高空减压病概率模型

http://www.100md.com 《航天医学与医学工程》 1999年第6期

     作者：赵 民

    单位：第四军医大学航空航天医学系，西安710032

    关键词：高空减压病；数学模型

    航天医学与医学工程990613摘要：目的 研究高空飞行时减压病发病的概率或危险度，建立概率模型。方法 用生存分析方法分析高空减压病的信息。结果 减压病危险度先是增加，到一定时间后，再因吸氧排氮而减少。风险函数可以叙述这种变化特点。高空减压病概率模型的参数用最大似然法估算。结论 以对数logistic分布为基础的生存模型，预测能力良好。

    中图分类号：R852.16 文献标识码：A 文章编号：1002-0837(1999)06-0446-05

    Probability Models for Altitude Decompression Sickness

    ZHAO Min

    Address reprint requests to:ZHAO Min.Department of Aerospace

    Medicine,The Forth Military Medical University,Xi'an 710032,China

    Abstract: Objective To study the probability or risk of decompress ion sickness in high altitude flight and to establish a probability model. Method Survival analysis technique was used in the analysis of the inform ation about altitude decompression sickness. Result It was found tha t the risk of decompression sickness initially increases up to a certain time po int,and then decreases because of denitrogenation.The hazard function may descri be the characteristics of this pattern in changes of risk.The parameters of prob ability models for altitude decompression sickness can be estimated by using the maximum likelihood method. Conclusion Prediction with the survival models based on the logistic distribution is good.

    Key words:altitude decompression sickness;mathematical model

    非增压座舱飞机、座舱增压值较小的飞机高空飞行，以及航天中进行舱外活动(EVA)时，都有发生减压病(DCS)的危险性。如航天员EVA时，由航天器座舱101.3kPa的压力减压至29.6kPa的航天服压力，若同时有下述条件的一部分或全部，则可发生DCS：(1)减压前未进行适当的排氮；(2)EVA持续时间长；(3)EVA中工作强度大^[1]。建立DCS概率模型对于预测、评估有发生DCS可能性的飞行计划、低压舱上升计划以及EVA计划中减压方案的安全性工作将起重要作用。经过验证证明预测准确的数学模型，可为开发先进的、标准化的高空减压病危险度评估计算机提供基础，故对于军事的以及民用的航空、载人航天都有实际意义^[2]。据报道，这种计算机已在美国空军布鲁克斯空军基地研制成功，开始预测低压舱上升程序安全性的试验工作^[3]。

    影响高空DCS发病率的因素

    影响DCS发病率的因素甚多，但起主要作用的是减压量即减压负荷的大小及低压下暴露时间的长短这两类因素。DCS发病率既是压力的函数，也是时间的函数。

    减压负荷包括：(1)P₂(减压终压值，代表暴露高度)；(2)P₁N₂(减压前组织内的氮分压)，它与组织内氮气排出的条件和程度有关：如氧气预呼吸(吸氧排氮)进行的方式、持续时间等；预呼吸用的气体如是富氧混合气，其成分组成、吸用的持续时间；是否进行过阶梯减压、其压力值、在该压力下的暴露时间及吸用何种气体等。其计算式为：

    P₁N₂=P₀+(Pa-P₀)(1-exp^-kt) (1)

    式中P₁N₂为氧气预呼吸或阶梯减压t分钟后组织内的氮分压；P₀为组织内氮分压的初始值；Pa为呼吸气中的环境氮分压(吸入气中的氮分压)；exp为自然对数的底；t为在新Pa下的暴露时间(min)；k为组织内氮分压的速率常数，k=0.693/T_1/2。这里讲的组织一般指半饱和时间(T_1/2)为360min的理论组织，用以代表发生屈肢症的一些排氮较慢组织的情况；(3)P₁N₂/P₂的比值(TR或R值，即氮气过饱和系数)。尚不致于引起DCS发病的最大R值，称安全R值。在P₂降至一定程度时，安全R值随P₂的降低而减小。

    P₂下暴露的时间(t)，对于在高空发生了DCS者而言，是自减压至终压起，到发病止的一段时间。这一段时间称“发病时间”或“生存时间”，亦称“失败时间”。对于在高空未发生DCS者而言，是自减压至终压起，到既定的试验时间已结束为止的时间。这一段时间称“终检时间”。

    运动(P₂下的体力活动，EVA)的类型、强度、持续时间等也是重要的影响因素。还有超声多普勒仪可检出的静脉气泡(VGE)的信息，如是否检出了VGE、其分级值、最高分级值、初始检出时间、从检出VGE到出现症状之间的时间等，可反映减压负荷的情况，对于评估DCS的概率也很有用。减压速率以及个体因素中的年龄、性别、身体质量指数等的意义相对较小。

    数学建模与生存分析

    建立数学模型来研究各种变量对DCS发病率影响的工作在潜水医学方面较多，航空航天医学领域中开展的时间较短，而且多用单变量或数量较少的多变量组合进行评估，如应用Hill's剂量-反应原理与logistic回归方法等。VanLiew等(1994)以DCS的危险度同气泡数量及单位组织可以释出的气体容积有关系为前提，建立了高空DCS的概率模型，发病率的影响因素包括地面氧气预呼吸时间、P₂及P₂下暴露的时间。Gerth及Vann(1995)研制了一项与VanLiew等相似的气泡动力学模型，参数是用最大似然法估算的，用此模型分析了发病率，讨论了发病时间的重要性。Kumar等(1990，1992～1994)在DCS危险度数学建模的一系列工作中开始应用生存分析(survivalanalysis)方法研究了P₁N₂/P₂的比值及VGE检出情况等信息的意义，建立了DCS发病概率的logistic及loglinear模型。最近,Conkin等(1996，1998)、Kannan等(1997～1999)进一步应用生存分析方法开展了DCS发病概率的数学建模工作，Kannan等还以发病时间为因变量进行了研究，这些工作中所用影响因素的项目较多^[2]。

    在高空DCS发病的诸多时间依从性信息中，发病时间所包含的信息(DCS发病)是完全的；终检时间所包含的信息(暴露期间未发病)则是不完全的。但事实上，在试验规定的暴露时间内未发病的受试者，在延长P₂下暴露时间的条件下是有可能发病的，他们的发病时间可以认为是在暴露期间之后。实验室试验表明，如果低压暴露的条件足够严重，则所有的人都可能在暴露期间发病。只有这样，每一个体有关高空DCS的信息才和全组的人一样，是完全的。对于不完全信息(终检信息)，应采用生存分析的方法分析，因为它具有包括完全及不完全两方面资料的时间依从性信息以估算发病概率的特性。

    高空DCS的发病有如下特点，即其瞬时危险度随时间而增加，达到一定时间后又减少。这可能是因为高空暴露期间排氮过程继续进行，气泡容积、组织变形压力又逐渐变小所致。以生存分布对生存时间(发病时间)的关系曲线表示时呈轻度“S”形。生存分布的这种反应类型提示，在生存分析中，用包含有对数正态分布或对数logistic分布形式的风险函数来叙述高空DCS的发生率比较恰当。因为风险函数在数学形式上可提供一个单一的极大值，它所建立的模型可使其结果是处于“0”(未发病)与“1”(发病)之间的一个概率，故是一项较理想的概率函数^{[1，2，4～10]}。

    EVA的检出情况同发病情况一样，与时间有关系，也是适于作生存分析的不完全信息。

    高空DCS概率的对数logistic模型

    Conkin,Powell,Kumar,Waligora,Foster等^[1，5～8]近年来在高空DCS概率建模工作方面作了比较系统的报道。实验数据取自(美国)国家航空航天局约翰逊航天中心及美国空军布鲁克斯空军基地70～90年代低压舱上升试验中发病、存储在低压DCS数据库中的实验记录。应用对数logistic风险函数来拟合实验数据。方程(2)为一项单变量的对数logistic风险函数，h(t)；方程(3)为一项多变量的对数logistic风险函数，h(t;z)，其自变量除P₂下的暴露时间(t)外，还附加有表示其它变量及任意常数的项(z):

    h(t)=[λ^.(t^λ-1)^.ρ^λ]/[(1+(t^.ρ)^λ] (2)

    h(t；z)=[λ^.z^.(t^λ-1)^.ρλ]/[1+z^.(t^.ρ)^λ] (3)

    风险函数的定义是个体生存到时间“t”时的瞬时失败率，或在一段极短时间内失败的概率。式中λ及ρ的释义见附录。Conkin等选用风险函数的积分，∫h(t;z)dt(见方程4)即累积风险函数，H(t;z)作为减压负荷“量”(Dose)中的风险函数项：

    ∫h(t;z)dt=Dose=H(t;z)=ln[1+z^.(t^.ρ)^λ] (4)

    式中In为自然对数。应用具有最大似然回归技术计算原理的计算机程序优化处理各参数后，将此减压负荷“量”与DCS概率，P_(DCSt)结合成一项单一的函数，即方程(5)：

    P_(DCSt)=1-exp^-∫h(t;z)dt (5)

    实验记录共1332份(人次)，来自95次高空试验。除P₂下的暴露时间(t)外，经参数优化处理后拟合到模型中的变量有P₁N₁，P₂，运动，VGEⅠ、Ⅱ,VGEⅢ，VGEⅣ，VGETM，即：

    z=[(P₁N₂+C1)/P₂]-1^C2.[1+C3^.EXER)]^.

    [1+(C4^.VGEⅠ、Ⅱ)]^.[1+(C5^.VGEⅢ)]^.

    [1+(C6^.VGEⅣ)]^.{1+[C7^.(1/VGETM)]} (6)

    方程(2～6)中各变量的注释及参数之值见附录。

    附录 方程(2～6)中各变量的注释及参数之值 P₂

    减压终压值或低压舱上升的终末环境压力。均值为42.7kPa，相当于6700m高度，标准差13.4kPa，全距20.7～69.7kPa

    P₁N₂

    向高空上升前半饱和时间为360min的理论组织内的氮分压。海平面平衡状态时为80kPa

    P₁N₂/P₂

    TR(R值)。均值为1.53，标准差0.34，全距0.94～3.45

    t

    P₂下的暴露时间。0～约12h

    EXER

    Exercise(运动)，在P₂下的体力活动。多为立位。只做定性分析。有运动者记为“1”，无运动者记为“0”

    VGE

    超声多普勒体表心前区检测的肺动脉内气栓。检出者不论其Spencer分级值为若干(Ⅰ～Ⅳ级)，皆记为“1”，未检出者记为“0”

    VGEⅠ

    Ⅰ级VGE为一次试验中检出的最高分级值。检出，“1”；未检出，“0”

    VGEⅡ

    Ⅱ级VGE为一次试验中检出的最高分级值。检出，“1”；未检出。“0”

    VGEⅠ、Ⅱ

    Ⅰ级或Ⅱ级VGE各为一次试验中检出的最高分级值，将两者合并为一项VGE信息进行处理。检出，“1”；未检出，“0”

    VGEⅢ

    Ⅲ级VGE为一次试验中检出的最高分级值。检出，“1”；未检出，“0”

    VGEⅣ

    Ⅳ级VGE为一次试验中检出的最高分级值，检出，“1”；未检出，“0”

    VGETM

    从P₂下暴露开始，到初始检出VGE的时间(失败时间)或到试验终点仍未检出VGE的时间(终检时间)，h

    拟合常数

    λ

    指数，1.815

    ρ

    尺度，0.015

    C1

    阈，2.758

    C2

    幂，3.861

    C3

    运动，0.328

    C4

    VGEⅠ、Ⅱ，3.039

    C5

    VGEⅢ，8.309

    C6

    VGEⅣ，19.48

    C7

    1/VGETM，1.828

    Conkin等对生存模型拟合优度进行评定的方法有3种：(1)在优化拟合参数的过程中是比较模型的对数似然(loglikelihood,LL)数的改变，其绝对值减小者，表示拟合优度提高。如在方程(2)中，除拟合常数λ、ρ外，只有P₂下暴露时间(t)一项变量时，LL数为-757；随方程中附加变量及相应常数项(z)之增减调整，LL数的绝对值也发生增减变化，当z=7时，LL数减少为-481，达到了拟合最佳状态。(2)模型建成后，再将根据方程计算出的P_(DCS)估算值与DCS发生率实际观察值作成对应关系曲线加以比较，结果表明，其一致性总的评定较好。以实验组为单位计算发病率，虽然发病条件相似，但各实验组的人数有很大不同，计算值的精确性受影响较大。改为以个人而不是以组为基础，按P_(DCS)由0%至100%分10个相等的间距处理，则可排除样本数对观察值计算误差的影响，提高观察值与预测值的一致性。(3)用于比较的DCS发病率等参数数据，也可以不是用于建模、但实验条件近似的其它实验资料(对外验证)。例如用此模型对一项81人次减压上升实验资料的发病概率预测值为17%，与该实验观察值的发病率22%比较接近。

    Kannan等^{[2，3，9～11]}用对数logistic风险函数分析了P₂、氧气预呼吸时间、P₂下暴露时间、运动、最高分级值VGE初始检出时间等因素对DCS危险度的影响。他们建立概率模型^[2]时所拟合的高空DCS资料，取自美国空军布鲁克斯空军基地低压舱上升的975人次实验，其中发生DCS者506人次(52%)。用统计学SAS软件包的LIFEREG程序获取参数的最大似然估算值。对数logistic分布的χ²估算值表明，这些因素都是重要的。由于原始资料中有些氧气预呼吸时间较长的受试者暴露的P₂更低以及P₂下暴露时间更长，以致计算结果中出现了氧气预呼吸时间增加、发病率不是减少、反而增加的异常现象，改用氧气预呼吸时间/P₂下暴露时间的比值作为一项变量处理时，才恢复了氧气预呼吸时间长、或P₂下暴露时间短则发病率低的正常结果。所建模型还显示，运动与高度的相互影响有重要意义。当将高度分为几个层次、使其与运动的相互影响作为一项危险因素引入制模程序中做分层分析时发现，运动对模型预测值及实际观察值的影响，在高度较高时比在较低时更显著。分层模型的预测值与实际观察值具有极好的一致性。作者在这些文章中均未报道所建模型的具体方程。

    模型拟合优度的评定，所用方法同Conkin等的工作大致相同。一是进行对数似然(LL)数的检验，模型优化最好时，LL数的绝对值减至最小。第二是进行交叉验证，同Conkin等的对外验证方法相似，结果较好。部分参数对拟合优度有不良影响，如P₂下暴露时间变异大(2～8h)：暴露时间长的，发病时间离差大；时间短的，离差小。对这种非同齐性参数，Kannan等采取了加权处理措施，将经过加权的参数再引入似然方程，重新估算对数logistic模型的参数值时，LL数的绝对值即明显减小，一致性显著提高。通过对加权及未加权处理的相同区间的参数进行Pearson拟合优度χ²统计量计算值的比较也证明，加权模型的预测值更接近观察值。Kannan等还进行了对数正态分布模型拟合参数的工作。对数正态分布与对数logistic分布的LL数极其相近，两种模型的预测值几乎是相等的，但对数logistic模型具有更简单的形式。以这两种分布为基础的生存函数的95%可信区间约为±5%^[3]。结束语

    在经过数十年大量低压舱减压上升实验获得丰富实验数据的基础上，国外在最近十几年开展了高空DCS发病概率的数学建模研究工作。其目的是为发展高空DCS危险度评估计算机奠定理论的和实际的基础，这种计算机应能用以指导未来航空航天中制定各种飞行计划时解决好DCS预防的问题。从本文介绍的内容可见，目前国外工作的重点是如何应用数学模型解决精确地预测DCS危险度的问题，而不是判断一种DCS的危险度是否可以被接受，后一问题刚刚起步。我国载人航天事业的发展将走自己的路，但国外的一些经验值得借鉴，有些工作步骤是不可缺少的。

    参考文献

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    [11] Kannan N,Pilmanis AA.A stratified statistical model for altitude decompression sickness (DCS)[J].Aviat Space Environ Med,1999,70(4)：365

    收稿日期：1999-02-08

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/analecta/2003/08/31/76/875.htm