嗜酸性细胞增多的研究进展
作者：张学亮
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002
关键词：嗜酸性细胞增多；发病机制；治疗
张学亮 综述 沈克勤 审校张学亮 综述 沈克勤 审校
正常状态下，体内的嗜酸性细胞水平是受到严密调控的，它仅占外周血白细胞的1%～3%，绝对计数不超过0.35×109/L。在组织中仅见于胃肠道粘膜[1，2]。然而，在过敏、寄生虫感染和癌症等疾病状态下，嗜酸性细胞可以选择性地积聚于外周血和任何组织。嗜酸性细胞增多有其重要的临床效应。一方面，由于它的致炎作用使组织损伤，另一方面，也可因它的抗寄生虫作用而有益健康[2]。本文主要温习嗜酸性细胞的生理学特征，并对嗜酸性细胞增多的发病机制、检查、诊断以及治疗途径等作一综述。
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1 嗜酸性细胞的生理学特征
嗜酸性细胞增多的主要过程包括：骨髓干细胞向嗜酸性细胞分化和增殖；嗜酸性细胞和内皮细胞相互作用，经滚动、粘附和迁移向局部聚积；经趋化作用在某一个特定部位积聚；嗜酸性细胞在组织活化和被破坏。
1.1 增殖 嗜酸性细胞来源于骨髓的多能干细胞，多能干细胞先分化为嗜碱性细胞和嗜酸性细胞的共同前体，然后再进入嗜酸性细胞系[3]。三种细胞因子—白介素-3(IL-3)、IL-5和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CFS)在调节嗜酸性细胞生成中起着特别重要的作用。其中IL-5(也被称为嗜酸性细胞分化因子)是嗜酸性细胞系中最特异的细胞因子，与嗜酸性细胞的分化有关[4]，并能刺激骨髓释放嗜酸性细胞入血[5]。在人类，这三种细胞因子中有一种或几种过度产生时即可发生嗜酸性细胞增多。嗜酸性细胞增多而无其它血细胞系增多的疾病通常与IL-5的过度产生相伴随[4]。IL-5过度产生的机制可能与过敏状态或寄生虫感染患者Th2细胞反应有关；还见于一些淋巴瘤及白血病患者，前者是由于产生IL-5的T细胞株恶性增生所致，后者与染色体转位所致的IL-5基因转录的激活有关[2]。
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1.2 粘附和迁移 嗜酸性细胞从血循环进入组织的迁移过程涉及嗜酸性细胞和内皮细胞之间的多步反应[6]，其反应是由内皮细胞上的粘附分子和嗜酸性细胞上相对应的配体介导的，随后嗜酸性细胞通过内皮细胞之间的通道进入组织。静止状态的嗜酸性细胞能表达CD18家族(β2-整合素)和VLA-4(very-late-antigen-4)分子(β1整合素)；其表达水平以及和相对应的内皮细胞上受体的亲和力因趋化因子的作用而增加[7]。血循环中的嗜酸性细胞在内皮细胞P-选择素介导下开始在内皮上滚动[8]，经选择素和其自身相对应配体的作用而粘附于内皮上。经趋化因子如血小板活化因子或eotaxin的作用活化，以及β2-整合素与内皮细胞上的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、β1整合素与血管细胞粘附分子1(VACM-1)之间的相互作用而牢固地粘附于内皮细胞上。然后通过内皮细胞间的通道进入组织[2]。
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1.3 趋化作用 嗜酸性细胞迁移进入组织是由局部趋化因子启动的。这些分子可能与生理性转归(嗜酸性细胞直接进入胃肠道的固有层)及嗜酸性细胞募集进入炎症组织有关。趋化因子是一类低分子量(8 000～10 000)的细胞因子，起着调节白细胞运动的作用。介导嗜酸性细胞募集的趋化因子包括花生四烯酸衍生物如白三烯B4(LTB4)、某些脂质介质如血小板活化因子、细菌产物、白介素(如白介素-16)和各种化学因子[2，9]。大部分趋化因子通过与嗜酸性细胞上的受体CCR-3结合而与嗜酸性细胞发生相互作用。动物实验表明，eotaxin在嗜酸性细胞迁移入肠道及在变应原所致嗜酸性细胞在肺的积聚中起着重要的作用[10]；IL-5能增强eotaxin的趋化效应[5，11]。因而，嗜酸性细胞增殖和趋化受到IL-5和eotaxin的调节，它们能协同并特异性地促进嗜酸性细胞的积聚。
1.4 嗜酸性细胞在组织中的生存和破坏 嗜酸性细胞与中性粒细胞不同，它在组织中能生存较长时间(可能是几周)，生存时间的长短依赖于微环境中的细胞因子[12]。IL-3、IL-5和GM-CSF受体仅存在于嗜酸性细胞、嗜碱性细胞以及骨髓中它们的前体细胞。组织中嗜酸性细胞的寿命目前还不清楚，但体外试验表明，IL-3、IL-5和GM-CSF抑制嗜酸性细胞凋亡的作用至少长达12～14天[13]，而在缺乏这些细胞因子的情况下，嗜酸性细胞的生存期不到48h[12]。组织中的嗜酸性细胞通过自分泌(上述三种细胞因子)作用可调节自身的生存期[2]。
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2 嗜酸性细胞增多的发病机制
中度至重度的嗜酸性细胞增多可见于机体对蠕虫感染的病理性反应，寄生虫感染所致的嗜酸性细胞增多程度取决于Th2细胞产生的IL-5的量。嗜酸性细胞通过释放细胞毒性颗粒状内容物可杀死寄生虫。然而，用抗IL-5抗体减少小鼠嗜酸性细胞并不一定增加小鼠对蠕虫的易感性[2]。
2.1 变应性疾病的遗传学 20%～30%人群先天性获得变态反应性疾病的易感性并伴有抗常见环境抗原的IgE抗体，这可能与高亲和力的IgE受体基因和位于5号染色体长臂3区1带的IL-4和IL-5基因旁的基因位点有关[14～16]。最近研究表明，嗜酸性细胞增多的发生与6号染色体主要组织相容性复合物的Ⅰ类基因旁的基因位点有关[17]。
2.2 迟发相反应 许多过敏性疾病患者在暴露于变应原后3～4 h即开始出现进行性的反应，8 h后达高峰，几天后消退，这一过程称为迟发相反应(late-phase response)，常伴随含许多嗜酸性细胞的炎细胞的浸润。嗜酸性细胞的浸润在导致反复暴露于变应原(如室内尘螨)下的慢性炎症的发生中起着重要作用。T细胞控制的嗜酸性细胞是迟发相反应必要的效应细胞[2]。
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2.3 Th2细胞和肥大细胞对嗜酸性细胞的调节 肥大细胞参与了暴露于变应原后嗜酸细胞的启动[2]，但它在嗜酸性细胞增多过程中的重要性目前还不清楚。经IgE活化后，肥大细胞通过产生促炎介质(如IL-1和TNFα)及嗜酸性细胞产生的细胞因子(如IL-4和IL-5)与嗜酸性细胞一起促进气道炎症的发生，这些物质反过来诱导趋化因子生成而吸引嗜酸性细胞。然而，在一些过敏性疾病的动物模型中，未能证实过敏反应的发生需要肥大细胞的参与[18～20]，但却证明Th2细胞能产生IL-4、IL-13及IL-5，前两者能促进IgE和VCAM-1产生，后者促进嗜酸性细胞的聚集，从而促进过敏反应。遗传因素和与抗原接触的条件决定着肥大细胞和T细胞在嗜酸性细胞调节中的作用强度。抗原呈递细胞能分泌促炎介质从而诱导宿主细胞(如上皮细胞)产生趋化因子进而吸引嗜酸性细胞[2]。
2.4 嗜酸性细胞的致炎和细胞毒效应 嗜酸性细胞一旦进入炎症区域，便可能发生凋亡并很快被巨噬细胞清除。但如果经IL-3或IL-5或GM-CSF刺激后，它们的生存时间延长并能增加对其它活化物的反应性。经此方式活化的嗜酸性细胞表达大量的细胞因子、免疫球蛋白及补体的受体[2]。
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嗜酸性细胞在活化后能产生特有的毒性炎性介质，以颗粒形式储存于细胞内。这些颗粒包含有晶体状核心和基质，核心的成分为主要碱性蛋白(major basic protein)，基质由嗜酸性细胞阳离子蛋白、嗜酸性细胞衍生的神经毒素及嗜酸性细胞过氧化物酶组成。阳离子蛋白具有一定的致炎作用。体外试验发现，与嗜酸性细胞增多患者体液浓度相似的主要碱性蛋白、嗜酸性细胞过氧化物酶和嗜酸性细胞阳离子蛋白对呼吸道上皮具有细胞毒效应。阳离子蛋白能导致靶细胞膜形成非电压敏感的和非离子选择性的毒性孔道，从而增加其它毒性分子的进入。主要碱性蛋白导致食管毒蕈碱M2受体功能障碍而直接增加平滑肌细胞的反应性，并触发肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒。另外，嗜酸性细胞通过产生趋化因子(如Rantes、eotaxin和血小板活化因子)增大炎性瀑布效应，从而加速嗜酸性细胞向炎症部位聚集[2]。
在嗜酸性细胞过氧化物酶作用下生成的过氧化氢、卤酸及由嗜酸性细胞呼吸暴发氧化酶途径生成的超氧自由基可引起进一步的损害。嗜酸性细胞生成大量晶体状LT，LTC4经代谢转变为LTD4和LTE4。这三种脂质介质是过敏反应中的慢反应物质，能增加血管的通透性和粘液分泌，并有很强的促平滑肌收缩作用。活化的嗜酸性细胞最终产生多种炎性细胞因子(IL-3、IL-5和GM-CSF)，在免疫反应的多个方面起着重要的调节作用[2]。
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3 嗜酸性细胞增多的检查与诊断
嗜酸性细胞增多可发生于表1所列的各种疾病，根据嗜酸性细?增多的程度分为轻度(0.35～1.5×109/L)、中度(1.5～5.0×109/L)和重度(>5.0×109/L)[2]。引起嗜酸性细胞增多最常见的原因是蠕虫感染，但在工业化国家最常见的原因是变应性疾病。
在病史方面应了解患者有无哮喘、鼻炎或湿疹史(变应性原因)，有无去过地方性蠕虫类寄生虫病(如血吸虫病)流行区，有无宠物狗饲养史(犬弓蛔虫感染的可能)，有无癌症的症状及药物过敏史等。药物所致的嗜酸性细胞增多一般是良性的，但有时可能伴有组织损害，大部分病例停用药物后嗜酸性细胞增多即会消失。骨髓或血液中嗜酸性细胞形态学特征异常如幼稚细胞增多或核型异常提示嗜酸性细胞白血病。嗜酸性细胞积聚局限于特有的器官见于嗜酸性细胞性蜂窝织炎(Well综合征)、嗜酸性细胞性局限性肺炎(如Loffler综合征)和嗜酸性细胞性筋膜炎(shulman综合征)。嗜酸性细胞增多伴有血管炎、神经病变和哮喘病史提示Churg-Strass综合征。无确定病因的中度-重度的嗜酸性细胞增多同时有器官受累，应考虑特发性高嗜酸性细胞综合征[2]。
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表1 与嗜酸性细胞增多有关的疾病
疾病类型
嗜酸性细胞增多
疾病
外周血
组织
感染
+
+或-
蠕虫感染
呼吸系统疾病
+或-
+
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嗜酸性细胞局限性肺炎、哮喘
胃肠道疾病
+或-
+
炎症性肠病、嗜酸性细胞性肠炎、过敏性结肠炎
变态反应性疾病
+或-
+
过敏性鼻炎、哮喘、湿疹
系统性疾病
+
+
, http://www.100md.com 特发性高嗜酸性细胞综合征、血管炎
医源性疾病
+
+或-
药物反应、细胞因子输注(如GM-CSF)
恶性肿瘤
+或-
+或-
淋巴瘤、结肠肉瘤
对中度-重度的嗜酸性细胞增多患者及持续性轻度嗜酸性细胞增多患者应进行病因学诊断方面的检查，包括血液涂片的形态学检查、尿分析和大便检查寻找虫卵和寄生虫等。引起嗜酸性细胞增多的寄生虫感染常见于蠕虫类寄生虫。也可见于贝氏孢子球虫、脆双核阿米巴、丝虫、旋毛虫和犬弓蛔虫感染及免疫抑制患者的粪圆线虫感染。必要时进行骨髓检查和染色体分析(以确定有无嗜酸性细胞白血病)以及组织活检来确定诊断[2]。4 嗜酸性细胞增多症的药物治疗
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对有器官受累的嗜酸性细胞增多的患者，不管器官受累程度如何，都应予以治疗，其目的是减少嗜酸性细胞并阻断嗜酸性细胞产物的效应。许多药物能够抑制嗜酸性细胞的产生、产物的生成或其作用。这些药物包括糖皮质激素、骨髓抑制药物和α干扰素(表2)。糖皮质激素是最有效的减少嗜酸性细胞增多的药物，能够抑制很多炎性细胞因子基因的转录，包括IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和各种趋化因子。对于糖皮质激素抵抗的患者有时需用其它药物如骨髓抑制药物(如羟基脲或长春新碱)或α-干扰素。α-干扰素能抑制嗜酸性细胞脱颗粒和效应物的功能。亲环素(如环孢素)能阻断多种嗜酸性细胞活化的细胞因子(如IL-5和GM-CSF)的转录，目前已被使用[2]。
表2 阻断嗜酸性细胞增多或其作用的药物治疗的途径
药 物
作用机制
已在使用的
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第一类
糖皮质激素
抑制嗜酸性细胞自生的细胞因子的转录
α干扰素
抑制嗜酸性细胞脱颗粒和效应物功能
骨髓抑制药物
抑制嗜酸性细胞的增殖
第二类
抗组胺药
抑制嗜酸性细胞脱颗粒和积聚
Cromolyn
抑制嗜酸性细胞的效应物功能
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环孢素
抑制嗜酸性细胞自生的细胞因子的转录
白三烯抑制剂和拮抗剂
阻断白三烯的合成和功能
磷酸二酯酶抑制剂
升高嗜酸性细胞细胞内cAMP水平，抑制细胞内信号传导
正在开发的
阻断CD18-ICAM-1途径的制剂
抑制嗜酸性细胞的粘附
阻断选择素作用的制剂
抑制嗜酸性细胞的滚动
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阻断VLA-4-VCAM-1途径的制剂
抑制嗜酸性细胞的粘附
细胞因子抑制剂和激动剂
干扰嗜酸性细胞的趋化和活化
白介素-5抑制剂和激动剂
抑制嗜酸性细胞的生成、生存、触发效应和活化
白介素-12
改变Th2免疫为主为Th1免疫为主
利多卡因和磺脲类受体抑制剂
抑制嗜酸性细胞的生存
磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂
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抑制白细胞特异的同工酶
能干扰嗜酸性细胞趋化信号的药物包括LT拮抗剂和抑制剂。5-脂加氧酶抑制剂(如zileuton)能阻断LT合成的限速步骤，从而抑制嗜酸性细胞趋化物LTB4和硫肽类LT即LTC4、D4和E4的生成，减少慢反应时嗜酸性细胞在气道的浸润。LTD4受体(也是LTC4和LTE4共同的受体)阻断剂(如zafirlukasst)能防止平滑肌细胞收缩和LT介导的血管通透性增加，减弱哮喘患者运动诱发的支气管痉挛并能改善肺阻塞。第三代抗组织胺药物如西替立嗪(cetrizine)能抑制变应原刺激后嗜酸性细胞的积聚和空泡形成，在体外能直接抑制嗜酸性细胞的作用。Cromolyn和萘多罗米(nedocromil)能抑制嗜酸性细胞的效应，如抗体依赖的细胞毒作用。磷酸二酯酶抑制剂能升高嗜酸性细胞内cAMP的浓度，进而抑制细胞内信号传导，导致嗜酸性细胞活性的减弱。另外，特异地作用于白细胞磷酸二酯酶Ⅳ型同功酶的磷酸二酯酶抑制剂目前正在开发试用[2]。
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对特异性调节嗜酸性细胞生成和功能的分子的鉴定，为嗜酸性细胞增多的治疗开辟了新的途径。抗IL-5抗体是特别有希望的一种，动物实验表明，它对过敏性气道疾病有效[21]。另一种抑制嗜酸性细胞增多的途径是阻断IL-5或extaxin与其受体的相互作用。体外实验表明，抗-CCR-3的单克隆抗体能抑制这一受体的所有配体[22]。另外还可用IL-12抑制IL-4和IL-5的产生，从而使Th2细胞反应不占优势[23]，并降低暴露于变应原后肺部嗜酸性细胞的增多。另一分子治疗途径可通过干扰CD18与ICAM或VLA-4与VCAM-1的相互作用阻断嗜酸性细胞粘附到内皮上[24，25]。利多卡因和磺脲类受体阻断剂也具有抑制嗜酸性细胞IL-5活性的作用。在哮喘患者中的初步的临床试验表明，利多卡因具有抑制嗜酸性细胞积聚的作用[26]。
小结 在许多疾病中都有嗜酸性细胞的增多，其中一些疾病嗜酸性细胞是主要的效应细胞。嗜酸性细胞的产生涉及多能造血干细胞的增殖与分化，而嗜酸性细胞在组织的积聚则涉及嗜酸性细胞与内皮细胞 的相互作用、嗜酸性细胞的趋化和活化以及细胞生存与凋亡之间的平衡。了解这些过程，有助于理解与嗜酸性细胞有关的疾病的发病机制和正确评价治疗这些疾病的新药。与嗜酸性细胞增多有关的特异的分子的鉴定，为特异性作用于嗜酸性细胞的新药的发展带来了希望。参考文献
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收稿日期：1998-08-14，修回日期：1998-11-16, http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 南京，210002
关键词：嗜酸性细胞增多；发病机制；治疗
张学亮 综述 沈克勤 审校张学亮 综述 沈克勤 审校
正常状态下，体内的嗜酸性细胞水平是受到严密调控的，它仅占外周血白细胞的1%～3%，绝对计数不超过0.35×109/L。在组织中仅见于胃肠道粘膜[1，2]。然而，在过敏、寄生虫感染和癌症等疾病状态下，嗜酸性细胞可以选择性地积聚于外周血和任何组织。嗜酸性细胞增多有其重要的临床效应。一方面，由于它的致炎作用使组织损伤，另一方面，也可因它的抗寄生虫作用而有益健康[2]。本文主要温习嗜酸性细胞的生理学特征，并对嗜酸性细胞增多的发病机制、检查、诊断以及治疗途径等作一综述。
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1 嗜酸性细胞的生理学特征
嗜酸性细胞增多的主要过程包括：骨髓干细胞向嗜酸性细胞分化和增殖；嗜酸性细胞和内皮细胞相互作用，经滚动、粘附和迁移向局部聚积；经趋化作用在某一个特定部位积聚；嗜酸性细胞在组织活化和被破坏。
1.1 增殖 嗜酸性细胞来源于骨髓的多能干细胞，多能干细胞先分化为嗜碱性细胞和嗜酸性细胞的共同前体，然后再进入嗜酸性细胞系[3]。三种细胞因子—白介素-3(IL-3)、IL-5和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CFS)在调节嗜酸性细胞生成中起着特别重要的作用。其中IL-5(也被称为嗜酸性细胞分化因子)是嗜酸性细胞系中最特异的细胞因子，与嗜酸性细胞的分化有关[4]，并能刺激骨髓释放嗜酸性细胞入血[5]。在人类，这三种细胞因子中有一种或几种过度产生时即可发生嗜酸性细胞增多。嗜酸性细胞增多而无其它血细胞系增多的疾病通常与IL-5的过度产生相伴随[4]。IL-5过度产生的机制可能与过敏状态或寄生虫感染患者Th2细胞反应有关；还见于一些淋巴瘤及白血病患者，前者是由于产生IL-5的T细胞株恶性增生所致，后者与染色体转位所致的IL-5基因转录的激活有关[2]。
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1.2 粘附和迁移 嗜酸性细胞从血循环进入组织的迁移过程涉及嗜酸性细胞和内皮细胞之间的多步反应[6]，其反应是由内皮细胞上的粘附分子和嗜酸性细胞上相对应的配体介导的，随后嗜酸性细胞通过内皮细胞之间的通道进入组织。静止状态的嗜酸性细胞能表达CD18家族(β2-整合素)和VLA-4(very-late-antigen-4)分子(β1整合素)；其表达水平以及和相对应的内皮细胞上受体的亲和力因趋化因子的作用而增加[7]。血循环中的嗜酸性细胞在内皮细胞P-选择素介导下开始在内皮上滚动[8]，经选择素和其自身相对应配体的作用而粘附于内皮上。经趋化因子如血小板活化因子或eotaxin的作用活化，以及β2-整合素与内皮细胞上的细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、β1整合素与血管细胞粘附分子1(VACM-1)之间的相互作用而牢固地粘附于内皮细胞上。然后通过内皮细胞间的通道进入组织[2]。
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1.3 趋化作用 嗜酸性细胞迁移进入组织是由局部趋化因子启动的。这些分子可能与生理性转归(嗜酸性细胞直接进入胃肠道的固有层)及嗜酸性细胞募集进入炎症组织有关。趋化因子是一类低分子量(8 000～10 000)的细胞因子，起着调节白细胞运动的作用。介导嗜酸性细胞募集的趋化因子包括花生四烯酸衍生物如白三烯B4(LTB4)、某些脂质介质如血小板活化因子、细菌产物、白介素(如白介素-16)和各种化学因子[2，9]。大部分趋化因子通过与嗜酸性细胞上的受体CCR-3结合而与嗜酸性细胞发生相互作用。动物实验表明，eotaxin在嗜酸性细胞迁移入肠道及在变应原所致嗜酸性细胞在肺的积聚中起着重要的作用[10]；IL-5能增强eotaxin的趋化效应[5，11]。因而，嗜酸性细胞增殖和趋化受到IL-5和eotaxin的调节，它们能协同并特异性地促进嗜酸性细胞的积聚。
1.4 嗜酸性细胞在组织中的生存和破坏 嗜酸性细胞与中性粒细胞不同，它在组织中能生存较长时间(可能是几周)，生存时间的长短依赖于微环境中的细胞因子[12]。IL-3、IL-5和GM-CSF受体仅存在于嗜酸性细胞、嗜碱性细胞以及骨髓中它们的前体细胞。组织中嗜酸性细胞的寿命目前还不清楚，但体外试验表明，IL-3、IL-5和GM-CSF抑制嗜酸性细胞凋亡的作用至少长达12～14天[13]，而在缺乏这些细胞因子的情况下，嗜酸性细胞的生存期不到48h[12]。组织中的嗜酸性细胞通过自分泌(上述三种细胞因子)作用可调节自身的生存期[2]。
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2 嗜酸性细胞增多的发病机制
中度至重度的嗜酸性细胞增多可见于机体对蠕虫感染的病理性反应，寄生虫感染所致的嗜酸性细胞增多程度取决于Th2细胞产生的IL-5的量。嗜酸性细胞通过释放细胞毒性颗粒状内容物可杀死寄生虫。然而，用抗IL-5抗体减少小鼠嗜酸性细胞并不一定增加小鼠对蠕虫的易感性[2]。
2.1 变应性疾病的遗传学 20%～30%人群先天性获得变态反应性疾病的易感性并伴有抗常见环境抗原的IgE抗体，这可能与高亲和力的IgE受体基因和位于5号染色体长臂3区1带的IL-4和IL-5基因旁的基因位点有关[14～16]。最近研究表明，嗜酸性细胞增多的发生与6号染色体主要组织相容性复合物的Ⅰ类基因旁的基因位点有关[17]。
2.2 迟发相反应 许多过敏性疾病患者在暴露于变应原后3～4 h即开始出现进行性的反应，8 h后达高峰，几天后消退，这一过程称为迟发相反应(late-phase response)，常伴随含许多嗜酸性细胞的炎细胞的浸润。嗜酸性细胞的浸润在导致反复暴露于变应原(如室内尘螨)下的慢性炎症的发生中起着重要作用。T细胞控制的嗜酸性细胞是迟发相反应必要的效应细胞[2]。
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2.3 Th2细胞和肥大细胞对嗜酸性细胞的调节 肥大细胞参与了暴露于变应原后嗜酸细胞的启动[2]，但它在嗜酸性细胞增多过程中的重要性目前还不清楚。经IgE活化后，肥大细胞通过产生促炎介质(如IL-1和TNFα)及嗜酸性细胞产生的细胞因子(如IL-4和IL-5)与嗜酸性细胞一起促进气道炎症的发生，这些物质反过来诱导趋化因子生成而吸引嗜酸性细胞。然而，在一些过敏性疾病的动物模型中，未能证实过敏反应的发生需要肥大细胞的参与[18～20]，但却证明Th2细胞能产生IL-4、IL-13及IL-5，前两者能促进IgE和VCAM-1产生，后者促进嗜酸性细胞的聚集，从而促进过敏反应。遗传因素和与抗原接触的条件决定着肥大细胞和T细胞在嗜酸性细胞调节中的作用强度。抗原呈递细胞能分泌促炎介质从而诱导宿主细胞(如上皮细胞)产生趋化因子进而吸引嗜酸性细胞[2]。
2.4 嗜酸性细胞的致炎和细胞毒效应 嗜酸性细胞一旦进入炎症区域，便可能发生凋亡并很快被巨噬细胞清除。但如果经IL-3或IL-5或GM-CSF刺激后，它们的生存时间延长并能增加对其它活化物的反应性。经此方式活化的嗜酸性细胞表达大量的细胞因子、免疫球蛋白及补体的受体[2]。
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嗜酸性细胞在活化后能产生特有的毒性炎性介质，以颗粒形式储存于细胞内。这些颗粒包含有晶体状核心和基质，核心的成分为主要碱性蛋白(major basic protein)，基质由嗜酸性细胞阳离子蛋白、嗜酸性细胞衍生的神经毒素及嗜酸性细胞过氧化物酶组成。阳离子蛋白具有一定的致炎作用。体外试验发现，与嗜酸性细胞增多患者体液浓度相似的主要碱性蛋白、嗜酸性细胞过氧化物酶和嗜酸性细胞阳离子蛋白对呼吸道上皮具有细胞毒效应。阳离子蛋白能导致靶细胞膜形成非电压敏感的和非离子选择性的毒性孔道，从而增加其它毒性分子的进入。主要碱性蛋白导致食管毒蕈碱M2受体功能障碍而直接增加平滑肌细胞的反应性，并触发肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒。另外，嗜酸性细胞通过产生趋化因子(如Rantes、eotaxin和血小板活化因子)增大炎性瀑布效应，从而加速嗜酸性细胞向炎症部位聚集[2]。
在嗜酸性细胞过氧化物酶作用下生成的过氧化氢、卤酸及由嗜酸性细胞呼吸暴发氧化酶途径生成的超氧自由基可引起进一步的损害。嗜酸性细胞生成大量晶体状LT，LTC4经代谢转变为LTD4和LTE4。这三种脂质介质是过敏反应中的慢反应物质，能增加血管的通透性和粘液分泌，并有很强的促平滑肌收缩作用。活化的嗜酸性细胞最终产生多种炎性细胞因子(IL-3、IL-5和GM-CSF)，在免疫反应的多个方面起着重要的调节作用[2]。
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3 嗜酸性细胞增多的检查与诊断
嗜酸性细胞增多可发生于表1所列的各种疾病，根据嗜酸性细?增多的程度分为轻度(0.35～1.5×109/L)、中度(1.5～5.0×109/L)和重度(>5.0×109/L)[2]。引起嗜酸性细胞增多最常见的原因是蠕虫感染，但在工业化国家最常见的原因是变应性疾病。
在病史方面应了解患者有无哮喘、鼻炎或湿疹史(变应性原因)，有无去过地方性蠕虫类寄生虫病(如血吸虫病)流行区，有无宠物狗饲养史(犬弓蛔虫感染的可能)，有无癌症的症状及药物过敏史等。药物所致的嗜酸性细胞增多一般是良性的，但有时可能伴有组织损害，大部分病例停用药物后嗜酸性细胞增多即会消失。骨髓或血液中嗜酸性细胞形态学特征异常如幼稚细胞增多或核型异常提示嗜酸性细胞白血病。嗜酸性细胞积聚局限于特有的器官见于嗜酸性细胞性蜂窝织炎(Well综合征)、嗜酸性细胞性局限性肺炎(如Loffler综合征)和嗜酸性细胞性筋膜炎(shulman综合征)。嗜酸性细胞增多伴有血管炎、神经病变和哮喘病史提示Churg-Strass综合征。无确定病因的中度-重度的嗜酸性细胞增多同时有器官受累，应考虑特发性高嗜酸性细胞综合征[2]。
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表1 与嗜酸性细胞增多有关的疾病
疾病类型
嗜酸性细胞增多
疾病
外周血
组织
感染
+
+或-
蠕虫感染
呼吸系统疾病
+或-
+
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嗜酸性细胞局限性肺炎、哮喘
胃肠道疾病
+或-
+
炎症性肠病、嗜酸性细胞性肠炎、过敏性结肠炎
变态反应性疾病
+或-
+
过敏性鼻炎、哮喘、湿疹
系统性疾病
+
+
, http://www.100md.com 特发性高嗜酸性细胞综合征、血管炎
医源性疾病
+
+或-
药物反应、细胞因子输注(如GM-CSF)
恶性肿瘤
+或-
+或-
淋巴瘤、结肠肉瘤
对中度-重度的嗜酸性细胞增多患者及持续性轻度嗜酸性细胞增多患者应进行病因学诊断方面的检查，包括血液涂片的形态学检查、尿分析和大便检查寻找虫卵和寄生虫等。引起嗜酸性细胞增多的寄生虫感染常见于蠕虫类寄生虫。也可见于贝氏孢子球虫、脆双核阿米巴、丝虫、旋毛虫和犬弓蛔虫感染及免疫抑制患者的粪圆线虫感染。必要时进行骨髓检查和染色体分析(以确定有无嗜酸性细胞白血病)以及组织活检来确定诊断[2]。4 嗜酸性细胞增多症的药物治疗
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对有器官受累的嗜酸性细胞增多的患者，不管器官受累程度如何，都应予以治疗，其目的是减少嗜酸性细胞并阻断嗜酸性细胞产物的效应。许多药物能够抑制嗜酸性细胞的产生、产物的生成或其作用。这些药物包括糖皮质激素、骨髓抑制药物和α干扰素(表2)。糖皮质激素是最有效的减少嗜酸性细胞增多的药物，能够抑制很多炎性细胞因子基因的转录，包括IL-3、IL-4、IL-5、GM-CSF和各种趋化因子。对于糖皮质激素抵抗的患者有时需用其它药物如骨髓抑制药物(如羟基脲或长春新碱)或α-干扰素。α-干扰素能抑制嗜酸性细胞脱颗粒和效应物的功能。亲环素(如环孢素)能阻断多种嗜酸性细胞活化的细胞因子(如IL-5和GM-CSF)的转录，目前已被使用[2]。
表2 阻断嗜酸性细胞增多或其作用的药物治疗的途径
药 物
作用机制
已在使用的
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第一类
糖皮质激素
抑制嗜酸性细胞自生的细胞因子的转录
α干扰素
抑制嗜酸性细胞脱颗粒和效应物功能
骨髓抑制药物
抑制嗜酸性细胞的增殖
第二类
抗组胺药
抑制嗜酸性细胞脱颗粒和积聚
Cromolyn
抑制嗜酸性细胞的效应物功能
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环孢素
抑制嗜酸性细胞自生的细胞因子的转录
白三烯抑制剂和拮抗剂
阻断白三烯的合成和功能
磷酸二酯酶抑制剂
升高嗜酸性细胞细胞内cAMP水平，抑制细胞内信号传导
正在开发的
阻断CD18-ICAM-1途径的制剂
抑制嗜酸性细胞的粘附
阻断选择素作用的制剂
抑制嗜酸性细胞的滚动
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阻断VLA-4-VCAM-1途径的制剂
抑制嗜酸性细胞的粘附
细胞因子抑制剂和激动剂
干扰嗜酸性细胞的趋化和活化
白介素-5抑制剂和激动剂
抑制嗜酸性细胞的生成、生存、触发效应和活化
白介素-12
改变Th2免疫为主为Th1免疫为主
利多卡因和磺脲类受体抑制剂
抑制嗜酸性细胞的生存
磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂
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抑制白细胞特异的同工酶
能干扰嗜酸性细胞趋化信号的药物包括LT拮抗剂和抑制剂。5-脂加氧酶抑制剂(如zileuton)能阻断LT合成的限速步骤，从而抑制嗜酸性细胞趋化物LTB4和硫肽类LT即LTC4、D4和E4的生成，减少慢反应时嗜酸性细胞在气道的浸润。LTD4受体(也是LTC4和LTE4共同的受体)阻断剂(如zafirlukasst)能防止平滑肌细胞收缩和LT介导的血管通透性增加，减弱哮喘患者运动诱发的支气管痉挛并能改善肺阻塞。第三代抗组织胺药物如西替立嗪(cetrizine)能抑制变应原刺激后嗜酸性细胞的积聚和空泡形成，在体外能直接抑制嗜酸性细胞的作用。Cromolyn和萘多罗米(nedocromil)能抑制嗜酸性细胞的效应，如抗体依赖的细胞毒作用。磷酸二酯酶抑制剂能升高嗜酸性细胞内cAMP的浓度，进而抑制细胞内信号传导，导致嗜酸性细胞活性的减弱。另外，特异地作用于白细胞磷酸二酯酶Ⅳ型同功酶的磷酸二酯酶抑制剂目前正在开发试用[2]。
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对特异性调节嗜酸性细胞生成和功能的分子的鉴定，为嗜酸性细胞增多的治疗开辟了新的途径。抗IL-5抗体是特别有希望的一种，动物实验表明，它对过敏性气道疾病有效[21]。另一种抑制嗜酸性细胞增多的途径是阻断IL-5或extaxin与其受体的相互作用。体外实验表明，抗-CCR-3的单克隆抗体能抑制这一受体的所有配体[22]。另外还可用IL-12抑制IL-4和IL-5的产生，从而使Th2细胞反应不占优势[23]，并降低暴露于变应原后肺部嗜酸性细胞的增多。另一分子治疗途径可通过干扰CD18与ICAM或VLA-4与VCAM-1的相互作用阻断嗜酸性细胞粘附到内皮上[24，25]。利多卡因和磺脲类受体阻断剂也具有抑制嗜酸性细胞IL-5活性的作用。在哮喘患者中的初步的临床试验表明，利多卡因具有抑制嗜酸性细胞积聚的作用[26]。
小结 在许多疾病中都有嗜酸性细胞的增多，其中一些疾病嗜酸性细胞是主要的效应细胞。嗜酸性细胞的产生涉及多能造血干细胞的增殖与分化，而嗜酸性细胞在组织的积聚则涉及嗜酸性细胞与内皮细胞 的相互作用、嗜酸性细胞的趋化和活化以及细胞生存与凋亡之间的平衡。了解这些过程，有助于理解与嗜酸性细胞有关的疾病的发病机制和正确评价治疗这些疾病的新药。与嗜酸性细胞增多有关的特异的分子的鉴定，为特异性作用于嗜酸性细胞的新药的发展带来了希望。参考文献
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收稿日期：1998-08-14，修回日期：1998-11-16, http://www.100md.com