G蛋白与心肌细胞肥大
作者：陈光辉 胡厚祥 祝善俊
单位：630037 重庆市 第三军医大学新桥医院心内科
关键词：
岭南心血管病杂志000227 【摘要】 心肌细胞肥大是许多心血管疾病常见的细胞形态学改变，许多物质可以通过膜受体偶联的G蛋白引起心肌细胞的肥大，G蛋白已成为心血管研究者感兴趣的课题。本文主要综述G蛋白的发现、组成与结构、G蛋白循环及与心肌细胞肥大的关系。
示意图：G蛋白α亚单位的分类及功能 分类
成 员
功 能
αs
αs αoff
, 百拇医药
激活腺苷酸环化酶、调节CaL和KCa通道
αi-1 αi-2 αi-3
抑制腺苷酸环化酶、αi
αz α0
调节KACH/KATP和CaL CaN
αi-1 αi-2 αgust
激活cGMP磷酸脂酶
, 百拇医药
αq
αq α11 α14
激活磷酸脂酶C-β
α15 α16
α12
α12 α13
调节Na+/H+交换
心肌细胞肥大是许多心血管疾病常见的细胞形态学改变，是心脏肥大的主要细胞基础。许多始动因素可引起心脏肥大，如前后负荷增大、慢性心肌缺血，某些则系遗传性疾病如家族遗传性肥大性心肌病。已知有许多肽类物质和血管活性物质均可引起心肌细胞的肥大如去甲肾上腺素(NE)，去羟肾上腺素(PE)，异丙基肾上腺素(lsoproneol)，血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)，包括细胞生长因子如内皮生长因子(EGF)，肿瘤坏死因子(TNF)、转移生长因子(TBF)等。少数物质可直接进入胞浆或细胞核内发挥促细胞肥大的作用，但多数是经细胞膜表面受体介导细胞内信息物质的传递过程，最终作用于核内染色体特异的基因靶点发挥促细胞生长作用[1]。研究发现膜受体与配基结合后可激活一组与受体胞浆内侧活性区偶联的蛋白质，这组偶联蛋白由于与GTP结合具有GTP酶活性因此被命名为G蛋白[2]。G蛋白调节细胞内不同酶的活性和细胞膜离子通道的开放与闭合从而产生细胞效应。由于发现G蛋白的突变和G蛋白相连的受体的突变均可导致疾病[3，4]，因此G蛋白的研究近年引起了人们广泛的注意也受到了较为深入的研究。尽管如此仍有许多问题目前尚未得到解决。G蛋白在心肌肥大的发生中同样有重要的作用。G蛋白引起心肌细胞肥大的机制是心血管研究者感兴趣的课题。本文将从G蛋白的发现、G蛋白的组成与结构、G蛋白循环、G蛋白与心肌细胞肥大的关系等方面综述近几年的主要研究进展。
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1.G蛋白的发现
70年代Cassel和Selinger发现激素可以引起细胞内GTP的水解，以后Martin Rodbell及同事分析一定还有另外的物质也介入了腺苷酸环化酶(AC)的激活[5]。1987年Alfred Gilman及同事报道发现了一种膜因子参与了激素引起的S49cyc细胞系AC活性的改变，同时证实该物质既非受体亦非腺苷酸环化酶(AC)。同年Alfred Gilman详尽地描述了这个物质，认定系为三维结构的鸟嘌呤核苷连接蛋白或称G蛋白[5]。G蛋白与有七个跨膜单位的受体接触，能将膜外信息通过受体向细胞内效应分子传递产生细胞生物学效应。1987年后有关G蛋白的研究进展甚小。1994年，Martin Rodbell和Alfred Gilman被授予该年度诺贝尔生理和医学奖后G蛋白开始重新引起了人们的广泛关注。有人先后于1993年和1995年报道G蛋白的突变和G蛋白偶联受体的变异均可导致人类疾病。以后由于纯化、重建、克隆技术的发展，发现了不同的G蛋白亚单位，有关G蛋白的研究也随之不断深入。
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2.G蛋白的组成和结构
目前已证实G蛋白由三个亚单位组成：Gα、Gβ、Gγ[2]。非活性状态下Gα与GDP联接，Gβ、Gγ构成Gβγ复合体。一旦G蛋白被激活GDP被GTP取代，Gα则具有GTP酶的活性，并与Gβγ复合体分离。非活性态时Gα，Gβγ均与有七个跨膜单位的膜受体接触。
(1) Gα亚单位的结构
哺乳动物有超过20个不同的G蛋白α亚单位，由16个基因编码[6，7]。这些亚单位分为四个大类：αi、αs、αq、α12(见示意图)。除发现α1、αgust、αoff存在于感觉神经元，α16存在于造血细胞外其余组织细胞包括至少4～5类α亚单位[9]。心肌中组织中已发现每类中的1～2个亚单位。心脏发育的不同阶段心室心房的α亚单位存在分布和种类的差异。所有α亚单位彼此存在一些相同序列[8]，同一些GTP酶样活性物质如ras原癌基因的表达产物有相同序列。由于G蛋白α亚单位αil和GTP、GDP连接转换蛋白(transducin)晶体结构的建立，人们对α亚单位的结构有了更清楚的了解[10]，更明确是哪个残基与鸟核苷接触，α亚单位又是如何由非活性态转变为活性态的。α亚单位有两个活性区域，一个是GTP酶连接区，该区有一鸟核苷连接袋、受体连接位点和效应物连接点；另一个是βγ连接和螺旋状区域，功能尚不清楚，可能与GTP活化，水解有关。螺旋状区域可能也提供了效应物结合位点[10]。βγ复合体、效应物、受体分别连接在α亚单位的不同接触面。
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① α亚单位的βγ复合体接触面。α亚单位最前面的25个氨基酸是与βγ复合体接触所必须的，构成了α亚单位的βγ连接面[12]。该接触面可能有α2螺旋，螺旋上的半胱氨酸(Cys-215)可与βγ复合体形成化学交联[13]。α2螺旋根据与GDP或GTP的连接分别处于非活性态或活性态。当α亚单位与βγ复合体接触时α亚单位与GDP的结合紧密，可α亚单位一旦被激活则与βγ复合体结合松弛，与βγ分离，α亚单位与GDP结合松弛而与GTP结合紧密紧密，结果GDP被GTP取代。
②效应物连接面。效应物连接区在αs/AC和α1/cAMP与磷酸脂酶作用中得到深入研究[11]。αs效应物连接区包括α2、α3、α4螺旋。α2螺旋与βγ复合体面有部分重叠，为βγ复合体面的一部分，因此α2可同时与βγ复合体和效应物连接。但当如Ⅱ型腺苷环化酶同时被α亚单位和βγ复合体激活时α亚单位和βγ复合体结合在酶上的位点不同。α2螺旋靠近转折点处提供谷氨酸残基(G12中的Gln200和G1 α1的Gln 204)[14]，该残基是GTP水解所必须的。α2与βγ复合体结合后转向与效应物结合的机理可能与能提供谷氨酸残基的α2螺旋转折点有关。
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③与受体连接面。α5的羧基末端和部分α5螺旋构成了α5亚单位与受体结合的重要位点[15]。活化的受体可能是通过移动或扭曲α5羧基末端α5螺旋松弛α5亚单位对GDP的粘合力启动细胞内的化学反应。敲除α0羧基末端的14个氨基酸同样可以降低α亚单位对GDP的粘合力。百日咳毒素诱导α亚单位羧基末端4个半胱氨酸残基ADP核糖基化可以阻断受体引起的G蛋白激活[9]，说明羧基末端在调节α亚单位与GDP粘合力上的重要作用。
(2) βγ复合体的结构
已知的5种β亚单位有53%～90%的同源性，相比之下γ亚单位的彼此之间差异较大[2]。β亚单位的氨基末端构成两歧性末端的α螺旋，形成约有43个氨基酸的7个圈状重复单位，该重复单位是一组重复系列的代表(WD)，在信号传导、转录前mRNA处理、细胞骨架组装、细胞分裂调控中起重要作用[2]。γ亚单位主要是大量的α螺旋，羧基末端的prenyl系列突出于βγ复合体的外表与膜接触有关。理论上5种β亚单位与至少6种γ亚单位可以构成30余种不同βγ复合体。但事实上哺乳动物组织器官中并非所有可能的βγ复合体都存在，如β1可与γ1，γ2形成复合体但β2仅与γ2形成复合体。γ与β亚单位组成复合体的选择性与γ亚单位肽链中段14个氨基酸的伸展性有关，其中半胱氨酸可与β亚单位交联。目前发现不同βγ复合体激活效应物或与α亚单位相互作用的功能基本相同。βγ复合体已知可直接作用于至少7种蛋白质，它们是受体、腺苷环化酶、C(PLC)-β、β-ARK、钙调蛋白(calmodullin)、 phosducin等。也有报道βγ复合体可以直接作用于磷脂酶A2(PLA2)、K+通道、P13激酶[16]。
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3. G蛋白循环
G蛋白循环是指G蛋白将接收到的膜受体信号(活性态)向细胞内传导并作用于效应分子后再回到准备接受信号状态(非活性态)的一次往返过程，即由与GDP结合的非活性态向与GTP结合的活性态演变再回到非活性态的过程。G蛋白的三个亚单位中α与GTP或GDP结合，βγ形成复合体(双聚体)[15]。GDP与α亚单位结合时处于非活性态，与βγ共同形成αβγ非活性三聚体并与受体膜内端接触。α和βγ均可同时与受体接触，βγ有稳固αβγ三聚体的功能。当化学或物理信号与受体结合，受体激活构形改变导致α亚单位与GDP的亲合力下降，GDP自α亚单位脱落，由于细胞内GTP浓度远高于GDP，GDP于是被GTP取代。一旦GTP与α亚单位结合α亚单位构形改变成为活性状态，并脱离与受体和βγ复合体的接触，发挥GTP酶的活性将细胞浆内的GTP水解为GDP。GDP浓度上升后反过来取代GTP与α亚单位的结合，α亚单位返回非活性态，又与βγ复合体构成αβγ三聚体。分离状态的α亚单位和βγ复合体均可作用于各自相应的效应物分子。
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4.G蛋白对效应物的作用
(1) G蛋白对腺苷酸环化酶(AC)的作用
AC酶的作用是使三磷酸腺苷(ATP)变为cAMP。已在哺乳动物中发现至少有8种类型的AC酶，约185 kDa，有12个跨膜单位，但其羧基末端和氨基末端都位于胞浆一侧[17]。αs可激活所有AC酶，但αi、βγ、钙调蛋白对AC酶的调节则是多样性的。βγ复合体抑制Ca2+、调钙蛋白敏感的AC，Ⅱ、Ⅳ类AC则在βγ作用下激活同时也被αs激活。Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ型AC对βγ不敏感。α1抑制所有的AC但程度不同，由强至弱依次为AC Ⅵ-AC Ⅱ[17]。心脏目前只发现了Ⅴ、Ⅵ两种类型的AC。
(2) 蛋白对离子通道的影响
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较早就有关于G蛋白偶联受体改变细胞内离子浓度的报道，但长时间以来一直认为该作用是间接的。目前已明确有数个离子通道由α亚单位调节[18]。αs激活L型的Ca2+通道，α0则可能抑制L型的Ca2+通道[17]。α2也可激活平滑肌细胞Ca2+依赖的离子通道和电压依赖的K+通道(KCa)。心肌细胞的αil-3可以分别激活毒蕈碱和ATP依赖的K+通道(Kach和KATP)。以上两个通道不能同时激活。KAch也可被βγ复合体激活。G蛋白激活离子通道的机理和激活区域目前尚不清楚，有待进一步研究。
(3) G蛋白对PLC-β的作用
PLC的作用是使4，5-二磷酸肌醇酯转变为第二信使物质1，4，5-三磷酸肌醇和二磷酸甘油。PLC有三型：PLC-β、PLC-γ和PLC-ζ。PLC-β可直接被G蛋白激活(Gα亚单位的αq)[19]。PLC-β又可分为四个亚型：PLC-β1、PLC-β2、PLC-β3和PLC-β4。对αq敏感性的大小由强至弱依次排序为：β1>β3>β2。目前在心脏中仅发现了PLC-β3。βγ复合体也一样可激活PLC-β3[8]。
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5. G蛋白与心肌细胞肥大的关系
心脏肥大是心脏猝死的一个独立危险因子。心脏肥大主要是心肌细胞的肥大即心肌细胞异常蛋白的过度表达。心肌细胞的肥大是目前心肌重构、心衰研究中颇引人注目的课题。已知能引起心肌细胞肥大的因素很多，较明确的有机械牵拉(前后负荷的上升)、固醇类物质、甲状腺素、血管紧张素、加压素和一些生长因子等等。目前研究已明确上述因素主要经心肌细胞膜受体的偶联蛋白即G蛋白起促心肌细胞肥大的作用，仅少数生长因子受体可直接作用于细胞内不经过G蛋白这一中间环节。可见G蛋白在心肌细胞肥大的发生发展中发挥十分重要的作用。
G蛋白偶联的膜受体激活后Gα亚单位与GDP的亲合力下降，GDP被GTP取代，Gα由非活性态转变为活性态。具有ras样GTP酶活性的Gα亚单位使细胞内的c-raf磷酸化从而开始分裂原激活蛋白酶激酶(MAPK)路径的细胞内信号转导过程。该系统激活的最终物质MAPK可进入细胞核内作用于染色体上的转录调控因子如c-myc、c-jnu、c-fos、P62TCF等使其表达，表达产物再作用于下游结构基因并促进这些结构基因的表达如MHC,α-肌动蛋白及细胞骨架蛋白使其异常或过度表达[20]，结果细胞内蛋白含量上升，细胞体积或横截面积增大即产生心肌细胞肥大，但其表达蛋白为胎儿型蛋白收缩力下降于是向心衰演进。G蛋白的βγ复合体也可以通过激活PLC-γ，PLC-ζ或βγ自身的ras样活性作用而起到促进心肌细胞肥大的作用。PLC由于在心肌细胞肥大发生中的重要作用使之成为药物干预研究的重要对象[21]。G蛋白对离子通道开放的影响也是其心血管效应的重要作用之一。
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综上所述，G蛋白是一类具有极其重要作用的参与完成细胞内信号传导的蛋白质，其种类较多、结构复杂、作用广泛，G蛋白既可反作用于受体又可作用于细胞内的效应物发挥促细胞肥大的作用，因此深入研究G蛋白的作用机制同时寻找有效的特异抑制剂无疑将对心肌重构、心衰的有效控制提供有益的帮助。 参考文献
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单位：630037 重庆市 第三军医大学新桥医院心内科
关键词：
岭南心血管病杂志000227 【摘要】 心肌细胞肥大是许多心血管疾病常见的细胞形态学改变，许多物质可以通过膜受体偶联的G蛋白引起心肌细胞的肥大，G蛋白已成为心血管研究者感兴趣的课题。本文主要综述G蛋白的发现、组成与结构、G蛋白循环及与心肌细胞肥大的关系。
示意图：G蛋白α亚单位的分类及功能 分类
成 员
功 能
αs
αs αoff
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激活腺苷酸环化酶、调节CaL和KCa通道
αi-1 αi-2 αi-3
抑制腺苷酸环化酶、αi
αz α0
调节KACH/KATP和CaL CaN
αi-1 αi-2 αgust
激活cGMP磷酸脂酶
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αq
αq α11 α14
激活磷酸脂酶C-β
α15 α16
α12
α12 α13
调节Na+/H+交换
心肌细胞肥大是许多心血管疾病常见的细胞形态学改变，是心脏肥大的主要细胞基础。许多始动因素可引起心脏肥大，如前后负荷增大、慢性心肌缺血，某些则系遗传性疾病如家族遗传性肥大性心肌病。已知有许多肽类物质和血管活性物质均可引起心肌细胞的肥大如去甲肾上腺素(NE)，去羟肾上腺素(PE)，异丙基肾上腺素(lsoproneol)，血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)，包括细胞生长因子如内皮生长因子(EGF)，肿瘤坏死因子(TNF)、转移生长因子(TBF)等。少数物质可直接进入胞浆或细胞核内发挥促细胞肥大的作用，但多数是经细胞膜表面受体介导细胞内信息物质的传递过程，最终作用于核内染色体特异的基因靶点发挥促细胞生长作用[1]。研究发现膜受体与配基结合后可激活一组与受体胞浆内侧活性区偶联的蛋白质，这组偶联蛋白由于与GTP结合具有GTP酶活性因此被命名为G蛋白[2]。G蛋白调节细胞内不同酶的活性和细胞膜离子通道的开放与闭合从而产生细胞效应。由于发现G蛋白的突变和G蛋白相连的受体的突变均可导致疾病[3，4]，因此G蛋白的研究近年引起了人们广泛的注意也受到了较为深入的研究。尽管如此仍有许多问题目前尚未得到解决。G蛋白在心肌肥大的发生中同样有重要的作用。G蛋白引起心肌细胞肥大的机制是心血管研究者感兴趣的课题。本文将从G蛋白的发现、G蛋白的组成与结构、G蛋白循环、G蛋白与心肌细胞肥大的关系等方面综述近几年的主要研究进展。
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1.G蛋白的发现
70年代Cassel和Selinger发现激素可以引起细胞内GTP的水解，以后Martin Rodbell及同事分析一定还有另外的物质也介入了腺苷酸环化酶(AC)的激活[5]。1987年Alfred Gilman及同事报道发现了一种膜因子参与了激素引起的S49cyc细胞系AC活性的改变，同时证实该物质既非受体亦非腺苷酸环化酶(AC)。同年Alfred Gilman详尽地描述了这个物质，认定系为三维结构的鸟嘌呤核苷连接蛋白或称G蛋白[5]。G蛋白与有七个跨膜单位的受体接触，能将膜外信息通过受体向细胞内效应分子传递产生细胞生物学效应。1987年后有关G蛋白的研究进展甚小。1994年，Martin Rodbell和Alfred Gilman被授予该年度诺贝尔生理和医学奖后G蛋白开始重新引起了人们的广泛关注。有人先后于1993年和1995年报道G蛋白的突变和G蛋白偶联受体的变异均可导致人类疾病。以后由于纯化、重建、克隆技术的发展，发现了不同的G蛋白亚单位，有关G蛋白的研究也随之不断深入。
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2.G蛋白的组成和结构
目前已证实G蛋白由三个亚单位组成：Gα、Gβ、Gγ[2]。非活性状态下Gα与GDP联接，Gβ、Gγ构成Gβγ复合体。一旦G蛋白被激活GDP被GTP取代，Gα则具有GTP酶的活性，并与Gβγ复合体分离。非活性态时Gα，Gβγ均与有七个跨膜单位的膜受体接触。
(1) Gα亚单位的结构
哺乳动物有超过20个不同的G蛋白α亚单位，由16个基因编码[6，7]。这些亚单位分为四个大类：αi、αs、αq、α12(见示意图)。除发现α1、αgust、αoff存在于感觉神经元，α16存在于造血细胞外其余组织细胞包括至少4～5类α亚单位[9]。心肌中组织中已发现每类中的1～2个亚单位。心脏发育的不同阶段心室心房的α亚单位存在分布和种类的差异。所有α亚单位彼此存在一些相同序列[8]，同一些GTP酶样活性物质如ras原癌基因的表达产物有相同序列。由于G蛋白α亚单位αil和GTP、GDP连接转换蛋白(transducin)晶体结构的建立，人们对α亚单位的结构有了更清楚的了解[10]，更明确是哪个残基与鸟核苷接触，α亚单位又是如何由非活性态转变为活性态的。α亚单位有两个活性区域，一个是GTP酶连接区，该区有一鸟核苷连接袋、受体连接位点和效应物连接点；另一个是βγ连接和螺旋状区域，功能尚不清楚，可能与GTP活化，水解有关。螺旋状区域可能也提供了效应物结合位点[10]。βγ复合体、效应物、受体分别连接在α亚单位的不同接触面。
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① α亚单位的βγ复合体接触面。α亚单位最前面的25个氨基酸是与βγ复合体接触所必须的，构成了α亚单位的βγ连接面[12]。该接触面可能有α2螺旋，螺旋上的半胱氨酸(Cys-215)可与βγ复合体形成化学交联[13]。α2螺旋根据与GDP或GTP的连接分别处于非活性态或活性态。当α亚单位与βγ复合体接触时α亚单位与GDP的结合紧密，可α亚单位一旦被激活则与βγ复合体结合松弛，与βγ分离，α亚单位与GDP结合松弛而与GTP结合紧密紧密，结果GDP被GTP取代。
②效应物连接面。效应物连接区在αs/AC和α1/cAMP与磷酸脂酶作用中得到深入研究[11]。αs效应物连接区包括α2、α3、α4螺旋。α2螺旋与βγ复合体面有部分重叠，为βγ复合体面的一部分，因此α2可同时与βγ复合体和效应物连接。但当如Ⅱ型腺苷环化酶同时被α亚单位和βγ复合体激活时α亚单位和βγ复合体结合在酶上的位点不同。α2螺旋靠近转折点处提供谷氨酸残基(G12中的Gln200和G1 α1的Gln 204)[14]，该残基是GTP水解所必须的。α2与βγ复合体结合后转向与效应物结合的机理可能与能提供谷氨酸残基的α2螺旋转折点有关。
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③与受体连接面。α5的羧基末端和部分α5螺旋构成了α5亚单位与受体结合的重要位点[15]。活化的受体可能是通过移动或扭曲α5羧基末端α5螺旋松弛α5亚单位对GDP的粘合力启动细胞内的化学反应。敲除α0羧基末端的14个氨基酸同样可以降低α亚单位对GDP的粘合力。百日咳毒素诱导α亚单位羧基末端4个半胱氨酸残基ADP核糖基化可以阻断受体引起的G蛋白激活[9]，说明羧基末端在调节α亚单位与GDP粘合力上的重要作用。
(2) βγ复合体的结构
已知的5种β亚单位有53%～90%的同源性，相比之下γ亚单位的彼此之间差异较大[2]。β亚单位的氨基末端构成两歧性末端的α螺旋，形成约有43个氨基酸的7个圈状重复单位，该重复单位是一组重复系列的代表(WD)，在信号传导、转录前mRNA处理、细胞骨架组装、细胞分裂调控中起重要作用[2]。γ亚单位主要是大量的α螺旋，羧基末端的prenyl系列突出于βγ复合体的外表与膜接触有关。理论上5种β亚单位与至少6种γ亚单位可以构成30余种不同βγ复合体。但事实上哺乳动物组织器官中并非所有可能的βγ复合体都存在，如β1可与γ1，γ2形成复合体但β2仅与γ2形成复合体。γ与β亚单位组成复合体的选择性与γ亚单位肽链中段14个氨基酸的伸展性有关，其中半胱氨酸可与β亚单位交联。目前发现不同βγ复合体激活效应物或与α亚单位相互作用的功能基本相同。βγ复合体已知可直接作用于至少7种蛋白质，它们是受体、腺苷环化酶、C(PLC)-β、β-ARK、钙调蛋白(calmodullin)、 phosducin等。也有报道βγ复合体可以直接作用于磷脂酶A2(PLA2)、K+通道、P13激酶[16]。
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3. G蛋白循环
G蛋白循环是指G蛋白将接收到的膜受体信号(活性态)向细胞内传导并作用于效应分子后再回到准备接受信号状态(非活性态)的一次往返过程，即由与GDP结合的非活性态向与GTP结合的活性态演变再回到非活性态的过程。G蛋白的三个亚单位中α与GTP或GDP结合，βγ形成复合体(双聚体)[15]。GDP与α亚单位结合时处于非活性态，与βγ共同形成αβγ非活性三聚体并与受体膜内端接触。α和βγ均可同时与受体接触，βγ有稳固αβγ三聚体的功能。当化学或物理信号与受体结合，受体激活构形改变导致α亚单位与GDP的亲合力下降，GDP自α亚单位脱落，由于细胞内GTP浓度远高于GDP，GDP于是被GTP取代。一旦GTP与α亚单位结合α亚单位构形改变成为活性状态，并脱离与受体和βγ复合体的接触，发挥GTP酶的活性将细胞浆内的GTP水解为GDP。GDP浓度上升后反过来取代GTP与α亚单位的结合，α亚单位返回非活性态，又与βγ复合体构成αβγ三聚体。分离状态的α亚单位和βγ复合体均可作用于各自相应的效应物分子。
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4.G蛋白对效应物的作用
(1) G蛋白对腺苷酸环化酶(AC)的作用
AC酶的作用是使三磷酸腺苷(ATP)变为cAMP。已在哺乳动物中发现至少有8种类型的AC酶，约185 kDa，有12个跨膜单位，但其羧基末端和氨基末端都位于胞浆一侧[17]。αs可激活所有AC酶，但αi、βγ、钙调蛋白对AC酶的调节则是多样性的。βγ复合体抑制Ca2+、调钙蛋白敏感的AC，Ⅱ、Ⅳ类AC则在βγ作用下激活同时也被αs激活。Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ型AC对βγ不敏感。α1抑制所有的AC但程度不同，由强至弱依次为AC Ⅵ-AC Ⅱ[17]。心脏目前只发现了Ⅴ、Ⅵ两种类型的AC。
(2) 蛋白对离子通道的影响
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较早就有关于G蛋白偶联受体改变细胞内离子浓度的报道，但长时间以来一直认为该作用是间接的。目前已明确有数个离子通道由α亚单位调节[18]。αs激活L型的Ca2+通道，α0则可能抑制L型的Ca2+通道[17]。α2也可激活平滑肌细胞Ca2+依赖的离子通道和电压依赖的K+通道(KCa)。心肌细胞的αil-3可以分别激活毒蕈碱和ATP依赖的K+通道(Kach和KATP)。以上两个通道不能同时激活。KAch也可被βγ复合体激活。G蛋白激活离子通道的机理和激活区域目前尚不清楚，有待进一步研究。
(3) G蛋白对PLC-β的作用
PLC的作用是使4，5-二磷酸肌醇酯转变为第二信使物质1，4，5-三磷酸肌醇和二磷酸甘油。PLC有三型：PLC-β、PLC-γ和PLC-ζ。PLC-β可直接被G蛋白激活(Gα亚单位的αq)[19]。PLC-β又可分为四个亚型：PLC-β1、PLC-β2、PLC-β3和PLC-β4。对αq敏感性的大小由强至弱依次排序为：β1>β3>β2。目前在心脏中仅发现了PLC-β3。βγ复合体也一样可激活PLC-β3[8]。
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5. G蛋白与心肌细胞肥大的关系
心脏肥大是心脏猝死的一个独立危险因子。心脏肥大主要是心肌细胞的肥大即心肌细胞异常蛋白的过度表达。心肌细胞的肥大是目前心肌重构、心衰研究中颇引人注目的课题。已知能引起心肌细胞肥大的因素很多，较明确的有机械牵拉(前后负荷的上升)、固醇类物质、甲状腺素、血管紧张素、加压素和一些生长因子等等。目前研究已明确上述因素主要经心肌细胞膜受体的偶联蛋白即G蛋白起促心肌细胞肥大的作用，仅少数生长因子受体可直接作用于细胞内不经过G蛋白这一中间环节。可见G蛋白在心肌细胞肥大的发生发展中发挥十分重要的作用。
G蛋白偶联的膜受体激活后Gα亚单位与GDP的亲合力下降，GDP被GTP取代，Gα由非活性态转变为活性态。具有ras样GTP酶活性的Gα亚单位使细胞内的c-raf磷酸化从而开始分裂原激活蛋白酶激酶(MAPK)路径的细胞内信号转导过程。该系统激活的最终物质MAPK可进入细胞核内作用于染色体上的转录调控因子如c-myc、c-jnu、c-fos、P62TCF等使其表达，表达产物再作用于下游结构基因并促进这些结构基因的表达如MHC,α-肌动蛋白及细胞骨架蛋白使其异常或过度表达[20]，结果细胞内蛋白含量上升，细胞体积或横截面积增大即产生心肌细胞肥大，但其表达蛋白为胎儿型蛋白收缩力下降于是向心衰演进。G蛋白的βγ复合体也可以通过激活PLC-γ，PLC-ζ或βγ自身的ras样活性作用而起到促进心肌细胞肥大的作用。PLC由于在心肌细胞肥大发生中的重要作用使之成为药物干预研究的重要对象[21]。G蛋白对离子通道开放的影响也是其心血管效应的重要作用之一。
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综上所述，G蛋白是一类具有极其重要作用的参与完成细胞内信号传导的蛋白质，其种类较多、结构复杂、作用广泛，G蛋白既可反作用于受体又可作用于细胞内的效应物发挥促细胞肥大的作用，因此深入研究G蛋白的作用机制同时寻找有效的特异抑制剂无疑将对心肌重构、心衰的有效控制提供有益的帮助。 参考文献
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