利尿剂的临床应用
作者：吴 燕
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002
关键词：利尿剂；临床药理；临床应用
肾脏病与透析肾移植杂志990122 吴 燕 综述 尹 广 审校
利尿剂广泛用于水肿患者的治疗，在所有的利尿剂中，袢利尿剂(如速尿)最为常用，其临床药理作用也研究得最为清楚，本文对袢利尿剂及其它种类利尿剂的临床药理及如何合理使用综述如下。
1 利尿剂的临床药理学
不同的利尿剂因作用部位不同，其作用机制也各不相同[1]。袢利尿剂的作用机制为阻断钠-钾-氯转运体，噻嗪类利尿剂为阻断电中性钠-氯转运体，而阿米洛利和氨苯喋啶可阻断钠通道。除安体舒通外，所有利尿剂均通过小管液到达管腔转运体，并且几乎所有的利尿剂均由近端小管主动分泌至尿液中(渗透性利尿剂除外)。袢利尿剂，噻嗪类利尿剂以及乙酰唑胺均通过有机酸途径分泌，而阿米洛利和氨苯喋啶是通过有机酸-碱途径分泌。临床上，利尿剂药物动力学的常用特性为药物代谢途径、生物利用度和半衰期。
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速尿为袢利尿剂的代表药物。研究发现，大约有50%的速尿以原形排泄至尿液中，其余与肾组织葡萄糖醛酸结合[2]，肾功能不全患者由于尿液排泄和肾脏结合均减少，所以速尿血浆半衰期相应延长，而其它两类袢利尿剂，布美他尼(bumetanide)和托拉塞米(torsemide)，大都由肝脏代谢(分别为50%和80%)，所以即使患者有肾功能不全，其血浆半衰期一般也不会延长(表1)。
表1 对速尿首次治疗反应较差患者的治疗方案 原因
肾功能不全
肾功能正常*
中度
重度
肾病综合征
, http://www.100md.com 肝硬化
心衰
治疗反应较差机制
药物到达作用部位受损
利尿剂与尿中蛋白结合，肾单位反应下降
肾单位反应下降
肾单位反应下降
治疗方案
大剂量给药，使作用位点有足够的药物浓度
加大药物剂量，增加给药次数，使作用位点有足够游离药物浓度
增加给药次数
, http://www.100md.com 增加给药次数
最大静脉用药剂量(mg)
速尿
80～160
160～320
80～120
40
40～80
布美他尼
4～8
8～10
2～3
1
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1～2
托拉塞米
20～50
50～100
20～50
10
10～20
*肾功能正常指肌酐清除率大于75ml/min 对噻嗪类利尿剂药物动力学的研究相对较少，一些噻嗪类利尿剂主要在肝脏代谢(如苄氟噻嗪，多噻嗪和吲哚帕胺)，其它则以原形从尿液中排泄(如氯噻嗪，氯噻酮，双氢克尿噻，氢氟甲噻和三氯甲噻嗪)。
阿米洛利是由肾脏分泌，肾脏疾病可延长其血浆半衰期，而肝脏疾患对该药的代谢几乎无影响；氨苯喋啶的药代动力学相对复杂，首先该药在肝脏转换为具有生物活性的代谢物，该代谢物再分泌至小管液中，肾脏疾病可影响其分泌，肝脏病患者由于代谢物生成量下降，到达小管液中的代谢物量也相应减少。安体舒通的药代动力学更为复杂，该药可转换为多种具有生物活性代谢物。
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不同的袢利尿剂，其生物利用度各不相同。口服速尿可吸收50%，波动范围较大(10%～100%)[3，4]。而布美他尼，托拉塞米一般可完全吸收，波动于80%～100%之间，所以临床上无须将这些药物改为静脉途径给药。
利尿剂的血浆半衰期决定给药次数。噻嗪类和作用于远端肾小管的利尿剂半衰期较长，每天给药一次或两次即可。袢利尿剂血浆半衰期变化较大，布美他尼为1 h，托拉塞米为3～4 h，目前尚无长效袢利剂问世。
利尿剂的药理效应由该药到达其作用位点的剂量(由尿流速度决定)和利钠反应的关系决定，这种关系适用于所有利尿剂。不同的药物其药效学曲线可左移或右移，这说明任何一位患者对每种利尿剂的最大利尿反应均是相同的，噻嗪类利尿剂也如此。
利尿剂必须达到阈值量才可发生利尿反应，使用剂量应个体化，以确保能使足够的药物至作用位点，产生如附图所示曲线的陡峭部分，此外，尚可确定能产生最大利尿效果的最小剂量，指导用量不超过最大剂量。正常人静脉注射40 mg速尿或同等剂量其它袢利尿剂可产生最大利尿反应，可在3～4 h内排出尿液3～4 L(排钠200～250mmol)。
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附图 袢利尿剂的药物动力学
2 不同病因水肿患者的利尿治疗
2.1 肾功能不全 袢利尿剂是治疗肾功能不全患者的首选利尿剂。有轻度肾功不全患者使用大剂量噻嗪类利尿剂也可产生利尿作用，但如果肌酐清除率(Ccr)小于50ml/min，该药的利尿效果则很差。
当Ccr降至15ml/min时，与正常成人相比只有1/5～1/10的袢利尿剂分泌至小管液中，所以必须加大剂量才可产生利尿效果。肾功能不全患者与正常成人对利尿剂的分泌速率和对其的利尿反应关系相同[5]，所以，肾功能不全患者残余肾单位仍保留对利尿剂的反应性，但必须保证足够剂量的药物到达作用位点。
严重肾功能不全患者，单次静脉使用速尿最大剂量为160～320mg，或同等剂量的布美他尼和托拉塞米，超过该剂量不会产生更大的利尿作用。部分患者可以一天内重复几次大剂量利尿剂，最大排钠量占滤过钠的20%，如果一位患者Ccr为15ml/min，那么每天将会排出25mmol钠，假设该患者每天摄入75mmol钠，那么每天必须给药三次才能达到理想的利尿效果。单次静推速尿160～200mg有时会引起一过性耳鸣，但如果间隔20～30min给药可减轻该副作用(表2)。
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表2 持续静脉滴注袢利尿剂的使用剂量 利尿剂
种类
静脉负荷
剂量(mg)
输注速率(mg/h)
Ccr<25
ml/min
Ccr 25～75
ml/min
Ccr>75
ml/min
速尿
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40
20～40
10～20
10
布美他尼
1
1～2
0.5～1
0.5
托拉塞米
20
10～20
5～10
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5
肾功能不全患者和正常成人的袢利尿剂生物利用度相同，所以布美他尼和托拉塞米的口服和静脉途径给药的剂量相同。通常口服速尿的最大剂量为静脉用药的2倍(中度肾功不全患者用量为160～320 mg，严重肾功能不全患者用量为(320～400mg)，但速尿吸收程度存在个体差异，对于少部分吸收较差患者，必须大剂量使用。
如果患者对袢利尿剂间歇给药效果差，则可试用连续静脉滴注[6]，持续静脉给药有以下几点好处：①能在肾小管作用位点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果；②便于医护人员给药；③简化其它利尿剂的给药时间安排；④通过监测尿量，判断其它利尿剂治疗是否有效。
在持续静脉给药之前，首先应给一负荷剂量，以减少达到治疗药物浓度的时间，否则，通常需6～20 h(不同的利尿剂时间不同)才能达到稳定的利尿效果。持续静脉滴注的速率由患者肾功能决定，如果给药后1 h仍未发生明显利尿反应，则应重复负荷剂量并且加快滴速。
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增加袢利尿剂利尿效果的其它措施还有加服噻嗪类利尿剂。由于噻嗪类利尿剂必须到达肾小管才能发挥作用，所以合并肾功能不全患者使用剂量比其它患者要大些[7，8]，轻至中度肾功能不全患者每天需用50～100mg双氢克尿噻，而有严重肾功能不全者则每天需用100～200 mg，噻嗪类利尿剂一般每天给药一至两次。
综上所述，浮肿伴肾功能不全患者的袢利尿剂使用剂量应增加至有效剂量，给药次数由患者限制钠盐摄入的状况及药物作用时间决定，以保证持续利尿反应。如果袢利尿剂使用到最大剂量仍无明显利尿反应，则应加用噻嗪类利尿剂，如仍无效，则应考虑透析。
2.2 肾病综合征 肾病综合征患者血浆蛋白浓度常常很低，弥散至细胞外液的利尿剂相应增多，到达肾脏作用位点量减少，所以一般很难获得满意的利尿效果。在这种情况下，可通过使用白蛋白和袢利尿剂混合制剂增强利尿反应。部分有严重低蛋白血症患者，静脉滴注40 mg速尿与5 g白蛋白混合液可获满意利尿效果。
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即使肾病综合征患者分泌利尿剂至小管液的速率正常，其利尿反应也欠佳。在动物实验研究中发现，利尿剂可与小管液中的白蛋白结合，导致游离有活性的药物量减少，使利尿反应下降，在人类可能也如此[9，10]。当尿中白蛋白超过4 g/L，到达小管液中的半数以上的利尿剂可在小管液中与白蛋白结合，所以常需二至三倍正常剂量，才能保证在作用位点有足够量游离活性药物。此外，由于肾病综合征患者髓袢对药物反应差，以及近端、远端小管对钠重吸收增加，所以利尿反应不佳者，在使用利尿剂时，必须增加药物剂量以及增加给药次数，以抵消药物在尿液中结合，必要时使用白蛋白和利尿剂混合制剂。
肾病综合征患者利尿反应下降与多种机制有关，给药时必须加大药物量以抵消药物与尿液中白蛋白结合，使小管液中未结合利尿剂浓度保持正常，如合并Ccr下降则更应加大药物剂量。对袢利尿剂差者可增加给药次数，加用噻嗪类利尿剂，剂量大小由肾功能状态而定。如果这些方法均不奏效，并且患者有严重低蛋白血症，可试用袢利尿剂和白蛋白混合制剂。
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2.3 肝硬化 安体舒通为醛固酮拮抗剂，由于肝硬化患者均有继发性高醛固酮血症引起的水钠潴留，所以肝硬化患者首选的利尿剂为安体舒通。安体舒通为一中效利尿剂，如患者需加用其它利尿剂，一般无需停用该药，反复穿刺放腹水可减少利尿剂的使用剂量。
安体舒通的起始剂量为每天50mg，该药及其活性成份半衰期很长，每天只需给药一次，由于其生物半衰期长，所以常需3～4天才能达到稳定的治疗效果。该药剂量可增加至每天400mg，但如果每天剂量超过200 mg，患者即难以耐受。
如果最大剂量的安体舒通仍不能产生满意的利尿反应，可加用噻嗪类利尿剂或袢利尿剂。如果肝硬化患者肾功能正常，则小管液中利尿剂浓度也正常，因此无须加大剂量给药。
由于肝硬化患者对利尿剂的反应欠佳，其尿流速率和利钠反应关系曲线右移，因此，对最大有效剂量的利尿反应比正常个体明显下降。严重肝硬化患者的最大反应的钠排出量为25～30mmol，而正常个体钠排出量为200～250mmol，这时增加给药剂量，利尿反应并不增强，但如果增加给药次数或合并使用噻嗪类利尿剂则可能有效。
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总之，肝硬化患者首选利尿剂为安体舒通，可加用噻嗪类利尿剂和(或)袢利尿剂，单次给大剂量噻嗪类利尿剂或袢利尿剂利尿效果不理想，一般推荐使用中等剂量，每天分次给药，并且同时限制钠盐的摄入，往往可取得较满意的利尿效果。
2.4 充血性心力衰竭 轻度充血性心力衰竭水肿患者除饮食控制钠盐摄入外，开始即应使用噻嗪类利尿剂，但大多数患者最终均需袢利尿剂。有严重心力衰竭患者对袢利尿剂的吸收明显减慢，所以最大利尿反应常在给药4 h以后。如果患者肾功能正常，则小管分泌药物功能也正常，无须大剂量使用利尿剂。但心衰患者肾脏对袢利尿剂的反应可能下降，研究发现，与正常个体相比，Ⅱ-Ⅲ级心力衰竭患者，对最大有效剂量的袢利尿剂的利钠反应只有正常的1/4～1/3，而在严重心力衰竭患者中则比例更小，增加药物剂量并不能增强药效，但如果使用中等剂量袢利尿剂，增加给药次数可增强利尿反应。
如果饮食控制钠盐的摄入及使用袢利尿剂仍无满意利尿效果，则应根据患者的肾功能状态加用噻嗪类利尿剂。在部分患者中，加用作用于远端肾小管的保钾类利尿剂可轻度增加钠的排泄，产生较好的利尿效果。
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充血性心力衰竭患者转运袢利尿剂至小管液功能正常，因此使用时无须大剂量，但给药次数必须多于其它患者，袢利尿剂为首选利尿剂，加服噻嗪类利尿剂、氨苯喋啶或阿米洛利可能会增强疗效。3 其它特殊治疗方法
3.1 乙酰唑胺加袢利尿剂 乙酰唑胺常用于对大剂量袢利尿剂耐受的充血性心力衰竭以及有代谢性碱中毒的患者，这部分患者近端小管对钠重吸收增强，导致远端肾小管钠离子浓度下降，使得袢利尿剂疗效差。对正常个体研究发现，通过严格限制饮食钠盐的摄入，使近端小管对钠重吸收增加，这时使用乙酰唑胺与速尿具有协同作用。目前尚无严重心力衰竭患者使用乙酰唑胺利尿效果的研究，一般只有在噻嗪类利尿剂和袢利尿剂无效时，才考虑使用该药，单次静推500 mg乙酰唑胺可联合静脉注射袢利尿剂。
3.2 多巴胺 小剂量静脉滴注多巴胺(<3μg/kg.min-1)，可以改善肾脏血流动力学和增加袢利尿剂反应性，但最近研究报道对这种用法提出质疑，并且强调即使小剂量多巴胺也可产生副作用。在一项对心衰患者研究中发现多巴胺不能增加速尿的最大利尿反应[11]。
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3.3 甘露醇 甘露醇为作用于近端小管和髓袢的利尿剂，该药必须滤出尿液中才可发挥利尿作用。如果不能滤出(如肾功不全患者)，该药则可能增加血容量。由于使用甘露醇具有一定的风险，所以目前大都并非用于利尿治疗(如治疗脑水肿)。
4 利尿剂耐受
利尿剂耐受有两种形式，短期耐受，即所谓“制动”(braking)，指首次给药产生利尿反应后，再次给药时，利尿作用下降，通过恢复利尿剂诱发的容量减少可纠正，这种反应可维持容量的相对稳定。短期耐受的发生机制尚不明确，可能是由于血管紧张素Ⅱ的激活或交感神经兴奋所介导，但使用ACEI和(或)肾上腺能受体阻滞剂均不能阻断短期耐受的发生[12]。
长期使用袢利尿剂，髓袢逸出的钠离子至远端肾单位增多，长期接触高浓度钠离子的小管液，使远端肾单位肥大，对钠的重吸收相应增加，从髓袢逸出的钠在远端肾单位再次重吸收，从而削弱利尿反应，这即为袢利尿剂的长期耐受。噻嗪类利尿剂可阻断远端肾单位肥大，所以一般均主张噻嗪类利尿剂和袢利尿剂联合使用[13，14]
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5 利尿剂与其它药物间相互作用
非类固醇类抗炎药可增加髓袢厚段对溶液的吸收，因此能削弱袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的疗效，这类药物还可通过减少肾素和醛固酮的分泌引起高钾血症，因此联合使用非甾体和保钾类利尿剂则有引起高钾的危险。此外还有其它一些药物可影响钾的排泄，如血管紧张素转换酶抑制剂和氨苯喋啶，如果联合使用保钾类利尿剂也易引起高血钾。
一些有机酸如丙磺舒可减少近端小管分泌噻嗪类和袢利尿剂；而一些有机碱如三甲氧苄氨嘧啶和组织胺-2受体拮抗剂，可与阿米洛利和氨苯喋啶竞争分泌，从而削弱利尿剂的疗效。安体舒通可减少肾脏分泌地高辛，临床使用时应注意洋地黄中毒。
参考文献
1 Brater DC.Diuretic therapy.N Eng J Med，1998；339：387
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3 Gehr TWB，Rudy DW，Matzke GR et al.The pharmacokinetics of intravenous and oral torsemide in patients with chronic renal insufficiency.Clin Pharmaol Ther，1994；56：31
4 Vargo DL，Kramer WG，Black PK et al.Bioavailability，pharmacokinetics，and pharmacodynamics of torsemide and furosemide in patients with congestive heart failure.Clin Pharmacol Ther，1995；57：601
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5 Van Olden RO，Van Meyel JJM，Gerlag PGG.Sensitivity of residual mephrons to high dose furosemide described by diuretic efficiency.Eur J Clin Pharmacol，1995；47：483
6 Rudy DW，Voelker JE，Greene PK et al.Loop diuretics for chronic renal insufficiency：a continuous infusion is more efficacious than bolus therapy.Ann Int Med，1991；115：360
7 Filster D，Schroter M，Neubeck M et al.Coadministration of thiazides increases the efficacy of loop diuretics even in patients with advanced renal failure.Kidney Int，1994；46：482
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8 Knauf H，Mutschler E.Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemide alone and in combination in chronic renal failure.J Cardiovasc Pharmacol，1995；26：394
9 Kirchner KA，Voelker JR，Brater DC.Intratubular albumin blunts the response to furosmide-a mechanism for diuretic resistance in the nephrotic syndrome.J Pharmacol Exp Ther，1990；252：1097
10 Iden.Binding inhibitors restore furosemide potency in tubule fluid containing albumin.Kidey Int，1991；40：418
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11 Vargo DL，Brater DC，Rudy DW et al.Dopamine does not enhance furosemide-induced natriuresis in patients with congestive heart failure.J Am Soc Nephrol，1996；7：1032
12 Petersen JS，Shalmi M，Abildfaard U et al.Renal effects of a-adrenoceptor blockade during furosemide diuresis in conscious rats.Pharmacol Toxicol，1992；70：3
13 Ellisom DH.The physiologic basis of diuretic synergism：its role in treating diuretic resistance.Ann Int Med，1991；114：886
14 Sica DA，Gehr TWB.Diuretic combinations in refractory oedma states：phrmacokinetic-pharmacodynamic relationships.Clin Pharmacokinet，1996；30：229
收稿日期：1998-11-20，修回日期：1999-01-06, http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002
关键词：利尿剂；临床药理；临床应用
肾脏病与透析肾移植杂志990122 吴 燕 综述 尹 广 审校
利尿剂广泛用于水肿患者的治疗，在所有的利尿剂中，袢利尿剂(如速尿)最为常用，其临床药理作用也研究得最为清楚，本文对袢利尿剂及其它种类利尿剂的临床药理及如何合理使用综述如下。
1 利尿剂的临床药理学
不同的利尿剂因作用部位不同，其作用机制也各不相同[1]。袢利尿剂的作用机制为阻断钠-钾-氯转运体，噻嗪类利尿剂为阻断电中性钠-氯转运体，而阿米洛利和氨苯喋啶可阻断钠通道。除安体舒通外，所有利尿剂均通过小管液到达管腔转运体，并且几乎所有的利尿剂均由近端小管主动分泌至尿液中(渗透性利尿剂除外)。袢利尿剂，噻嗪类利尿剂以及乙酰唑胺均通过有机酸途径分泌，而阿米洛利和氨苯喋啶是通过有机酸-碱途径分泌。临床上，利尿剂药物动力学的常用特性为药物代谢途径、生物利用度和半衰期。
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速尿为袢利尿剂的代表药物。研究发现，大约有50%的速尿以原形排泄至尿液中，其余与肾组织葡萄糖醛酸结合[2]，肾功能不全患者由于尿液排泄和肾脏结合均减少，所以速尿血浆半衰期相应延长，而其它两类袢利尿剂，布美他尼(bumetanide)和托拉塞米(torsemide)，大都由肝脏代谢(分别为50%和80%)，所以即使患者有肾功能不全，其血浆半衰期一般也不会延长(表1)。
表1 对速尿首次治疗反应较差患者的治疗方案 原因
肾功能不全
肾功能正常*
中度
重度
肾病综合征
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心衰
治疗反应较差机制
药物到达作用部位受损
利尿剂与尿中蛋白结合，肾单位反应下降
肾单位反应下降
肾单位反应下降
治疗方案
大剂量给药，使作用位点有足够的药物浓度
加大药物剂量，增加给药次数，使作用位点有足够游离药物浓度
增加给药次数
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最大静脉用药剂量(mg)
速尿
80～160
160～320
80～120
40
40～80
布美他尼
4～8
8～10
2～3
1
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1～2
托拉塞米
20～50
50～100
20～50
10
10～20
*肾功能正常指肌酐清除率大于75ml/min 对噻嗪类利尿剂药物动力学的研究相对较少，一些噻嗪类利尿剂主要在肝脏代谢(如苄氟噻嗪，多噻嗪和吲哚帕胺)，其它则以原形从尿液中排泄(如氯噻嗪，氯噻酮，双氢克尿噻，氢氟甲噻和三氯甲噻嗪)。
阿米洛利是由肾脏分泌，肾脏疾病可延长其血浆半衰期，而肝脏疾患对该药的代谢几乎无影响；氨苯喋啶的药代动力学相对复杂，首先该药在肝脏转换为具有生物活性的代谢物，该代谢物再分泌至小管液中，肾脏疾病可影响其分泌，肝脏病患者由于代谢物生成量下降，到达小管液中的代谢物量也相应减少。安体舒通的药代动力学更为复杂，该药可转换为多种具有生物活性代谢物。
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不同的袢利尿剂，其生物利用度各不相同。口服速尿可吸收50%，波动范围较大(10%～100%)[3，4]。而布美他尼，托拉塞米一般可完全吸收，波动于80%～100%之间，所以临床上无须将这些药物改为静脉途径给药。
利尿剂的血浆半衰期决定给药次数。噻嗪类和作用于远端肾小管的利尿剂半衰期较长，每天给药一次或两次即可。袢利尿剂血浆半衰期变化较大，布美他尼为1 h，托拉塞米为3～4 h，目前尚无长效袢利剂问世。
利尿剂的药理效应由该药到达其作用位点的剂量(由尿流速度决定)和利钠反应的关系决定，这种关系适用于所有利尿剂。不同的药物其药效学曲线可左移或右移，这说明任何一位患者对每种利尿剂的最大利尿反应均是相同的，噻嗪类利尿剂也如此。
利尿剂必须达到阈值量才可发生利尿反应，使用剂量应个体化，以确保能使足够的药物至作用位点，产生如附图所示曲线的陡峭部分，此外，尚可确定能产生最大利尿效果的最小剂量，指导用量不超过最大剂量。正常人静脉注射40 mg速尿或同等剂量其它袢利尿剂可产生最大利尿反应，可在3～4 h内排出尿液3～4 L(排钠200～250mmol)。
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附图 袢利尿剂的药物动力学
2 不同病因水肿患者的利尿治疗
2.1 肾功能不全 袢利尿剂是治疗肾功能不全患者的首选利尿剂。有轻度肾功不全患者使用大剂量噻嗪类利尿剂也可产生利尿作用，但如果肌酐清除率(Ccr)小于50ml/min，该药的利尿效果则很差。
当Ccr降至15ml/min时，与正常成人相比只有1/5～1/10的袢利尿剂分泌至小管液中，所以必须加大剂量才可产生利尿效果。肾功能不全患者与正常成人对利尿剂的分泌速率和对其的利尿反应关系相同[5]，所以，肾功能不全患者残余肾单位仍保留对利尿剂的反应性，但必须保证足够剂量的药物到达作用位点。
严重肾功能不全患者，单次静脉使用速尿最大剂量为160～320mg，或同等剂量的布美他尼和托拉塞米，超过该剂量不会产生更大的利尿作用。部分患者可以一天内重复几次大剂量利尿剂，最大排钠量占滤过钠的20%，如果一位患者Ccr为15ml/min，那么每天将会排出25mmol钠，假设该患者每天摄入75mmol钠，那么每天必须给药三次才能达到理想的利尿效果。单次静推速尿160～200mg有时会引起一过性耳鸣，但如果间隔20～30min给药可减轻该副作用(表2)。
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表2 持续静脉滴注袢利尿剂的使用剂量 利尿剂
种类
静脉负荷
剂量(mg)
输注速率(mg/h)
Ccr<25
ml/min
Ccr 25～75
ml/min
Ccr>75
ml/min
速尿
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40
20～40
10～20
10
布美他尼
1
1～2
0.5～1
0.5
托拉塞米
20
10～20
5～10
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肾功能不全患者和正常成人的袢利尿剂生物利用度相同，所以布美他尼和托拉塞米的口服和静脉途径给药的剂量相同。通常口服速尿的最大剂量为静脉用药的2倍(中度肾功不全患者用量为160～320 mg，严重肾功能不全患者用量为(320～400mg)，但速尿吸收程度存在个体差异，对于少部分吸收较差患者，必须大剂量使用。
如果患者对袢利尿剂间歇给药效果差，则可试用连续静脉滴注[6]，持续静脉给药有以下几点好处：①能在肾小管作用位点持续保持有效浓度的利尿剂，增强利尿效果；②便于医护人员给药；③简化其它利尿剂的给药时间安排；④通过监测尿量，判断其它利尿剂治疗是否有效。
在持续静脉给药之前，首先应给一负荷剂量，以减少达到治疗药物浓度的时间，否则，通常需6～20 h(不同的利尿剂时间不同)才能达到稳定的利尿效果。持续静脉滴注的速率由患者肾功能决定，如果给药后1 h仍未发生明显利尿反应，则应重复负荷剂量并且加快滴速。
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增加袢利尿剂利尿效果的其它措施还有加服噻嗪类利尿剂。由于噻嗪类利尿剂必须到达肾小管才能发挥作用，所以合并肾功能不全患者使用剂量比其它患者要大些[7，8]，轻至中度肾功能不全患者每天需用50～100mg双氢克尿噻，而有严重肾功能不全者则每天需用100～200 mg，噻嗪类利尿剂一般每天给药一至两次。
综上所述，浮肿伴肾功能不全患者的袢利尿剂使用剂量应增加至有效剂量，给药次数由患者限制钠盐摄入的状况及药物作用时间决定，以保证持续利尿反应。如果袢利尿剂使用到最大剂量仍无明显利尿反应，则应加用噻嗪类利尿剂，如仍无效，则应考虑透析。
2.2 肾病综合征 肾病综合征患者血浆蛋白浓度常常很低，弥散至细胞外液的利尿剂相应增多，到达肾脏作用位点量减少，所以一般很难获得满意的利尿效果。在这种情况下，可通过使用白蛋白和袢利尿剂混合制剂增强利尿反应。部分有严重低蛋白血症患者，静脉滴注40 mg速尿与5 g白蛋白混合液可获满意利尿效果。
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即使肾病综合征患者分泌利尿剂至小管液的速率正常，其利尿反应也欠佳。在动物实验研究中发现，利尿剂可与小管液中的白蛋白结合，导致游离有活性的药物量减少，使利尿反应下降，在人类可能也如此[9，10]。当尿中白蛋白超过4 g/L，到达小管液中的半数以上的利尿剂可在小管液中与白蛋白结合，所以常需二至三倍正常剂量，才能保证在作用位点有足够量游离活性药物。此外，由于肾病综合征患者髓袢对药物反应差，以及近端、远端小管对钠重吸收增加，所以利尿反应不佳者，在使用利尿剂时，必须增加药物剂量以及增加给药次数，以抵消药物在尿液中结合，必要时使用白蛋白和利尿剂混合制剂。
肾病综合征患者利尿反应下降与多种机制有关，给药时必须加大药物量以抵消药物与尿液中白蛋白结合，使小管液中未结合利尿剂浓度保持正常，如合并Ccr下降则更应加大药物剂量。对袢利尿剂差者可增加给药次数，加用噻嗪类利尿剂，剂量大小由肾功能状态而定。如果这些方法均不奏效，并且患者有严重低蛋白血症，可试用袢利尿剂和白蛋白混合制剂。
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2.3 肝硬化 安体舒通为醛固酮拮抗剂，由于肝硬化患者均有继发性高醛固酮血症引起的水钠潴留，所以肝硬化患者首选的利尿剂为安体舒通。安体舒通为一中效利尿剂，如患者需加用其它利尿剂，一般无需停用该药，反复穿刺放腹水可减少利尿剂的使用剂量。
安体舒通的起始剂量为每天50mg，该药及其活性成份半衰期很长，每天只需给药一次，由于其生物半衰期长，所以常需3～4天才能达到稳定的治疗效果。该药剂量可增加至每天400mg，但如果每天剂量超过200 mg，患者即难以耐受。
如果最大剂量的安体舒通仍不能产生满意的利尿反应，可加用噻嗪类利尿剂或袢利尿剂。如果肝硬化患者肾功能正常，则小管液中利尿剂浓度也正常，因此无须加大剂量给药。
由于肝硬化患者对利尿剂的反应欠佳，其尿流速率和利钠反应关系曲线右移，因此，对最大有效剂量的利尿反应比正常个体明显下降。严重肝硬化患者的最大反应的钠排出量为25～30mmol，而正常个体钠排出量为200～250mmol，这时增加给药剂量，利尿反应并不增强，但如果增加给药次数或合并使用噻嗪类利尿剂则可能有效。
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总之，肝硬化患者首选利尿剂为安体舒通，可加用噻嗪类利尿剂和(或)袢利尿剂，单次给大剂量噻嗪类利尿剂或袢利尿剂利尿效果不理想，一般推荐使用中等剂量，每天分次给药，并且同时限制钠盐的摄入，往往可取得较满意的利尿效果。
2.4 充血性心力衰竭 轻度充血性心力衰竭水肿患者除饮食控制钠盐摄入外，开始即应使用噻嗪类利尿剂，但大多数患者最终均需袢利尿剂。有严重心力衰竭患者对袢利尿剂的吸收明显减慢，所以最大利尿反应常在给药4 h以后。如果患者肾功能正常，则小管分泌药物功能也正常，无须大剂量使用利尿剂。但心衰患者肾脏对袢利尿剂的反应可能下降，研究发现，与正常个体相比，Ⅱ-Ⅲ级心力衰竭患者，对最大有效剂量的袢利尿剂的利钠反应只有正常的1/4～1/3，而在严重心力衰竭患者中则比例更小，增加药物剂量并不能增强药效，但如果使用中等剂量袢利尿剂，增加给药次数可增强利尿反应。
如果饮食控制钠盐的摄入及使用袢利尿剂仍无满意利尿效果，则应根据患者的肾功能状态加用噻嗪类利尿剂。在部分患者中，加用作用于远端肾小管的保钾类利尿剂可轻度增加钠的排泄，产生较好的利尿效果。
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充血性心力衰竭患者转运袢利尿剂至小管液功能正常，因此使用时无须大剂量，但给药次数必须多于其它患者，袢利尿剂为首选利尿剂，加服噻嗪类利尿剂、氨苯喋啶或阿米洛利可能会增强疗效。3 其它特殊治疗方法
3.1 乙酰唑胺加袢利尿剂 乙酰唑胺常用于对大剂量袢利尿剂耐受的充血性心力衰竭以及有代谢性碱中毒的患者，这部分患者近端小管对钠重吸收增强，导致远端肾小管钠离子浓度下降，使得袢利尿剂疗效差。对正常个体研究发现，通过严格限制饮食钠盐的摄入，使近端小管对钠重吸收增加，这时使用乙酰唑胺与速尿具有协同作用。目前尚无严重心力衰竭患者使用乙酰唑胺利尿效果的研究，一般只有在噻嗪类利尿剂和袢利尿剂无效时，才考虑使用该药，单次静推500 mg乙酰唑胺可联合静脉注射袢利尿剂。
3.2 多巴胺 小剂量静脉滴注多巴胺(<3μg/kg.min-1)，可以改善肾脏血流动力学和增加袢利尿剂反应性，但最近研究报道对这种用法提出质疑，并且强调即使小剂量多巴胺也可产生副作用。在一项对心衰患者研究中发现多巴胺不能增加速尿的最大利尿反应[11]。
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3.3 甘露醇 甘露醇为作用于近端小管和髓袢的利尿剂，该药必须滤出尿液中才可发挥利尿作用。如果不能滤出(如肾功不全患者)，该药则可能增加血容量。由于使用甘露醇具有一定的风险，所以目前大都并非用于利尿治疗(如治疗脑水肿)。
4 利尿剂耐受
利尿剂耐受有两种形式，短期耐受，即所谓“制动”(braking)，指首次给药产生利尿反应后，再次给药时，利尿作用下降，通过恢复利尿剂诱发的容量减少可纠正，这种反应可维持容量的相对稳定。短期耐受的发生机制尚不明确，可能是由于血管紧张素Ⅱ的激活或交感神经兴奋所介导，但使用ACEI和(或)肾上腺能受体阻滞剂均不能阻断短期耐受的发生[12]。
长期使用袢利尿剂，髓袢逸出的钠离子至远端肾单位增多，长期接触高浓度钠离子的小管液，使远端肾单位肥大，对钠的重吸收相应增加，从髓袢逸出的钠在远端肾单位再次重吸收，从而削弱利尿反应，这即为袢利尿剂的长期耐受。噻嗪类利尿剂可阻断远端肾单位肥大，所以一般均主张噻嗪类利尿剂和袢利尿剂联合使用[13，14]
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5 利尿剂与其它药物间相互作用
非类固醇类抗炎药可增加髓袢厚段对溶液的吸收，因此能削弱袢利尿剂和噻嗪类利尿剂的疗效，这类药物还可通过减少肾素和醛固酮的分泌引起高钾血症，因此联合使用非甾体和保钾类利尿剂则有引起高钾的危险。此外还有其它一些药物可影响钾的排泄，如血管紧张素转换酶抑制剂和氨苯喋啶，如果联合使用保钾类利尿剂也易引起高血钾。
一些有机酸如丙磺舒可减少近端小管分泌噻嗪类和袢利尿剂；而一些有机碱如三甲氧苄氨嘧啶和组织胺-2受体拮抗剂，可与阿米洛利和氨苯喋啶竞争分泌，从而削弱利尿剂的疗效。安体舒通可减少肾脏分泌地高辛，临床使用时应注意洋地黄中毒。
参考文献
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收稿日期：1998-11-20，修回日期：1999-01-06, http://www.100md.com