content and prognosis in astrocytoma.Methods：The S-P method was used for immunohistochemical staining in 80 astrocytomas and its positive units (PU)were quantified,The DNA contents of tumor cells (arbitrary unit,AU) were analyzed by HPIAS-1000 pathological image system.Results：The positive rate of P16 was 43.8% and the lower grade tumor groups (WHO grade Ⅰand Ⅱ)had higher positive rates than those in higher grade tumor groups (WHO grade Ⅲ and Ⅵ，P<0.01).The survival rate in P16 positive group was higher than it in negative group (P<0.01).The positive rate of Rb protein was 71.3% and there was no correlation between lower and higher tumor grade group(P>0.05).The DNA content were correlated to the pathological grading of astrocytomas (P<0.05).Conclusion：P16 Rb protein expression and tumor cells' DNA content is valuable markers to determine the prognosis of astrocytoma.
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Key words：Astrocytoma；MTS1/P16；Rb；Immunohistochemistry; DNA content; Prognosis▲
P16基因作为CDK4的抑制因子参与细胞周期的调控[1]，一旦P16基因发生变异，能导致细胞无调控生长[2]。据此，我们对80例星形细胞瘤P16和Rb蛋白表达的相关性、DNA含量及其与预后的关系进行了研究。
1 材料和方法
1.1 一般资料：80例星形细胞瘤为我科1980～1996年有完整随访资料的外检标本。男48例，女32例；年龄4～66岁，平均42.1岁。按照WHO中枢系统分类标准分类和分级[3]，Ⅰ级12例，Ⅱ级25例，Ⅲ级20例，Ⅳ级23例。肿瘤均位于大脑半球，诊断均经GFAP和Vimentin证实。随访资料以月为单位。
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1.2 免疫组化染色：常规石蜡连续4 μm切片，采用微波抗原修复即用型S-P法，按试剂盒说明书操作，DAB显色，苏木素复染。所用一抗包括：Vimentin为鼠单抗，P16、Rb和GFAP为兔多抗。上述一抗和试剂盒为Maxim公司产品，阳性对照片购自福州迈新公司，以0.01 mmol.L-1PBS液置换一抗作空白对照。免疫组化结果判断参照Barnes半定量法[4]，P16和Rb以胞核出现棕黄色为阳性。
1.3 定量分析：免疫组化分析采用申洪定量分析法[5]，以阳性单位(Positive Unit,PU)表示。瘤组织切片经Feulgen染色后进行DNA定量分析，以任意单位(Arbitrary Unit,AU)表示。所用仪器为HPIAS-1000彩色病理图像分析系统。
1.4 统计学处理：采用χ2检验、t检验和相关分析。随访资料用Kaplan-Meier生存率曲线处理并行时序检验(log rank test)。
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2 结果
2.1 P16和Rb蛋白表达与组织学分级的关系：由于星形细胞瘤恶性程度不同，其P16和Rb蛋白表达程度及构成比也不同(图1～3和表1)。80例星形细胞瘤中，P16阳性率为43.8%，Ⅰ～Ⅳ阳性率与组织学分级呈负相关(r＝-0.748)；低级别(Ⅰ～Ⅱ级)与高级别(Ⅲ～Ⅳ级)阳性率之间有显著差异性(P<0.01)。Rb阳性率为71.3%，低级别与高级别阳性率之间无显著差异性(P>0.05)。
表1 星形细胞瘤P16和Rb蛋白表达及其与组织学分级的关系(n＝80) WHO
分级
例数
P16(%)
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Rb(%)
-
+
++
+++
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+++
Ⅰ级
12
2(16.7)
1(18.3)
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2(16.7)
7(58.3)
2(16.7)
1(18.3)
2(16.7)
7(58.3)
Ⅱ级
25
12(48.0)
3(12.0)
8(32.0)
2(8.0)
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4(16.0)
4(16.0)
10(40.0)
7(28.0)
Ⅲ级
20
13(65.0)
2(10.0)
5(25.0)
0(0)
5(25.0)
4(20.0)
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10(50.0)
1(5.0)
Ⅳ级
23
18(78.3)
3(13.0)
2(8.7)
0(0)
12(52.0)
7(30.4)
4(17.4)
0(0)
, http://www.100md.com P16：Ⅰ、Ⅱ级，Ⅰ、Ⅲ级，Ⅰ、Ⅳ级及Ⅰ-Ⅱ与Ⅲ-Ⅳ级之间，P<0.01；Ⅱ、Ⅲ级，Ⅱ、Ⅳ级，Ⅲ、Ⅳ级之间，P>0.05。
Rb：Ⅰ、Ⅳ级之间，P<0.01；Ⅰ、Ⅱ级，Ⅰ、Ⅲ级，Ⅱ、Ⅲ级，Ⅲ、Ⅳ级及Ⅰ-Ⅱ与Ⅰ-Ⅱ与Ⅲ-Ⅳ级之间，P>0.05。
图1 星形细胞瘤Ⅰ级，P16阳性着色定位于细胞核，S-P法，200X
图2 星形细胞瘤Ⅲ级，Rb阳性着色定位于细胞核，S-P法，400X
图3 星形细胞瘤Ⅳ级，P16阳性着色定位于细胞核，S-P法，400X
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2.2 P16与Rb蛋白表达的相关性：本组中，13例二者共同阳性表达，未观察到同一肿瘤组织中二者同时失表达，而在一部分Rb阴性病例中常可见P16强阳性表达(表2)，两者存在负相关(＝-0.387)。
表2 80例星形细胞瘤中P16和Rb蛋白表达的相关性 P16
Rb(%)
合计(%)
-
+
++
+++
-
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0(0)
12(15.0)
22(27.5)
10(12.5)
45(56.3)
+
4(5.0)
1(1.3)
2(2.5)
2(2.5)
9(11.3)
, 百拇医药 13(16.3)
1(1.3)
2(2.5)
1(1.3)
17(21.3)
6(7.5)
2(2.5)
0(0)
1(1.3)
9(11.3)
2.3 定量分析与组织学分级的关系：DNA含量(AU)随组织学分级增高而增大(P<0.05)，Ⅰ～Ⅱ级与Ⅲ～ Ⅳ级AU值之间有显著差异性(P<0.01)；P16和Rb标记的肿瘤组织中，其PU值均随组织学分级增高而降低(P<0.01)，低级别与高级别PU值之间有显著差异(P<0.01，表3)。
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表3 80例星形细胞瘤DNA含量(AU)，P16和Rb蛋白表达的组化定量分析(PU)
及其与组织学分级的关系(
±s) 级别例数
DNA含量(AU)
组化定量分析(PU)
P16蛋白标记
Rb蛋白标记
Ⅰ级
12
33.79±12.43
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51.52±3.06
65.37±4.90
Ⅱ级
25
45.82±10.67
33.90±6.70
40.61±7.43
Ⅲ级
20
68.94±21.45
12.50±4.75
23.09±2.34
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Ⅳ级
23
83.53±18.78
12.36±5.78
18.85±1.04
DNA含量(AU)：Ⅰ、Ⅱ级及Ⅲ、Ⅳ级之间，P<0.05；Ⅰ、Ⅲ级，Ⅰ、Ⅳ级，Ⅱ、Ⅲ级及Ⅰ-Ⅱ级与Ⅲ-Ⅳ级之间，P<0.01。
组化分析(PU)：Ⅰ、Ⅱ级，Ⅰ、Ⅲ级，Ⅰ、Ⅳ级，Ⅱ、Ⅲ级，Ⅱ、Ⅳ级及Ⅰ-Ⅱ级与Ⅲ-Ⅳ级之间，P<0.01；Ⅲ、Ⅳ级之间，P>0.05。2.4 定量分析、P16和Rb蛋白表达与预后的关系：P16阳性组生存率曲线显著高于阴性组(P<0.01，见图4)，Pb表达与生存率曲线无显著关系(P>0.05)。术后生存5年以上组与5年以下组比较，其PU值和AU值均有统计学意义(P<0.01)，AU值随生存时间延长增大，PU值随生存时间延长减小。
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图4 80例星形细胞瘤P16蛋白阳性组和阴性组生存率曲线
3 讨论
人类细胞增殖周期的不同阶段均受到不同的细胞周期蛋白激酶(CDKs)的调节，其中，CDK4与Gyclin D1结合并被激活，形成CDK4-Cyclin D1复合物，促使Rb蛋白磷酸化，正调节细胞增殖周期，P16蛋白能竞争性地与CDK4或CDK4-Cylin D1复合物结合，抑制CDK4活性，阻止细胞从G1期向S期过渡，从而负调节细胞增殖周期[2]。研究表明：来源于肺、乳腺、皮膨肤、膀胱、卵巢等组织的癌细胞系中有高频P16基因缺失或/和突变[6]，Kamb等发现星形细胞瘤细胞系中的P16缺失率达82%[1]。本组P16蛋白失表达率为56.2%，低于细胞系，可能是原发肿瘤中含有大量非肿瘤细胞，掩盖了P16基因缺失。本研究显示：低级别与高级别星形细胞瘤中P16蛋白缺失率分别为37.8%和72.1%，二者有显著差异性(P<0.01)，低级别组与高级别组PU值之间差异性更显著(P<0.001)。结果提示，P16蛋白参与星形细胞瘤细胞增殖过程，并且P16蛋白缺失可能是星形细胞瘤从低度恶性向高度恶性过渡的重要事件。
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Serrano 等[2]研究显示：Rb蛋白在G1期的生理性失活将导致P16蛋白表达增加，以抑制CDK4活性。本实验P16与Rb蛋白表达关系结果证实两者表达存在负相关[7]，且提示：Rb蛋白阴性肿瘤伴有高水平P16蛋白表达，而Rb蛋白阳性肿瘤则伴随低水平P16蛋白表达，以获得高水平CDK4使Rb蛋白灭活，这一反馈机制在非小细胞性肺癌中也得到了证实[8]。
80例星形细胞瘤中，术后生存5年以上19例，其中，Ⅲ级2例，Ⅳ1例，16例P16阳性，12例Rb阳性，12例两者共同阳性；术后生存5年以上组与5年以下组比较，其AU值和PU值均有统计学意义(P<0.01)，P16阳性组生存率曲线显著高于阴性组。此结果表明：高级别星形细胞瘤不一定预后差；而P16和Rb蛋白的表达，结合PU和AU值，可以作为判断星形细胞瘤预后指标之一。
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综上所述，P16和Rb蛋白均参与星形细胞瘤细胞增殖周期，其不同表达水平影响肿瘤的细胞分化与增殖，并决定其预后。
作者简介：范智勇(1971—)，男，医师
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收稿日期：1999-06-22, 百拇医药