星形胶质细胞与癫痫
作者：解旭东 田国红 黄远桂
单位：解旭东 071000 保定 解放军252医院神经内科；田国红 黄远桂 第四军医大学西京医院神经内科
关键词：
中风与神经疾病杂志/990140 星形胶质细胞是中枢神经系统的主要支持成分，参与多种生理、病理功能。星形胶质细胞具有对各种神经损害产生强烈反应的特性。在病理条件下，星形胶质细胞内多种细胞因子表达增加，对疾病的神经损害具有重要影响。近年来，星形胶质细胞在癫痫发生、发展中的作用日益受到重视。
1 星形胶质细胞解剖、生理
星形胶质细胞起源于外胚层，分布于中枢神经系统的各个部分。星形胶质细胞发出突起附着在毛细血管壁上或脑和脊髓表面形成胶质界膜，将中枢神经系统与中胚层组织分开。在中枢神经系统内部，胶质细胞充填于神经元胞体及其突起之间，并将突触结构包埋。
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星形胶质细胞通过大量缝隙连接彼此紧密结合。缝隙连接能容许离子及小信号分子(<1000Da)通过，其通透性受多种因素调节。星形胶质细胞通过调节缝隙连接的通透性，影响神经信号的传导而相互作用、协调反应，共同参与对神经元活动的调节。
传统上认为星形胶质细胞是仅具有支持作用的惰性细胞。八十年代初，随着膜片钳技术的应用，人们发现星形胶质细胞表达电压依赖的Na+、Ca2+、K+通道。现已证明，星形胶质细胞具有多种电压及配体依赖的离子通道。它含有大部分神经递质、神经肽、激素及神经营养因子受体，并能分泌多种神经活性物质[1]。这些特性表明星形胶质细胞积极参与神经元活动的调节。
在中枢神经系统，星形胶质细胞受神经元活动的调节。神经元活动时激活星形胶质细胞谷氨酸受体，导致细胞膜离子通道改变、细胞内钙波动等一系列反应。升高的Ca2+使星形胶质细胞释放花生四烯酸、减少谷氨酸摄取、增加谷氨酸释放或调节细胞外离子平衡等功能改变，影响周围神经元的活动[2]。钙信号同时可通过缝隙连接传递到邻近星形胶质细胞协调反应或直接诱发神经元钙反应[2]。业已发现星形胶质细胞通过受体介导的信号、细胞内钙信号等多种途径与周围细胞相互作用。
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2 星形胶质细胞发育异常与癫痫
神经元微环境的电解质平衡是维持神经元正常兴奋性的基础。星形胶质细胞依靠细胞膜上多种具有调节电解质代谢功能的酶参与细胞间离子的交换，维持细胞外微环境电解质平衡。抑制星形胶质细胞对K+的摄取，可产生癫痫样放电[3]。临床及动物实验均发现癫痫易感人员和动物星形胶质细胞内有多种离子浓度异常、多种与离子转运有关的ATP酶活性异常，星形胶质细胞先天性离子转运功能异常是其对癫痫发作敏感的主要原因[4]。新近研究发现与ATP酶活性有关的基因组位于癫痫基因内，证实星形胶质细胞基因缺陷致ATP酶活性降低，在癫痫发生中起重要作用[5]。
一般认为神经元微环境的电解质紊乱与神经递质失衡共同参与了癫痫的发生过程。听源性癫痫发作敏感小鼠星形胶质细胞存在先天性递质合成异常。在脑组织内，丁二胺可代谢为γ-氨基丁酸。听源性癫痫发作敏感小鼠星形胶质细胞对丁二胺摄取异常，形成的γ-氨基丁酸高于正常数倍；在发作敏感期，其皮质星形胶质细胞内谷氨酸/γ-氨基丁酸比例明显高于正常[6]。最近研究发现NMDA受体激动剂喹啉酸与癫痫发作有关。听源性癫痫发作敏感小鼠所有脑区星形胶质细胞在体外培养时，喹啉酸生物合成酶活性均增高[7]。
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3 星形胶质细胞在癫痫中的变化
在所有因癫痫死亡的患者中几乎均可见到星形胶质细胞的变性，坏死及增生。增生的星形胶质细胞分布于海马、杏仁核、丘脑等脑区的慢性灶性损害及其周围。星形胶质细胞发生肥大、增生、移行等反应，即反应性星形胶质细胞生成，是其增生的基础。反应性星形胶质细胞的确切功能尚未完全清楚，近年研究发现反应性星形胶质细胞内有多种细胞因子表达增加，具有促进组织修复、延长神经元寿命及维持细胞外微环境平衡等多种功能[8～12]。
星形胶质细胞增生是星形胶质细胞对癫痫发作的反应[13]。癫痫发作引起的星形胶质细胞病理生理改变的机制尚不十分清楚。其可能机制为：(1)神经元活动调节其支持细胞，使细胞基因表达增加，引起星形胶质细胞肥大等反应性改变[11]。(2)癫痫发作时局部脑血流量不能满足神经元异常放电的需要，引起局部相对缺血，导致代谢产物堆积及电解质紊乱。星形胶质细胞为维持内环境的平衡而反应性肥大。(3)局部代谢产物堆积及电解质紊乱直接损害星形胶质细胞。为了自身的生存，星形胶质细胞发生反应性肥大。
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4 星形胶质细胞在癫痫发作中的作用
谷氨酸作为脑内主要递质，在癫痫发生、扩散和癫痫活动的保持中起重要作用。在癫痫发作时星形胶质细胞能通过增加谷氨酸的摄取，及调节神经元对谷氨酸的摄取，减少细胞外谷氨酸浓度[14]。星形胶质细胞含有谷氨酰胺合成酶，此酶可将谷氨酸转化为谷氨酰胺。在病理条件下，反应性星形胶质细胞的谷氨酰胺合成酶活性增加[15]，谷氨酸代谢增加。γ—氨基丁酸是与谷氨酸拮抗的神经递质，在癫痫发作时，星形胶质细胞合成γ-氨基丁酸增加，γ-氨基丁酸受体表达增加。
癫痫发作时神经元释放K+及摄取Na+、Cl-和Ca2+增加。这些离子在神经元微环境的变化，使神经元活动增强，从而易化痫性活动的发生和扩散。大量临床及动物实验研究均发现癫痫脑组织星形胶质细胞Na+/K+-ATP酶，Ca2+-ATP酶等活性增加，说明星形胶质细胞有增强调节神经元微环境中的电解质及酸碱平衡作用。
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星形胶质细胞参与对细胞外神经毒性物质的控制。有证据表明兴奋性氨基酸如谷氨酸细胞外浓度的增加，与神经元的死亡或损害有关。星形胶质细胞对谷氨酸摄取及代谢增加[15]，能减少其对神经元的损害。自由基是另一组神经毒性物质。星形胶质细胞参与体内自由基的清除。星形胶质细胞清除神经毒性物质的同时，神经营养因子分泌增加。星形胶质细胞合成的神经生长因子、成纤维细胞生长因子及胰岛素样生长因子等，具有促进神经元生长，延长神经元寿命的作用。癫痫发作激活星形胶质细胞，反应性星形胶质细胞分泌神经营养因子增加[9，10，12]。
兴奋性突触环路的形成是癫痫反复发作的基础。癫痫发作引起星形胶质细胞合成胶原纤维酸性蛋白，弹性蛋白等细胞骨架成分增加[11]，细胞肥大，并出现增生和移行，在癫痫灶周围形成胶质瘢痕，将坏死组织与正常组织隔离，同时填充神经元缺失的空间。增生的胶质妨碍轴突再生，抑制发作后兴奋性突触环路的形成。癫痫发作时反应性星形胶质细胞分泌细胞外基质糖蛋白tenascin-c增加，后者具有抑制轴突发芽，突触重建的作用[16]。在癫痫发作时反应性星形胶质细胞神经粘附分子、玻璃体结合蛋白等具有促进轴突发芽、突触重建作用的物质合成也增加[12，17]。现已证实增生的星形胶质细胞抑制轴突发芽、突触重建，激活的星形胶质细胞作用相反[4，18]。
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癫痫发作的病理生理变化复杂，星形胶质细胞在其中的作用也是多方面的。除上述作用外，星形胶质细胞还参与神经元损害、免疫反应等多种过程，其确切机制有待进一步研究。
参考文献
1 Steinhauser C,Gauo V.News on glutamate receptors in glial cell.Trends Neurosci,1996,19:339.
2 Verkhratsky A,Kettenmann H.Calcium signalling in glial cells.Trends Neurosci,1996,19:346.
3 Janigro D,Gasparini SD，Ambrosio R,et al.Reduction of K+ uptake in glia prevents long-term depression maintenance and causes epilptiform activity.J Neurosci,1997,17(8):2813.
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4 Chow SY,Li J,Wodbury DM.Water and electrolyte contents,cell pH and membrane potential of primany cultures of astrocytes from DBA and SW mice.Epilepsia,1992,33(3):393.
5 Wang TF,Rosenberg PA,Guidotti G.Characterization of brain ecto-apyrase:evidence for only one ecto-apyrase(CD39) gene.Brain Res,1997,47(1):295.
6 Laschet J,Grisar T,Bureau M,et al.Characteristics of putrescine uptake and subseqent GABA formation in primary cultured astrocytes from normal C57 BL/6J and epileptic DBA/2J mouce brain cortices.Neurosci,1992,48(1):121.
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7 Eastman CL,Urbanska EM,Chapman AG,et al.Differential expression of the astrocytic enzymes 3-hydroxyanthranilic acid oxygenase,kynurenine aminotransferase and glutamine synthetase in seizure-prone and non-epileptic mice.Epilepsy Res,1994,18(3):185.
8 Babb TL,Mathem GW,Pretorius JK,et al.Astrocytes may contribute to the latent period in progressive neuronloss,axon sprouting,and chronic seizures in rat kainate hippocampal epilepsy.Epilepsy Res,1996,12(suppl):343.
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9 Represa A,Ben Ari Y.Molecular and cellular cascades in seizure induced neosynapse formation.Adv Neurol,1997,72:25.
10 Scheffler B,Faissner A,Beck H,et al.Hippocampal loss of tenascin boundaries in Ammon,s horn slerosis.Glia,1997,19(1):35.
11 Stringer JL.Repeated seizures increase GFAP and vimentin in hippocampus.Brain Res,1996,717(1)：147.
12 Niquet J,Gillian A,Ben Ari Y,et al.Reactive glial cells express a vitronectin-like protein in the hippocampus of epileptic rats.Glia.1996,16(4):359.
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13 Khurgel M,Ivy GO.Astrocytes in kindling:relevance to epileptogenesis.Epilepsy Res,1996,26(1):163.
14 Rothstein JD,Dykes HM,Pardo CA.Knockout of glutamate transporters reveals a major role for astroglial transport in excitotoxicity and clearance of glutamate.Neuron,1996,16(3):675.
15 Rosenberg PA,Aizenman E.Hundred-fold increase in neuronal sensibility to glutamate toxicity in astrocyte-poor cultures of rat cerebral cortex.Neurosci Lett,1989,103:162.
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16 Niquet J,Jorquera I,Faissner A.Gliosis and axonal sprouting in the hippocampus of epileptic rats are associated with an increase of tenascin-c immunoreactivity.J Neurocytol,1995,24(8):611.
17 Niquet J,Jorquera I,Ben Ari Y,et al.NCAM immunoreactivity on mossy fibers ad reactive in the hippocampus of epileptic rats.Brain Res,1993,626(1)：106.
18 Represa A,Niquet J,Pollard H.Cell death gliosis and synaptic remodeling in the hippocampus of epileptic rats.J Neurobiol,1995,26(3):413.
(1998-03-03收稿 1998-07-07修回), http://www.100md.com
单位：解旭东 071000 保定 解放军252医院神经内科；田国红 黄远桂 第四军医大学西京医院神经内科
关键词：
中风与神经疾病杂志/990140 星形胶质细胞是中枢神经系统的主要支持成分，参与多种生理、病理功能。星形胶质细胞具有对各种神经损害产生强烈反应的特性。在病理条件下，星形胶质细胞内多种细胞因子表达增加，对疾病的神经损害具有重要影响。近年来，星形胶质细胞在癫痫发生、发展中的作用日益受到重视。
1 星形胶质细胞解剖、生理
星形胶质细胞起源于外胚层，分布于中枢神经系统的各个部分。星形胶质细胞发出突起附着在毛细血管壁上或脑和脊髓表面形成胶质界膜，将中枢神经系统与中胚层组织分开。在中枢神经系统内部，胶质细胞充填于神经元胞体及其突起之间，并将突触结构包埋。
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星形胶质细胞通过大量缝隙连接彼此紧密结合。缝隙连接能容许离子及小信号分子(<1000Da)通过，其通透性受多种因素调节。星形胶质细胞通过调节缝隙连接的通透性，影响神经信号的传导而相互作用、协调反应，共同参与对神经元活动的调节。
传统上认为星形胶质细胞是仅具有支持作用的惰性细胞。八十年代初，随着膜片钳技术的应用，人们发现星形胶质细胞表达电压依赖的Na+、Ca2+、K+通道。现已证明，星形胶质细胞具有多种电压及配体依赖的离子通道。它含有大部分神经递质、神经肽、激素及神经营养因子受体，并能分泌多种神经活性物质[1]。这些特性表明星形胶质细胞积极参与神经元活动的调节。
在中枢神经系统，星形胶质细胞受神经元活动的调节。神经元活动时激活星形胶质细胞谷氨酸受体，导致细胞膜离子通道改变、细胞内钙波动等一系列反应。升高的Ca2+使星形胶质细胞释放花生四烯酸、减少谷氨酸摄取、增加谷氨酸释放或调节细胞外离子平衡等功能改变，影响周围神经元的活动[2]。钙信号同时可通过缝隙连接传递到邻近星形胶质细胞协调反应或直接诱发神经元钙反应[2]。业已发现星形胶质细胞通过受体介导的信号、细胞内钙信号等多种途径与周围细胞相互作用。
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2 星形胶质细胞发育异常与癫痫
神经元微环境的电解质平衡是维持神经元正常兴奋性的基础。星形胶质细胞依靠细胞膜上多种具有调节电解质代谢功能的酶参与细胞间离子的交换，维持细胞外微环境电解质平衡。抑制星形胶质细胞对K+的摄取，可产生癫痫样放电[3]。临床及动物实验均发现癫痫易感人员和动物星形胶质细胞内有多种离子浓度异常、多种与离子转运有关的ATP酶活性异常，星形胶质细胞先天性离子转运功能异常是其对癫痫发作敏感的主要原因[4]。新近研究发现与ATP酶活性有关的基因组位于癫痫基因内，证实星形胶质细胞基因缺陷致ATP酶活性降低，在癫痫发生中起重要作用[5]。
一般认为神经元微环境的电解质紊乱与神经递质失衡共同参与了癫痫的发生过程。听源性癫痫发作敏感小鼠星形胶质细胞存在先天性递质合成异常。在脑组织内，丁二胺可代谢为γ-氨基丁酸。听源性癫痫发作敏感小鼠星形胶质细胞对丁二胺摄取异常，形成的γ-氨基丁酸高于正常数倍；在发作敏感期，其皮质星形胶质细胞内谷氨酸/γ-氨基丁酸比例明显高于正常[6]。最近研究发现NMDA受体激动剂喹啉酸与癫痫发作有关。听源性癫痫发作敏感小鼠所有脑区星形胶质细胞在体外培养时，喹啉酸生物合成酶活性均增高[7]。
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3 星形胶质细胞在癫痫中的变化
在所有因癫痫死亡的患者中几乎均可见到星形胶质细胞的变性，坏死及增生。增生的星形胶质细胞分布于海马、杏仁核、丘脑等脑区的慢性灶性损害及其周围。星形胶质细胞发生肥大、增生、移行等反应，即反应性星形胶质细胞生成，是其增生的基础。反应性星形胶质细胞的确切功能尚未完全清楚，近年研究发现反应性星形胶质细胞内有多种细胞因子表达增加，具有促进组织修复、延长神经元寿命及维持细胞外微环境平衡等多种功能[8～12]。
星形胶质细胞增生是星形胶质细胞对癫痫发作的反应[13]。癫痫发作引起的星形胶质细胞病理生理改变的机制尚不十分清楚。其可能机制为：(1)神经元活动调节其支持细胞，使细胞基因表达增加，引起星形胶质细胞肥大等反应性改变[11]。(2)癫痫发作时局部脑血流量不能满足神经元异常放电的需要，引起局部相对缺血，导致代谢产物堆积及电解质紊乱。星形胶质细胞为维持内环境的平衡而反应性肥大。(3)局部代谢产物堆积及电解质紊乱直接损害星形胶质细胞。为了自身的生存，星形胶质细胞发生反应性肥大。
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4 星形胶质细胞在癫痫发作中的作用
谷氨酸作为脑内主要递质，在癫痫发生、扩散和癫痫活动的保持中起重要作用。在癫痫发作时星形胶质细胞能通过增加谷氨酸的摄取，及调节神经元对谷氨酸的摄取，减少细胞外谷氨酸浓度[14]。星形胶质细胞含有谷氨酰胺合成酶，此酶可将谷氨酸转化为谷氨酰胺。在病理条件下，反应性星形胶质细胞的谷氨酰胺合成酶活性增加[15]，谷氨酸代谢增加。γ—氨基丁酸是与谷氨酸拮抗的神经递质，在癫痫发作时，星形胶质细胞合成γ-氨基丁酸增加，γ-氨基丁酸受体表达增加。
癫痫发作时神经元释放K+及摄取Na+、Cl-和Ca2+增加。这些离子在神经元微环境的变化，使神经元活动增强，从而易化痫性活动的发生和扩散。大量临床及动物实验研究均发现癫痫脑组织星形胶质细胞Na+/K+-ATP酶，Ca2+-ATP酶等活性增加，说明星形胶质细胞有增强调节神经元微环境中的电解质及酸碱平衡作用。
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星形胶质细胞参与对细胞外神经毒性物质的控制。有证据表明兴奋性氨基酸如谷氨酸细胞外浓度的增加，与神经元的死亡或损害有关。星形胶质细胞对谷氨酸摄取及代谢增加[15]，能减少其对神经元的损害。自由基是另一组神经毒性物质。星形胶质细胞参与体内自由基的清除。星形胶质细胞清除神经毒性物质的同时，神经营养因子分泌增加。星形胶质细胞合成的神经生长因子、成纤维细胞生长因子及胰岛素样生长因子等，具有促进神经元生长，延长神经元寿命的作用。癫痫发作激活星形胶质细胞，反应性星形胶质细胞分泌神经营养因子增加[9，10，12]。
兴奋性突触环路的形成是癫痫反复发作的基础。癫痫发作引起星形胶质细胞合成胶原纤维酸性蛋白，弹性蛋白等细胞骨架成分增加[11]，细胞肥大，并出现增生和移行，在癫痫灶周围形成胶质瘢痕，将坏死组织与正常组织隔离，同时填充神经元缺失的空间。增生的胶质妨碍轴突再生，抑制发作后兴奋性突触环路的形成。癫痫发作时反应性星形胶质细胞分泌细胞外基质糖蛋白tenascin-c增加，后者具有抑制轴突发芽，突触重建的作用[16]。在癫痫发作时反应性星形胶质细胞神经粘附分子、玻璃体结合蛋白等具有促进轴突发芽、突触重建作用的物质合成也增加[12，17]。现已证实增生的星形胶质细胞抑制轴突发芽、突触重建，激活的星形胶质细胞作用相反[4，18]。
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癫痫发作的病理生理变化复杂，星形胶质细胞在其中的作用也是多方面的。除上述作用外，星形胶质细胞还参与神经元损害、免疫反应等多种过程，其确切机制有待进一步研究。
参考文献
1 Steinhauser C,Gauo V.News on glutamate receptors in glial cell.Trends Neurosci,1996,19:339.
2 Verkhratsky A,Kettenmann H.Calcium signalling in glial cells.Trends Neurosci,1996,19:346.
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5 Wang TF,Rosenberg PA,Guidotti G.Characterization of brain ecto-apyrase:evidence for only one ecto-apyrase(CD39) gene.Brain Res,1997,47(1):295.
6 Laschet J,Grisar T,Bureau M,et al.Characteristics of putrescine uptake and subseqent GABA formation in primary cultured astrocytes from normal C57 BL/6J and epileptic DBA/2J mouce brain cortices.Neurosci,1992,48(1):121.
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7 Eastman CL,Urbanska EM,Chapman AG,et al.Differential expression of the astrocytic enzymes 3-hydroxyanthranilic acid oxygenase,kynurenine aminotransferase and glutamine synthetase in seizure-prone and non-epileptic mice.Epilepsy Res,1994,18(3):185.
8 Babb TL,Mathem GW,Pretorius JK,et al.Astrocytes may contribute to the latent period in progressive neuronloss,axon sprouting,and chronic seizures in rat kainate hippocampal epilepsy.Epilepsy Res,1996,12(suppl):343.
, 百拇医药
9 Represa A,Ben Ari Y.Molecular and cellular cascades in seizure induced neosynapse formation.Adv Neurol,1997,72:25.
10 Scheffler B,Faissner A,Beck H,et al.Hippocampal loss of tenascin boundaries in Ammon,s horn slerosis.Glia,1997,19(1):35.
11 Stringer JL.Repeated seizures increase GFAP and vimentin in hippocampus.Brain Res,1996,717(1)：147.
12 Niquet J,Gillian A,Ben Ari Y,et al.Reactive glial cells express a vitronectin-like protein in the hippocampus of epileptic rats.Glia.1996,16(4):359.
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13 Khurgel M,Ivy GO.Astrocytes in kindling:relevance to epileptogenesis.Epilepsy Res,1996,26(1):163.
14 Rothstein JD,Dykes HM,Pardo CA.Knockout of glutamate transporters reveals a major role for astroglial transport in excitotoxicity and clearance of glutamate.Neuron,1996,16(3):675.
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17 Niquet J,Jorquera I,Ben Ari Y,et al.NCAM immunoreactivity on mossy fibers ad reactive in the hippocampus of epileptic rats.Brain Res,1993,626(1)：106.
18 Represa A,Niquet J,Pollard H.Cell death gliosis and synaptic remodeling in the hippocampus of epileptic rats.J Neurobiol,1995,26(3):413.
(1998-03-03收稿 1998-07-07修回), http://www.100md.com