副肿瘤神经综合征与脑脊液细胞的改变
作者：方燕南 杨惠萍 陈燕奎 邹 文
单位：中山医科大学附一医院(510080)
关键词：
中国临床神经科学/990119 副肿瘤神经综合征(Neurologic paraneo plastic syndrom,NPPS)是指某些癌肿在无转移的情况下影响远隔器官功能，表现为肌肉，周围神经，脊髓或脑功能障碍的称为NPPS[1]。本文报道11例在脑脊液(CSF)细胞学检查发现异型细胞后，进一步寻找出原位癌肿的NPPS病例，以供临床医生借鉴。
临床资料
一般资料 本组共11例(男性7例，女性5例)。平均年龄(46.23±9.81)岁，14～73岁。头痛呕吐6例，四肢麻木无力5例，伴抽搐发作和精神异常各2例，两便异常3例。体查表情淡漠，记忆力差3例，脑膜刺激征阳性、视乳头水肿及双外展神经麻痹各6例，四肢瘫痪3例，全身肌肉萎缩1例，颈5水平以下痛觉和音叉觉减退1例，偏身感觉障碍1例。辅助检查：癌胚抗原检查阴性。CSF常规细胞数正常，生化蛋白增高(>500 mg/L)4例，压力增高(>2.0 kPa)6例，均未查到隐球菌、细菌等，细胞学11例均发现不同类型的异型细胞，胞浆少，胞体大，核深染的异型细胞11例，花环样细胞1例，印戒样细胞3例，粘液空泡样细胞2例。头颅CT或MRI均未发现占位等病变。追查出原发肿瘤肺癌7例，胃癌2例，前列腺癌1例，室管膜瘤1例。
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附典型病例报告：
例1.男，57岁，因四肢麻木无力伴痛性抽搐，双眼视力下降，小便困难1年进院。体查：颈5水平以下痛觉、音叉觉减退，四肢腱反射弱，病理征阴性；神经肌肉病理活检示神经束内有髓纤维几乎完全消失，单纤维分离，为神经性损害。CSF检查白细胞数15×106/L，蛋白1 300 mg/L，细胞学见大量异型淋巴细胞和激活单核细胞。再行颈腰MRI，发现腰5椎体转移癌，进一步寻找发现前列腺癌。
例2.男，73岁。头痛月余，反应迟钝，小便失禁20余天进院。进院后发作3次双目直视，肢体阵发性强直，数分钟后缓解，伴神志不清。体查：表情淡漠，记忆力减低，双视乳头水肿，脑膜刺激征阳性。因颅内高压而行脑室外引流，原头颅CT报告脑萎缩，CSF白细胞38×106/L，蛋白800 mg/L，压力3.5 kPa，细胞学见数个胞体大核深染的细胞，偶见花环样细胞，再送CSF病理科检查见多个核大深染胞浆少的嗜碱性细胞，疑为脑的恶性肿瘤，室管膜瘤。再行MRI加增强发现脑室扩大，脑积水，双室管膜增厚有强化，符合室管膜瘤诊断，不久病人病情恶化死亡(图1)。
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图1 花环样细胞(HE，光镜×80)
例3，女，55岁。发作性头痛伴精神异常3个月余进院，体查：乱语，构音欠清，双视乳头水肿，双眼睑下垂，右中枢性面肌瘫痪，颈略抵抗。CSF压力2.5 kPa，细胞学见少数核大深染细胞浆丰富的淋巴样细胞，个别核深染呈新月形的印戒细胞，激活的单核细胞占61%，提示癌症。行胸片和CT显示右下肺周围型肺癌，头颅MRI显示右天幕游离缘许多小结节影，增强扫描有强化，结合CSF细胞学改变考虑转移瘤(原报告考虑结核或肉芽肿)，1年后病人死亡(图2)。
图2 印戒样细胞(HE，光镜×80)
例4.男，59岁，因头痛乏力，胃纳差，餐后腹胀嗳气，消瘦2个月余进院。体查：双枕大神经压痛，脑膜刺激征阳性，头颅CT和MRI未见异常。胸部照片示左中胸炎性病变，左上肺增殖性肺结核。CSF压力6.5 kPa，未见隐球菌，细胞学以单核细胞为主，可见多个异型淋巴细胞，多个胞体大、胞浆丰富核深染的肿瘤细胞，可见粘液空泡。再行胸CT发现纵隔隆突前淋巴结肿大，左中肺病灶考虑肺癌，CT下活检病理诊断肺腺癌(图3)。
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图3 含粘液的肿瘤细胞(HE，光镜×80)
讨论
本组病例特点：1.各年龄期均有；2.均以神经科表现为首发症状，而无原发肿瘤的症状；3.均由CSF细胞学发现异型细胞或肿瘤细胞而进一步追查出原发肿瘤。
本组NPPS以脑病功能障碍为表现的6例(如例2，3，4)，脊髓截瘫4例，周围神经肌肉1例。在行CSF检查前，单凭头CT，胸X光或CT难以确诊(如例1)，进行神经肌肉活检也不能确诊，行CSF检查常规多数正常，有截瘫表现的蛋白可以增高，糖和氯化物均正常可排除颅内感染，细胞学均发现异型淋巴细胞，说明某些癌肿释放的肿瘤毒素经血循环后可透过血脑屏障激活淋巴细胞或单核细胞，转变为胞体大胞浆及核均深染的细胞。例2，3，4CSF所发现的肿瘤细胞有花环样，印戒样及含空泡等改变，核变大、不规则及新月形且均深染，说明此类细胞为恶性细胞。花环样细胞与室管膜瘤有关(例2)，可能为瘤细胞脱落至CSF中；印戒细胞及含空泡样细胞与肺癌有关，并为腺癌的病理特征(例3，4)。CSF中发现脑转移(例3)，以天幕游离缘为多，其余9例脑内均未见病变或转移瘤，说明NPPS的CSF有肿瘤细胞反应，肿瘤细胞可经血脑屏障转移至CSF后再经脑软膜转至脑实质。
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本组病例的原癌器官均无典型的损害表现，而以神经科表现为主，可能与肿瘤或其毒性损害先累及血脑屏障有关，导致神经系统表现严重而掩盖了原发癌肿器官的损害征象，本组NPPS的神经系统表现较难用一个部位的病损来定位，辅助检查也难以支持用一种神经疾病来解释病情，放射科提供的诊断也常与病情不符，鉴于这些情况，应想到利用CSF细胞学检查来帮助诊断，若能查到肿瘤细胞要积极寻找原发肿瘤，而查到激惹的淋巴细胞或单核细胞，尤其是胞浆丰富，核深染及不规则形状时，更不要放弃寻找原发肿瘤的时机，以免贻误病情。
邹文：进修生
参考文献
[1].黄如训主编.临床神经病学，第一版.北京：人民卫生出版社，1996，559.
(1998年8月12日收稿), 百拇医药
单位：中山医科大学附一医院(510080)
关键词：
中国临床神经科学/990119 副肿瘤神经综合征(Neurologic paraneo plastic syndrom,NPPS)是指某些癌肿在无转移的情况下影响远隔器官功能，表现为肌肉，周围神经，脊髓或脑功能障碍的称为NPPS[1]。本文报道11例在脑脊液(CSF)细胞学检查发现异型细胞后，进一步寻找出原位癌肿的NPPS病例，以供临床医生借鉴。
临床资料
一般资料 本组共11例(男性7例，女性5例)。平均年龄(46.23±9.81)岁，14～73岁。头痛呕吐6例，四肢麻木无力5例，伴抽搐发作和精神异常各2例，两便异常3例。体查表情淡漠，记忆力差3例，脑膜刺激征阳性、视乳头水肿及双外展神经麻痹各6例，四肢瘫痪3例，全身肌肉萎缩1例，颈5水平以下痛觉和音叉觉减退1例，偏身感觉障碍1例。辅助检查：癌胚抗原检查阴性。CSF常规细胞数正常，生化蛋白增高(>500 mg/L)4例，压力增高(>2.0 kPa)6例，均未查到隐球菌、细菌等，细胞学11例均发现不同类型的异型细胞，胞浆少，胞体大，核深染的异型细胞11例，花环样细胞1例，印戒样细胞3例，粘液空泡样细胞2例。头颅CT或MRI均未发现占位等病变。追查出原发肿瘤肺癌7例，胃癌2例，前列腺癌1例，室管膜瘤1例。
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附典型病例报告：
例1.男，57岁，因四肢麻木无力伴痛性抽搐，双眼视力下降，小便困难1年进院。体查：颈5水平以下痛觉、音叉觉减退，四肢腱反射弱，病理征阴性；神经肌肉病理活检示神经束内有髓纤维几乎完全消失，单纤维分离，为神经性损害。CSF检查白细胞数15×106/L，蛋白1 300 mg/L，细胞学见大量异型淋巴细胞和激活单核细胞。再行颈腰MRI，发现腰5椎体转移癌，进一步寻找发现前列腺癌。
例2.男，73岁。头痛月余，反应迟钝，小便失禁20余天进院。进院后发作3次双目直视，肢体阵发性强直，数分钟后缓解，伴神志不清。体查：表情淡漠，记忆力减低，双视乳头水肿，脑膜刺激征阳性。因颅内高压而行脑室外引流，原头颅CT报告脑萎缩，CSF白细胞38×106/L，蛋白800 mg/L，压力3.5 kPa，细胞学见数个胞体大核深染的细胞，偶见花环样细胞，再送CSF病理科检查见多个核大深染胞浆少的嗜碱性细胞，疑为脑的恶性肿瘤，室管膜瘤。再行MRI加增强发现脑室扩大，脑积水，双室管膜增厚有强化，符合室管膜瘤诊断，不久病人病情恶化死亡(图1)。
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图1 花环样细胞(HE，光镜×80)
例3，女，55岁。发作性头痛伴精神异常3个月余进院，体查：乱语，构音欠清，双视乳头水肿，双眼睑下垂，右中枢性面肌瘫痪，颈略抵抗。CSF压力2.5 kPa，细胞学见少数核大深染细胞浆丰富的淋巴样细胞，个别核深染呈新月形的印戒细胞，激活的单核细胞占61%，提示癌症。行胸片和CT显示右下肺周围型肺癌，头颅MRI显示右天幕游离缘许多小结节影，增强扫描有强化，结合CSF细胞学改变考虑转移瘤(原报告考虑结核或肉芽肿)，1年后病人死亡(图2)。
图2 印戒样细胞(HE，光镜×80)
例4.男，59岁，因头痛乏力，胃纳差，餐后腹胀嗳气，消瘦2个月余进院。体查：双枕大神经压痛，脑膜刺激征阳性，头颅CT和MRI未见异常。胸部照片示左中胸炎性病变，左上肺增殖性肺结核。CSF压力6.5 kPa，未见隐球菌，细胞学以单核细胞为主，可见多个异型淋巴细胞，多个胞体大、胞浆丰富核深染的肿瘤细胞，可见粘液空泡。再行胸CT发现纵隔隆突前淋巴结肿大，左中肺病灶考虑肺癌，CT下活检病理诊断肺腺癌(图3)。
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图3 含粘液的肿瘤细胞(HE，光镜×80)
讨论
本组病例特点：1.各年龄期均有；2.均以神经科表现为首发症状，而无原发肿瘤的症状；3.均由CSF细胞学发现异型细胞或肿瘤细胞而进一步追查出原发肿瘤。
本组NPPS以脑病功能障碍为表现的6例(如例2，3，4)，脊髓截瘫4例，周围神经肌肉1例。在行CSF检查前，单凭头CT，胸X光或CT难以确诊(如例1)，进行神经肌肉活检也不能确诊，行CSF检查常规多数正常，有截瘫表现的蛋白可以增高，糖和氯化物均正常可排除颅内感染，细胞学均发现异型淋巴细胞，说明某些癌肿释放的肿瘤毒素经血循环后可透过血脑屏障激活淋巴细胞或单核细胞，转变为胞体大胞浆及核均深染的细胞。例2，3，4CSF所发现的肿瘤细胞有花环样，印戒样及含空泡等改变，核变大、不规则及新月形且均深染，说明此类细胞为恶性细胞。花环样细胞与室管膜瘤有关(例2)，可能为瘤细胞脱落至CSF中；印戒细胞及含空泡样细胞与肺癌有关，并为腺癌的病理特征(例3，4)。CSF中发现脑转移(例3)，以天幕游离缘为多，其余9例脑内均未见病变或转移瘤，说明NPPS的CSF有肿瘤细胞反应，肿瘤细胞可经血脑屏障转移至CSF后再经脑软膜转至脑实质。
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本组病例的原癌器官均无典型的损害表现，而以神经科表现为主，可能与肿瘤或其毒性损害先累及血脑屏障有关，导致神经系统表现严重而掩盖了原发癌肿器官的损害征象，本组NPPS的神经系统表现较难用一个部位的病损来定位，辅助检查也难以支持用一种神经疾病来解释病情，放射科提供的诊断也常与病情不符，鉴于这些情况，应想到利用CSF细胞学检查来帮助诊断，若能查到肿瘤细胞要积极寻找原发肿瘤，而查到激惹的淋巴细胞或单核细胞，尤其是胞浆丰富，核深染及不规则形状时，更不要放弃寻找原发肿瘤的时机，以免贻误病情。
邹文：进修生
参考文献
[1].黄如训主编.临床神经病学，第一版.北京：人民卫生出版社，1996，559.
(1998年8月12日收稿), 百拇医药