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目前西方对肾小球肾炎的认识
作者：王庆文 唐 政
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002
关键词：肾小球疾病；发病机制；临床综合征
肾脏病与透析肾移植杂志990119 在临床实践中，肾小球疾病是一种常见病，也是导致终末期肾病(DSRD)最常见的病因。美国1991～1995年的统计资料表明，在接受治疗的ERSD患者中，原发病因为肾小球疾病者占51%，其中糖尿病肾病(DN)占37.9%，非糖尿病肾小球疾病占13.5%。在我国，导致ESRD的病因也以肾小球疾病为主，占54.4%，但其中DN仅占4.7%，肾小球肾炎却占48.1%。某些常见的肾小球疾病并不发展至肾衰，但仍是导致患者发病和医疗费支出的重要因素[1，2]。
肾小球肾炎(GN)的病变特征为：组织学上表现为肾小球内炎症和细胞增殖，伴有血尿。但这一界定排除了某些重要的非增殖或硬化性肾小球疾病，如膜性肾病(MN)，局灶节段性肾小球硬化(FSGS)和DN(附表)。多型性红细胞尿和红细胞管型尿是GN性血尿的特征性表现，可作为鉴别肾小球源性血尿与肾小球外出血的依据。然而，红细胞管型和多形性红细胞尿不能用作区别增殖性和非增殖性肾小球疾病。GN患者通常伴有下述五种临床综合征中的一种：即无症状血尿、急性GN、急进性GN、肾病综合征(NS)和慢性GN。在某一种肾小球疾病，其临床表现可不相同，并可发生重叠。本文就GN的发病机制，自然病史和治疗作一综述。
1 肾小球炎症的发病机制
肾小球肾炎的免疫发病机制学说已持续近半个世纪，导致肾脏病变的各种因素可以归纳如附图。最近十年人们对细胞介导免疫机制；肾固有细胞(系膜细胞，内皮、上皮及小管细胞)激活后参与免疫病理的形成；细胞因子和生长因子的作用；以及遗传因素对肾炎发生发展所起的作用给予了更多的关注。这些观念的变化不仅深化了对发病机制的认识，也影响到对整个疾病的转归及治疗的思考，可以预料，临床医师对肾炎的处理也将随着这些观念的改变而演变。
附表 肾小球疾病的分类 病变的类型
增殖性改变
非增殖性改变
原发肾脏疾病
IgA肾病
局灶节段性肾小球硬化
IgM肾病
膜性肾病
其它系膜增殖性肾小
微小病变
球肾炎
薄基底膜病变
新月体肾炎
伴免疫沉积
寡免疫
膜增殖性肾小球肾炎
继发性疾病
狼疮性肾炎
糖尿病肾病
感染后肾小球肾炎
淀粉样病变
乙型或丙型肝炎相关
轻链性肾病
性肾小球肾炎
人体免疫缺陷病毒性肾病
系统性血管炎
Alport综合征
Wegener肉芽肿
药物引起的肾小球病变
结节性多动脉炎
过敏性紫癜
特发性
在肾小球炎症的发病机制中，体液和细胞介导的免疫机制起了重要作用(附图)。抗体介导肾小球损伤有两种基本机制。其一，抗体可与肾小球的结构成分或与其它物质相结合(这些物质非肾小球固有，但由于其生化特性，可以与抗体结合)。肾脏结构成分致肾炎抗原的最好例证是Goodpasture自身抗原。这种抗原位于肾小球基底膜(GBM)2个不连续位点的Ⅳ型胶原α3链的非胶原区内。在系统性红斑狼疮(SLE)患者，组蛋白-DNA复合物可与肾小球细胞表面和基底膜相结合，是一种“原始”抗原，可作为抗-DNA抗原的靶抗原。其二，循环抗原-抗体复合物形成，又未被网状内皮细胞系统清除，并在肾小球内沉积。某些外源性和内源性抗原已被确定可形成循环免疫复合物，并在人体GN的发病机制中起作用[3]。
细胞介导的免疫反应也可诱发肾小球损伤。首先，采用输注致敏T淋巴细胞治疗已给予亚致肾炎剂量抗体的小鼠，可产生肾小球细胞的增殖。这是由于肾小球固有细胞和流入的单核白细胞增殖的后果。其次，在小鸡，由于化学性粘液囊切除术后，就不能产生抗体反应，但采用GBM免疫后仍可导致严重的增殖性肾炎。最后，在先前未接触半抗原的受者中，输注T细胞而不输注抗体，可以复制出由半抗原诱发的肉芽肿样肾炎。在人体，已确认T细胞在增殖和非增殖性肾小球病变中起作用。采用环孢霉素(一种T细胞功能的抑制剂)治疗，对部分肾小球疾病是有效的，进一步从临床上证实了T细胞在肾小球损伤中的作用。
附图 肾小球肾炎的发病机制
某些致病机制影响了肾小球炎症的产生，消散和进展。在这些机制中，抗体沉积的作用研 究得最为透彻，现已明确其它机制也参与了肾小球损伤。
肾小球损伤被起动后，通过浸润细胞和肾小球固有细胞激活一些前炎症介质。补体活化、循环的白细胞流入、细胞因子合成、蛋白溶解酶的释放、凝血联锁反应的激活和前炎症脂质介质的产生等已在实验性GN中被证实。而在人体中，上述异常变化的证据较少。肾内固有细胞在损伤后发生活化，并参与了随后的破坏和促恢复过程。另外，细胞外基质的量和成分发生的变化，对损伤的反应性基质重塑所产生的信号，与正常肾小球基质所传递的信号是不同的，并可促进肾小球固有细胞和浸润细胞的活化和增殖[4]。
另一些机制控制了GN的扩大、进展和消散。在残余的功能性肾小球内代偿性血流动力学的改变，导致高滤过、肾小球内高血压，以及血管内压力和切应力的异常。这些物理因素的改变，可加重持续的肾小球损伤。依据细胞受损的程度或程序化细胞死亡的不同，决定了GN的消散或肾小球瘢痕的形成[1，5]。
2 临床综合征
2.1 无症状血尿 无症状血尿是指伴有肉眼或镜下血尿、GFR正常、无系统疾病累及肾脏的证据。大部分无症状血尿是由GN引起，这些患者也可伴有蛋白尿(尿蛋白常<1.5g/d)。肾活检最常见的是下述两种增殖性炎症中的一种：局灶增殖性GN，<50%的肾小球伴有系膜、内皮或上皮细胞数的增加；或系膜增殖性GN，受累肾小球占50%或>50%，其中系膜细胞的增殖是突出的病变。
ΙgA肾病(IgAN)是一种典型的系膜增殖性GN，在世界范围内是一种最常见的GN。临床通常表现为无症状血尿。原发性IgAN病理上特征性的表现是免疫荧光镜下系膜区IgA的沉积，以及光镜下不同程度的系膜细胞增生和系膜基质增加。IgAN的发生率在不同地区和国家存在明显差异。这种地区性差异可能与肾活检的选择指征有关。IgAN可见于任何年龄，发病率的高峰是在20～30岁年龄段，此病在黑人少见。大部分研究证实，IgAN男性多发，男女比为2∶1。
一些系列性研究显示，IgAN是由于IgA的产生和结构异常变化所致。肉眼血尿的发作通常合并呼吸道和消化道感染，这些感染使粘膜处的外源性抗原暴露，触发了IgA的异常生成。50%以上的IgAN患者血浆IgA浓度是增加的。IgAN患者肾小球内免疫沉积物主要由IgA1亚类的多聚体组成，它是一种异常的糖基化产物。由于网状内皮细胞系统内有唾液糖蛋白受体的表达，使异常糖基化的IgA的免于清除，并可促进IgA在肾小球内的沉积。大部分患者伴有IgG或IgM沉积，单独IgA沉积仅占患者的15%。几乎所有患者均伴有C3和末端补体的沉积，而C1和C4少见，因而认为IgA介导的旁路补体活化途径在系膜增殖性GN的发病机制中起重要作用。由于在IgAN患者中无法观察到典型的低补体血症，因此认为补体的活化可能发生于肾内而非系统性活化。
IgAN最常见的临床表现(约占50%～60%)是发作性肉眼血尿，并且常同时合并呼吸道和消化道感染。上述表现最常见于25岁以下的男性患者，蛋白尿较少。持续镜下血尿往往发现于常规或筛选性尿检，可伴有不同程度的蛋白尿，约占全部IgAN患者的30%，而在25岁以上的患者中临床表现为镜下血尿者更为常见。最后，10%的患者表现为急性GN和NS(见后)。虽然IgAN患者常无症状或症状轻微，但在确立诊断后的5～25年内仍有20%～40%的患者最终进展至ESRD。病情进展的危险因素包括：老年患者、男性、高血压、持续蛋白尿、在确诊时伴有肾功能减退、无肉眼血尿、以及病理上存在肾小球硬化或间质纤维化。
虽然IgAN缺乏有效的治疗方法，仍有作者采用各种措施以延缓病情的进展。激素伴或不伴细胞毒制剂治疗IgAN的效果不一。现已证实，与其它抗高血压制剂相比，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)能更为有效地延缓肾衰的进展和减少蛋白尿，此药尤其对伴ACE多态性纯合子缺失型的患者疗效更好。其它治疗方法包括：苯妥因、抗血小板制剂、扁桃体切除和大剂量免疫球蛋白疗法等也被尝试于治疗IgAN，但无肯定性疗效[6，7]。
2.2 急性GN 急性GN综合征的临床特征为：突然起病，伴有血尿、少尿、急性肾衰(表现为GFR突然下降)，和液体潴留(表现为水肿和高血压)。在急性GN综合征尿蛋白排泄量多少不定，但常小于3 g/d。水肿可能是由于突然的GFR下降引起钠潴留所致，而非低白蛋白血症造成。
链球菌性GN常表现为急性GN，而且是感染后GN的典型代表。在这组疾病中，由于各种细菌、病毒和原虫感染触发免疫反应，造成急性肾小球损伤。2～10岁的儿童最易患链球菌感染后GN，男性略多见。仅部分致肾炎性的链球菌株才引发链球菌感染后GN。最常见的散发性链球菌感染后GN往往发生于咽部的12型链球菌感染后。疾病的流行与某些咽部和皮肤感染有关。
链球菌感染后GN肾脏损伤的机制尚未完全阐明。肾小球内往往伴有IgG和C3的沉积，因而认为免疫复合物形成参与了肾小球损伤。然而，炎症反应是由循环免疫复合物或原位复合物形成所致，还是两者均参与尚不清楚。近期的证据支持下述观点：一种或多种与肾小球结构具有亲合力的链球菌抗原，在链球菌感染的早期植入肾小球内，接着10～14天后宿主免疫反应产生的抗体与抗原结合，导致疾病的发生。最可能的候选抗原包括：内链球菌素、肾病株相关蛋白(其抑制链激酶活性)和肾炎血浆酶结合蛋白(致热型外毒素B的前体)。虽然循环免疫复合物的浓度与疾病的严重程序并不相关，但其在最初的原位免疫复合物形成，大量的肾小球内免疫沉积的发生，以及GBM通透性的改变中可能起作用[8]。
在光镜下，链球菌感染后GN表现为弥漫增生性病变，伴有系膜细胞和内皮细胞数的增加，并往往伴随有毛细血管腔和系膜区内多形核细胞、单核细胞和嗜酸性细胞的浸润。在病变严重的患者，上皮细胞和吞噬细胞积聚于肾小囊腔并形成新月体，临床也可表现为急进性GN。免疫荧光镜下典型的表现是IgG和C3在系膜的蒂部和毛细血管袢内呈粗颗粒样沉积。内皮下的免疫沉积可能是对流入至局部的炎症细胞的反应性病变，但这种病变可迅速消失，在病程后期获取的肾活检标本中可能无法观察到。在病初的2周内，可伴有大的内皮下免疫沉积物，类似于“鸵峰”样改变，电镜下最易观察，而在病程的4～8周此类病变逐渐消失。
链球菌感染后GN是一种急性、可逆性的病变，在绝大部分患者可自发缓解。在典型病例，链球菌感染后的7天～12周出现肉眼血尿和水肿。临床症状的自发缓解一般较为迅速：通常在1～2周内发生利尿反应，4周内血清肌酐恢复至基础水平。尿检异常的消失各不相同，血尿常在6个月内消失。轻度蛋白尿可长期存在，15%的患者可持续3年以上，2%的患者可持续10年以上。
系列的补体成分测定可能有助于这一疾病的诊断。大部分患者在疾病的早期总溶血补体活性和C3浓度是下降的，并在6～8周内恢复正常。C3浓度下降持续8周以上时，临床上应警惕可能是狼疮性肾炎或膜增殖性GN。链球菌感染后GN主要采取支持和对症治疗，关键在于短期的容量负荷和高血压的处理，必要时可予利尿和抗高血压治疗。
2.3 急进性GN 急进性GN(RPGN)是一种临床综合征，其特征为：在伴有GN症状(血尿、蛋白尿和红细胞管型)的同时合并肾功能的急剧下降，在数天和数周内可导致ESRF。幸运的是，合并这一综合征者较少，在全部GN患者中，表现为RPGN者仅占2%～4%。这一综合征的病理特征为：大部分肾小球存在细胞性新月体。新月体是由肾小囊内的壁层上皮细胞和单核吞噬细胞增殖所致，这些吞噬细胞可能由成纤维细胞转化而来。
RPGN可以是一种原发性疾病，这时缺乏其它肾小球和系统性病变，病理上可根据有无免疫沉积，以及荧光镜下免疫沉积的特征进行分类。在原发性RPGN患者中，近20%表现为免疫球蛋白沿GBM呈线性沉积，另有30%的患者免疫复合物呈颗粒样沉积。其余的患者在肾小球内无免疫沉积(“寡免疫”疾病)。过去几年来，对抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)和寡免疫GN之间的关系进行了研究。RPGN合并肾小球新月体形成可与原发性GN相重叠，包括膜增殖性GN(MPGN)、膜性肾病(MN)、IgAN和遗传性肾炎；并且也可与感染性和多系统性疾病合并存在，包括血管炎、冷球蛋白血症和SLE[9]。
除非合并系统性疾病，典型的RPGN患者起病隐匿，伴有非特异性症状，如皮疹和嗜睡。尿检均有血尿(通常为多形性红细胞尿)和中度蛋白尿；30%以下的患者可见肾病范围的蛋白尿。临床医师必须通过症状和体症及实验室检查，以寻找多系统性疾病引起RPGN的证据。在诊断抗GBM病(局限于肾脏)或Goodpasture综合征(伴有肺出血)时，循环抗GBM抗体的测定是一项非常重要的检查。然而，抗体的滴度并不能作为判断预后的指标，也与疾病的活动性无关。
RPGN应予积极治疗。延误诊断和初期的治疗，将增加患者进入ESRD的危险性。并且在不采取治疗措施的患者，肾脏病变恢复的可能性极小。糖皮质激素和环磷酰胺是治疗这一综合征的重要药物。在患者伴有抗GBM病时，血浆置换常被用于清除循环致病性自身抗体。近期也有作者认为，在寡免疫性新月体GN合并肾衰需行透析时，也应采取血浆置换疗法。有关评价血浆置换疗法效果的文献较少，且这些文献仅来之于间接的资料分析。但是，鉴于这一疾病导致肾衰的高危险性，在某些RPGN患者，血浆置换仍可作为一种可供选择的治疗方法。有关抗GBM病或Goodpasture综合征患者的预后和对治疗的反应并无大组的临床研究。有个别小组的治疗观察认为，这些患者的成活率较高，可达70%～90%，但到1年时，仅40%的患者不需透析治疗。在抗GBM病患者合并进行性肾衰时(血清肌酐>530 μmol/L)肾成活率极低[10]。
近期的文献报道，在一组107例GN和微型多动脉炎合并ANCA阳性的患者中，经治疗后约75%的患者病情缓解，其中43%的患者在接近4年的随访中仍处于缓解状态。在ANCA阳性的患者中，起病时的血清肌酐值是一种预示肾脏成活率的良好指标。部分患者在起病初期即接受透析治疗，但对免疫抑制治疗仍有反应。因此，患者处于透析状态并不是采取免疫抑制治疗的绝对禁忌证。
2.4 肾病综合征 NS患者存在“重度”蛋白尿(尿蛋白排泄量>3 g/d)、低白蛋白血症、水肿和不同程度的高脂血症和脂质尿。多种系统性疾病均可合并NS，包括糖尿病、SLE和淀粉样病变。另外，某些药物、肿瘤(尤其是Hodgkin病和非Hodgkin淋巴瘤)和感染(如乙型和丙型病毒性肝炎、人体免疫缺陷病毒)性疾病累及肾脏时常表现为NS。在成人，原发性NS最常见的组织学病变是FSGS、MN、微小病变和MPGN。虽然MPGN是这一组疾病中最少见的类型，但它是为数不多常表现为NS的几种增殖性GN之一[11]。
其它疾病也可合并MPGN样病变，如部分脂质营养不良、镰形细胞病、补体缺乏症、冷球蛋白血症和乙型或丙型肝炎，因此这一病变并非单一致病原性疾病。近期认识到，丙型肝炎感染和MPGN之间存在着因果关系，并认为在原先诊断为特发性MPGN的患者中，60%以上是由这一病毒所致。虽然患者的临床表现相似，但特发性MPGN在超微形态上存在两种类型：Ⅰ型的特点是内皮下沉积；Ⅱ型(致密物沉积病)的特点是在GBM内有致密沉积物。特发性MPGN一般好发于5～30岁人群，女性略多见。
在Ⅰ型MPGN，光镜下表现为系膜细胞增加，系膜基质扩张和肾小球丛肿大，并可伴有肾小球分叶状改变。由于系膜基质插入于GBM和内皮细胞之间，导致肾小球毛细血管袢增厚。采用特殊染色，如PAS或银染发现系膜基质的插入可表现为不同的形态，称之为“分层”或“双轨”。免疫荧光镜下均可见到系膜区和周边毛细血管袢内C3呈颗粒样沉积。部分患者在毛细血管袢内可有免疫球蛋白和其它补体成分的沉积。Ⅱ型MPGN与Ⅰ型组织学上的差异在于光镜有致密的、伴有折射的免疫沉积，造成肾小球毛细血管袢呈带状增厚。电镜下可见这些强烈的电子致密物均匀地分布于GBM内。免疫荧光镜下，系膜和毛细血管袢内可有C3和其它补体成分的沉积，但通常无免疫球蛋白沉积。
Ⅰ型MPGN可能由于免疫复合物沉积，通过系统性和肾内的补体活化介导肾脏损伤。血清补体水平常处于波动状态。然而在大部分患者的系列观察中发现，C3、C1q和C4至少呈间隙性下降，因而认为补体是通过经典和旁路两条途径活化。在Ⅱ型MPGN，基底膜内致密沉积物的成分仍不明了，但有个别的证据表明，这些病变是由免疫复合物引起。在伴有这种组织学病变的患者，血清C3水平持续低下，而此时经典途径的早期补体成分通常是正常的，因此在这一疾病中，补体主要是通过旁路途径活化的。实际上，全部Ⅱ型MPGN患者的血清C3肾炎因子水平均增加，而C3肾炎因子是一种自身抗体，可活化旁路途径。
约半数MPGN患者伴有NS，其余患者可表现为急性GN或无症状尿检异常。起病时，有半数患者伴有不同程度的肾功能减退。自然缓解者极少见，并且病变通常呈慢性、进行发展。然而，有关预后的报道差异很大，10年肾存活率为16%～82%。导致病变进展的危险因素包括：在确诊时伴有肾功能减退、年龄大于50岁、高血压和肾小球新月体形成。采用细胞毒药物治疗的效果并不肯定。
2.5 慢性GN 慢性GN综合征的特点是：在伴有肾小球炎症、血尿和常伴有高血压的同时，伴有进展性肾功能减退。SLE最常累及肾脏，而狼疮性肾炎(LN)是这一自身免疫性疾病最严重的临床表现之一。实际上，少数SLE患者可表现为慢性进行性GN，最后以肾衰告终。在一组大系列的LN的研究中，在确立诊断后，肾脏5年和10年的预期成活率分别是87.7%和80.5%。妇女、尤其是黑人妇女是LN的最高发人群，黑人的肾存活率明显低于白人[1，11]。
LN的临床表现差异较大，轻者可表现为轻度尿检异常，而重者则表现为急性和慢性肾衰。在确诊后3年内，最常出现明显的临床LN的表现，而在5年后LN极少再现。肾脏受累可仅仅表现为无症状血尿或非肾病性蛋白尿，此时应进一步检查其它肾小球损伤的证据。有报道认为，血清C3水平下降、总溶血性补体活性降低，以及抗DNA抗体或抗核抗体水平增加与活动性GN相关，但血清学有关疾病活动性增强的证据可先于肾脏炎症发生前数月出现。血清学发生异常时，临床医师应注意器官受累的可能，并应密切监测相关指标。但上述血清学检查并不能作为选择治疗方法的基础。
虽然小管间质性肾炎可以是LN的突出表现，但免疫复合物性GN是主要的组织病理学改变。WHO以肾小球组织病理改变为基础，将LN分为五种病理类型(详见参考文献[12])。在个别LN患者，肾脏病变可发生转型，而且在同一肾活检标本中，可有多种病理类型同时存在。在一组659例的临床观察中，7%为系膜性LN(Ⅱ型)、12%为局灶增殖性GN(Ⅲ型)，45%为弥漫增殖性GN(Ⅳ型)、14%为狼疮性膜性病变(Ⅴ型)，6%为混合型病理改变，另有16%未行肾活检[1]。
肾脏病理对预后的判断价值尚有争议。有作者认为，在临床和实验检查的基础上，肾脏病理有助于对患者预后的判断。NIH设计了一项混合评分系统，将活动性炎症和瘢痕形成等定量评分，发现这一指数增加了肾活检组织病理对预后的判断价值[1，12]。
在伴有系膜性狼疮(Ⅱ型)时通常无需特殊治疗；但由于这一病变可进展为更为严重的病理类型，因而一些作者建议采用强的松治疗。在未予特殊治疗的患者，应密切监测各项指标，以防病变进一步加重。在严重的LN患者(Ⅲ型和Ⅳ型)，应予更积极的治疗，包括糖皮质激素和细胞毒性制剂。在美国国立卫生研究院(NIH)的观察中，单独采用强的松比强的松加静脉环磷酰胺冲击治疗的疗效差，在病情缓解1年后肾功能丧失的发生率更高。有资料进一步证实，细胞毒制剂合并口服强的松比单独应用糖皮质激素能更为有效地预防ESRD的发生。LN采用细胞毒制剂的最佳疗程尚未确定。血浆置换并不能改善严重的LN患者的临床预后。
膜性LN患者应采用何种治疗方法尚不明确。在一项回顾性研究中，主要采用强的松治疗，肾脏病变的预后较好。而另一近期的研究认为，瘤可宁联合强的松比单用强的松治疗效果更好[1]。
在近30年来，通过流行病学的研究，对GN患者的临床特点和自然病程有了进一步的了解，同样对导致病情进展的危险因素有了更深的认识。同时，对常见的GN的免疫致病机制和遗传基础的了解有了更大的提高。不幸是的，对这类疾病的治疗目前仍局限于支持治疗或采取非特异性的免疫抑制治疗。将来应继续努力阐明GN的发病机制，以便寻找到更为有效的治疗方法。
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收稿日期：1999-01-10