原位心脏移植病人的免疫抑制治疗(一例介绍)
作者：杨小慧 林曙光 张镜方 吴若彬 肖学钧 陈纪言 杨周灼
单位：510010 广州市 广东省心血管病研究所，广东省人民医院
关键词：原性心脏移植；免疫抑制治疗；CsA；心肌活检EMB
岭南心血管病杂志000206 【摘要】 目的 探讨原位心脏移植病人的免疫抑制治疗。方法 一例原位心脏移植病人术后免疫抑制治疗一年，记录治疗过程的系统性监测，包括实验室检查、心电图、超声心动图、X线检查、环孢素A(CsA)血药浓度测定、T淋巴活化指标测定及心肌活检情况，记录各阶段调整免疫抑制药物的剂量并进行讨论。结果 病人在一年的治疗中未出现明显的排斥反应。结论 目前此病人采取的免疫抑制治疗方案是恰当的。
Immunosuppress therapy for orthotopic heart transplantation patients (one case report)
, 百拇医药
Yang Xiaohui, Lin Shuguang, Zhang Jingfang
(Guangdong Cardiovascular Institute, Guangdong Provincial Hospital, Guangzhou 510010)
【Abstract】 Objective To find a suitable immunosuppress therapy method for those orthotopic heart transplantation patients. Method One case of orthotopic heart transplantation, the patient received immunosuppress therapy for one year after the operation. Record the therapy progress, including lab examinations, ECG, ultrasound, X-Ray, serum CsA concentration, T Lymphocyte transforming activity, myocardial biopsy and the immunosuppress drugs dose of different period. Result There is no significant immulogic rejection reaction for this patient.Conclusion The immunosuppress therapy method for this patient now is suitable.
, 百拇医药
【Key words】 Orthotopic heart transplantation Immunosuppress therapy CsA EMB
本文介绍我院一例原位心脏移植病人的免疫抑制治疗方案及监测，并进行讨论。
病例资料
何××，男，28岁，住院号Y006918，因扩张型心肌病终末期于1998年6月19日入住我院，10月20日行原位心脏移植术，术后二个月康复出院。一直给予免疫抑制治疗维持，情况良好。
一、免疫抑制药物
采取“四联”免疫抑制治疗方案[1～3]。
1.环孢素A(CsA):一日二次口服给药(表1)。
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2.骁悉(霉酚酸酯MMF)：一日二次口服(表2)。
表1 时间
术前1日
术日→
术后第4日→
第10日→
第20日→
日量(mg)
600
480
280
174
, 百拇医药 290
剂量( mg/kg.d)
10
8
4.7
2.9
4.5
(CsA)
第24日→
第35日→
第42日→
第10月→
现在
, 百拇医药
日量(mg)
260
230
200
175
剂量(mg/kg.d)
4.3
3.8
3.3
2.9
表2 时间
术前1日→
术后第5日→
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第50日→
第111日→
现在
MMF日量(g)
3
2
1.5
1
3.皮质类固醇
(1)甲基氢化泼尼松：术日开始500 mg/d，静脉给药，连用3日。
(2)泼尼松：第4日停(1)后改用，每日一次口服给药。首日80 mg，每日减10 mg,减至30 mg/d时每周减5 mg,减至20 mg/d时维持二周，再每周减2.5 mg,减至10 mg/d维持至半年，然后以2.5～1.25 mg/次的量减药，预计术后一年二个月停药。
, 百拇医药
4.兔抗胸腺免疫球蛋白(RATG)：术后第1日开始，200 mg/d静滴，连用3日。
二、监测
1.实验室检查
主要监测免疫抑制治疗期间肝肾功能及血象的变化[2，3](表3)。 表3
术前
第1周
第2周
第4周
第8周
第10周
第12周
, 百拇医药
第24周
一年
BUN(mmol/L)
7.10
21.78
15.43
9.33
5.90
5.70
7.80
8.30
10.55
Cr(μmol/L)
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96
172.14
89.50
80.67
72.50
73
99
81
97
ALT(U/L)
24
39.71
52.50
, http://www.100md.com
35.33
37
20
27
30
28
TBLI(μmol/L)
34.30
57.97
53.58
34.30
20.30
18
, http://www.100md.com
19
26.7
25.9
WBC(10/L)
10.80
13.82
14.37
8.94
6.23
6.83
5.13
6.05
6.70
, 百拇医药
TBLI(μmol/L)
34.30
57.97
53.58
34.30
20.30
18
19
26.7
25.9
WBC(10/L)
10.80
13.82
, 百拇医药
14.37
8.94
6.23
6.83
5.13
6.05
6.70
2.辅助检查、免疫学及CsA浓度监测
心电监测主要监测心律失常的情况。本例术后为窦性心律，双P波，间有交界区早搏，术后第9日心率降至50次/min。予心房临时起搏二周后心律(率)稳定。
超声心动图，主要监测心脏的收缩和舒张功能，本例因供心有轻度二尖瓣脱垂及三尖瓣脱垂，术后超声探查有二尖瓣及三尖瓣关闭不全，但动态观察心功能稳定。因受体保留部分心房造成右房明显增大，术后第4日出现心包积液且发展至中度，一个月后积液渐吸收，LVEF 71.3%。
, 百拇医药
床边胸片观察，本例因心包积液术后心影增大至C/T 0.79，一个月后明显缩小。
3.免疫学监测
T淋巴细胞活化指标测定数值均在允许范围[1，3](表4)。 4.CsA血浓度谷值测定
用高压液相色谱法(HPLC)及荧光偏振免疫测定法(TDX)测定。(附图)
5.心内膜心肌活检(EMB)[2，3](表5)。
附图 CsA血浓度谷值测定
表4 时间
术前
, 百拇医药
术后一周
二周
四周
八周
十周
十二周
二十四周
八个月
CD4/CD8
1.05
0.50
1.44
1.8
, 百拇医药
0.78
0.33
0.44
0.65
0.72
表5 EMB次数
1
2
3
4
5
6
7
, http://www.100md.com 时间
术后第6日
第20日
第27日
第42日
第104日
术后半年
十个月
(第1周)
(第3周)
(第4周)
(第6周)
(第15周)
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结果
未发现排斥
反应
IA型细胞排斥轻体液排斥
细胞排斥减轻体液排斥消失
未见排斥反应
未发现排斥
反应
未发现细胞及体液排斥
排斥反应“O”级
讨 论
一、免疫抑制方案及药物的选择
, 百拇医药
目前国内外心脏移植主要采取三联(CsA，硫唑嘌呤AZA，皮质类固醇)或四联(三联于术后早期加ATG或鼠单克隆抗体OKT3)免疫抑制疗法，并认为四联方案效果较佳[1～3]。本例采取的四联疗法是CsA，MMF，皮质类固醇，RATG联用，选用MMF是因为它对白细胞的影响及肝肾功能的损害轻于AZA。CsA的免疫抑制作用是1976年Berel等首先报告的，1980年斯坦福大学将CsA应用于心脏移植，至今CsA在心脏移植中的强免疫抑制作用已使之成为免疫抑制治疗的主要药物[3]。联合用药时常用剂量为2～8 mg/kg*d，因其剂量个体差异大，临床上以监测CsA血浓度谷值来调整其剂量，常用TDX法，放射免疫测定法(RIA)或HPLC法检测。移植术后第一周要求TDX法或RIA法测定之谷值浓度在900～1 000 μg/L，以后渐降至术后2个月为700～800 μg/L。三个月为500 μg/L，而HPLC法之血浓度谷值比上法低50%～70%[2，3]。CsA的毒性监测指标为血清肌酐，尿素氮，转氨酶及胆红素的增高[2～4]。
, 百拇医药
MMF是近年器官移植使用的免疫抑制药物，对淋巴细胞有高度选择性作用，常用量2 g/d，严重排斥反应用3 g/d，其毒性最明显是引起白细胞下降，有损肾作用及消化道反应。
皮质类固醇有显著的抗炎作用，可抑制免疫过程多个环节，是临床使用最广泛的免疫抑制药物，在联合用药中要求术后二个月内将药量减至20 mg/d，术后一年停药，以减少副作用，主要不良反应为加重感染、诱发和加重消化性溃疡、肾上腺皮质功能不全、糖尿病、高血压等[2～5]。
ATG为作用很强的免疫抑制剂，主要抑制T淋巴细胞，一般手术后一周内短时使用，用药时T淋巴细胞急剧下降，停药后又回升，用药期间可发生血清样过敏反应甚至过敏性休克，以及胃肠道症状等，不宜滴速快[2]。
本例使用此四联方案，药物剂量均在常规剂量低值或略少，临床效果良好。
, 百拇医药
二、免疫抑制治疗中的监测
在抗排斥反应治疗中，除了观察病人的临床症状外，尚做了一系列的实验室检查、辅助检查，免疫学检查及药物血浓度测定，以指导临床治疗[1～3]。
用药第一周，病人的BUN，Cr,ALT,TBLI均有不同程度的上升，第二周开始下降，一个月左右各项指标均降回正常范围且保持稳定，T淋巴细胞亚群的监测指标亦在允许范围内[3]，CsA血浓度亦渐趋稳定，心肌活检无明显急性排斥反应，提示免疫抑制治疗效果较满意。
辅助检查中，超声心动图为诊断排斥反应的重要手段[1，2]，本例在术后早期坚持超声心动图动态监测观察心脏的收缩舒张功能，心包积液及室壁增厚情况，以帮助鉴别排斥反应。X线胸片及心电图监测的意义不及超声，但对全面了解病人情况，综合分析病情仍是可取的，尤其在未取得丰富的临床治疗经验的情况下。
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在CsA的血药浓度监测方面，要注意药物间的相互作用[2，4]。本例在术后第5日因防治口腔真菌感染使用依曲康唑一周，CsA浓度急剧上升，解除药物干扰因素后CsA浓度又复稳定，提示了我们在免疫抑制治疗中尤其在早期，要尽量避免药物的相互干扰，以保证治疗的稳定。
三、急性排斥反应与心肌活检
急性排斥反应是造成心脏移植失败的主要原因之一，术后三个月发生率最高，6个月后明显减少[2]。据斯坦福大学报道，术后排斥反应的发生，一个月占(60±2.8)%，一年后(86.9±2.1)%[3]，故对排斥反应的观察和诊断绝不可大意，目前最准确早期诊断排斥反应仍需依赖EMB，其成功取决于成熟的心导管操作技能，但多次重复EMB仍会增大活检难度和危险性，且病人有一定痛苦，故我们认为在严密临床观察的基础上，尽量减少EMB频率，但不可省去必要的检查。本例术后第一周EMB情况好，病人临床状态好，故第二次EMB安排在第三周，当发现为IA型细胞排斥及轻度体液排斥反应时即予加大CsA剂量，一周后EMB复查提示排斥反应渐控制，第六周进行第四次EMB已无排斥反应，故第五次EMB至术后十五周进行，排斥反应为O-IA级。第六次EMB于术后半年进行，第七次在术后十个月进行。
, 百拇医药
四、长期使用免疫抑制剂的问题
心脏移植病人术后需长期使用免疫抑制剂，必须重视长期用药带来的毒副作用及并发症[1～3]，例如使用CsA及皮质类固醇所致的高血压及冠状动脉硬化，在术后一年后可明显出现[5,6]，另可易发感染败血症、脓肿、糖尿病等[3]，以疱疹病毒和巨细胞病毒为主的病毒感染，以淋巴瘤为多见的恶性肿瘤，以及手震、头痛等神经系症状，多毛症，牙龈增生，使用MMP引起的白细胞减少等均有赖于在免疫抑制治疗中合理调整并尽量减少药物剂量，保护肝肾及重要脏器功能，以求把并发症及药物的毒副作用降到最低限度。
参考文献
1，Allen JT, et al. Cardiac transplantation for the cardiologist not trained in transplantation. Am Heart J, 1995, 129(3):578～591
, 百拇医药
2，夏求明. 现代心脏移植. 北京： 人民卫生出版社. 1998. 54～60, 66～73, 168～189
3，周汉槎. 临床心脏移植. 长沙：湖南科学技术出版社. 1993. 194～195, 198～203, 206～213, 231～236, 238～240
4，关振中，李学奇，李明仪，等. 原位心脏移植成功一例经验. 中华心血管病杂志， 1996， 24(1)：41～43
5，Ganazzi A, et al. Heart transplantation in the 1990s, Forum trends in experimental and dinical medicine, 1995, 5(5): 524～548
6，陈凡综述. 心脏移植排斥的效应机制. 国外心原免疫学分册，1996，4：197～200, 百拇医药
单位：510010 广州市 广东省心血管病研究所，广东省人民医院
关键词：原性心脏移植；免疫抑制治疗；CsA；心肌活检EMB
岭南心血管病杂志000206 【摘要】 目的 探讨原位心脏移植病人的免疫抑制治疗。方法 一例原位心脏移植病人术后免疫抑制治疗一年，记录治疗过程的系统性监测，包括实验室检查、心电图、超声心动图、X线检查、环孢素A(CsA)血药浓度测定、T淋巴活化指标测定及心肌活检情况，记录各阶段调整免疫抑制药物的剂量并进行讨论。结果 病人在一年的治疗中未出现明显的排斥反应。结论 目前此病人采取的免疫抑制治疗方案是恰当的。
Immunosuppress therapy for orthotopic heart transplantation patients (one case report)
, 百拇医药
Yang Xiaohui, Lin Shuguang, Zhang Jingfang
(Guangdong Cardiovascular Institute, Guangdong Provincial Hospital, Guangzhou 510010)
【Abstract】 Objective To find a suitable immunosuppress therapy method for those orthotopic heart transplantation patients. Method One case of orthotopic heart transplantation, the patient received immunosuppress therapy for one year after the operation. Record the therapy progress, including lab examinations, ECG, ultrasound, X-Ray, serum CsA concentration, T Lymphocyte transforming activity, myocardial biopsy and the immunosuppress drugs dose of different period. Result There is no significant immulogic rejection reaction for this patient.Conclusion The immunosuppress therapy method for this patient now is suitable.
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【Key words】 Orthotopic heart transplantation Immunosuppress therapy CsA EMB
本文介绍我院一例原位心脏移植病人的免疫抑制治疗方案及监测，并进行讨论。
病例资料
何××，男，28岁，住院号Y006918，因扩张型心肌病终末期于1998年6月19日入住我院，10月20日行原位心脏移植术，术后二个月康复出院。一直给予免疫抑制治疗维持，情况良好。
一、免疫抑制药物
采取“四联”免疫抑制治疗方案[1～3]。
1.环孢素A(CsA):一日二次口服给药(表1)。
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2.骁悉(霉酚酸酯MMF)：一日二次口服(表2)。
表1 时间
术前1日
术日→
术后第4日→
第10日→
第20日→
日量(mg)
600
480
280
174
, 百拇医药 290
剂量( mg/kg.d)
10
8
4.7
2.9
4.5
(CsA)
第24日→
第35日→
第42日→
第10月→
现在
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日量(mg)
260
230
200
175
剂量(mg/kg.d)
4.3
3.8
3.3
2.9
表2 时间
术前1日→
术后第5日→
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第50日→
第111日→
现在
MMF日量(g)
3
2
1.5
1
3.皮质类固醇
(1)甲基氢化泼尼松：术日开始500 mg/d，静脉给药，连用3日。
(2)泼尼松：第4日停(1)后改用，每日一次口服给药。首日80 mg，每日减10 mg,减至30 mg/d时每周减5 mg,减至20 mg/d时维持二周，再每周减2.5 mg,减至10 mg/d维持至半年，然后以2.5～1.25 mg/次的量减药，预计术后一年二个月停药。
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4.兔抗胸腺免疫球蛋白(RATG)：术后第1日开始，200 mg/d静滴，连用3日。
二、监测
1.实验室检查
主要监测免疫抑制治疗期间肝肾功能及血象的变化[2，3](表3)。 表3
术前
第1周
第2周
第4周
第8周
第10周
第12周
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第24周
一年
BUN(mmol/L)
7.10
21.78
15.43
9.33
5.90
5.70
7.80
8.30
10.55
Cr(μmol/L)
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96
172.14
89.50
80.67
72.50
73
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81
97
ALT(U/L)
24
39.71
52.50
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35.33
37
20
27
30
28
TBLI(μmol/L)
34.30
57.97
53.58
34.30
20.30
18
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19
26.7
25.9
WBC(10/L)
10.80
13.82
14.37
8.94
6.23
6.83
5.13
6.05
6.70
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TBLI(μmol/L)
34.30
57.97
53.58
34.30
20.30
18
19
26.7
25.9
WBC(10/L)
10.80
13.82
, 百拇医药
14.37
8.94
6.23
6.83
5.13
6.05
6.70
2.辅助检查、免疫学及CsA浓度监测
心电监测主要监测心律失常的情况。本例术后为窦性心律，双P波，间有交界区早搏，术后第9日心率降至50次/min。予心房临时起搏二周后心律(率)稳定。
超声心动图，主要监测心脏的收缩和舒张功能，本例因供心有轻度二尖瓣脱垂及三尖瓣脱垂，术后超声探查有二尖瓣及三尖瓣关闭不全，但动态观察心功能稳定。因受体保留部分心房造成右房明显增大，术后第4日出现心包积液且发展至中度，一个月后积液渐吸收，LVEF 71.3%。
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床边胸片观察，本例因心包积液术后心影增大至C/T 0.79，一个月后明显缩小。
3.免疫学监测
T淋巴细胞活化指标测定数值均在允许范围[1，3](表4)。 4.CsA血浓度谷值测定
用高压液相色谱法(HPLC)及荧光偏振免疫测定法(TDX)测定。(附图)
5.心内膜心肌活检(EMB)[2，3](表5)。
附图 CsA血浓度谷值测定
表4 时间
术前
, 百拇医药
术后一周
二周
四周
八周
十周
十二周
二十四周
八个月
CD4/CD8
1.05
0.50
1.44
1.8
, 百拇医药
0.78
0.33
0.44
0.65
0.72
表5 EMB次数
1
2
3
4
5
6
7
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术后第6日
第20日
第27日
第42日
第104日
术后半年
十个月
(第1周)
(第3周)
(第4周)
(第6周)
(第15周)
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结果
未发现排斥
反应
IA型细胞排斥轻体液排斥
细胞排斥减轻体液排斥消失
未见排斥反应
未发现排斥
反应
未发现细胞及体液排斥
排斥反应“O”级
讨 论
一、免疫抑制方案及药物的选择
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目前国内外心脏移植主要采取三联(CsA，硫唑嘌呤AZA，皮质类固醇)或四联(三联于术后早期加ATG或鼠单克隆抗体OKT3)免疫抑制疗法，并认为四联方案效果较佳[1～3]。本例采取的四联疗法是CsA，MMF，皮质类固醇，RATG联用，选用MMF是因为它对白细胞的影响及肝肾功能的损害轻于AZA。CsA的免疫抑制作用是1976年Berel等首先报告的，1980年斯坦福大学将CsA应用于心脏移植，至今CsA在心脏移植中的强免疫抑制作用已使之成为免疫抑制治疗的主要药物[3]。联合用药时常用剂量为2～8 mg/kg*d，因其剂量个体差异大，临床上以监测CsA血浓度谷值来调整其剂量，常用TDX法，放射免疫测定法(RIA)或HPLC法检测。移植术后第一周要求TDX法或RIA法测定之谷值浓度在900～1 000 μg/L，以后渐降至术后2个月为700～800 μg/L。三个月为500 μg/L，而HPLC法之血浓度谷值比上法低50%～70%[2，3]。CsA的毒性监测指标为血清肌酐，尿素氮，转氨酶及胆红素的增高[2～4]。
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MMF是近年器官移植使用的免疫抑制药物，对淋巴细胞有高度选择性作用，常用量2 g/d，严重排斥反应用3 g/d，其毒性最明显是引起白细胞下降，有损肾作用及消化道反应。
皮质类固醇有显著的抗炎作用，可抑制免疫过程多个环节，是临床使用最广泛的免疫抑制药物，在联合用药中要求术后二个月内将药量减至20 mg/d，术后一年停药，以减少副作用，主要不良反应为加重感染、诱发和加重消化性溃疡、肾上腺皮质功能不全、糖尿病、高血压等[2～5]。
ATG为作用很强的免疫抑制剂，主要抑制T淋巴细胞，一般手术后一周内短时使用，用药时T淋巴细胞急剧下降，停药后又回升，用药期间可发生血清样过敏反应甚至过敏性休克，以及胃肠道症状等，不宜滴速快[2]。
本例使用此四联方案，药物剂量均在常规剂量低值或略少，临床效果良好。
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二、免疫抑制治疗中的监测
在抗排斥反应治疗中，除了观察病人的临床症状外，尚做了一系列的实验室检查、辅助检查，免疫学检查及药物血浓度测定，以指导临床治疗[1～3]。
用药第一周，病人的BUN，Cr,ALT,TBLI均有不同程度的上升，第二周开始下降，一个月左右各项指标均降回正常范围且保持稳定，T淋巴细胞亚群的监测指标亦在允许范围内[3]，CsA血浓度亦渐趋稳定，心肌活检无明显急性排斥反应，提示免疫抑制治疗效果较满意。
辅助检查中，超声心动图为诊断排斥反应的重要手段[1，2]，本例在术后早期坚持超声心动图动态监测观察心脏的收缩舒张功能，心包积液及室壁增厚情况，以帮助鉴别排斥反应。X线胸片及心电图监测的意义不及超声，但对全面了解病人情况，综合分析病情仍是可取的，尤其在未取得丰富的临床治疗经验的情况下。
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在CsA的血药浓度监测方面，要注意药物间的相互作用[2，4]。本例在术后第5日因防治口腔真菌感染使用依曲康唑一周，CsA浓度急剧上升，解除药物干扰因素后CsA浓度又复稳定，提示了我们在免疫抑制治疗中尤其在早期，要尽量避免药物的相互干扰，以保证治疗的稳定。
三、急性排斥反应与心肌活检
急性排斥反应是造成心脏移植失败的主要原因之一，术后三个月发生率最高，6个月后明显减少[2]。据斯坦福大学报道，术后排斥反应的发生，一个月占(60±2.8)%，一年后(86.9±2.1)%[3]，故对排斥反应的观察和诊断绝不可大意，目前最准确早期诊断排斥反应仍需依赖EMB，其成功取决于成熟的心导管操作技能，但多次重复EMB仍会增大活检难度和危险性，且病人有一定痛苦，故我们认为在严密临床观察的基础上，尽量减少EMB频率，但不可省去必要的检查。本例术后第一周EMB情况好，病人临床状态好，故第二次EMB安排在第三周，当发现为IA型细胞排斥及轻度体液排斥反应时即予加大CsA剂量，一周后EMB复查提示排斥反应渐控制，第六周进行第四次EMB已无排斥反应，故第五次EMB至术后十五周进行，排斥反应为O-IA级。第六次EMB于术后半年进行，第七次在术后十个月进行。
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四、长期使用免疫抑制剂的问题
心脏移植病人术后需长期使用免疫抑制剂，必须重视长期用药带来的毒副作用及并发症[1～3]，例如使用CsA及皮质类固醇所致的高血压及冠状动脉硬化，在术后一年后可明显出现[5,6]，另可易发感染败血症、脓肿、糖尿病等[3]，以疱疹病毒和巨细胞病毒为主的病毒感染，以淋巴瘤为多见的恶性肿瘤，以及手震、头痛等神经系症状，多毛症，牙龈增生，使用MMP引起的白细胞减少等均有赖于在免疫抑制治疗中合理调整并尽量减少药物剂量，保护肝肾及重要脏器功能，以求把并发症及药物的毒副作用降到最低限度。
参考文献
1，Allen JT, et al. Cardiac transplantation for the cardiologist not trained in transplantation. Am Heart J, 1995, 129(3):578～591
, 百拇医药
2，夏求明. 现代心脏移植. 北京： 人民卫生出版社. 1998. 54～60, 66～73, 168～189
3，周汉槎. 临床心脏移植. 长沙：湖南科学技术出版社. 1993. 194～195, 198～203, 206～213, 231～236, 238～240
4，关振中，李学奇，李明仪，等. 原位心脏移植成功一例经验. 中华心血管病杂志， 1996， 24(1)：41～43
5，Ganazzi A, et al. Heart transplantation in the 1990s, Forum trends in experimental and dinical medicine, 1995, 5(5): 524～548
6，陈凡综述. 心脏移植排斥的效应机制. 国外心原免疫学分册，1996，4：197～200, 百拇医药